糖尿病膀胱功能障礙治療方法應用進展

程怡鈞，馬聰，李宗林，肖楠，2，3

1 蘭州大學第二醫(yī)院泌尿外科，蘭州 730030；2 甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病研究重點實驗室；3 甘肅省泌尿外科臨床醫(yī)學研究中心

糖尿病膀胱功能障礙（DBD）是糖尿?。―M）常見的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥之一，其臨床癥狀主要有膀胱過度活動癥（OAB）、膀胱活動低下癥（UAB）等。DBD 困擾著許多血糖控制不佳的DM 患者，大大降低了患者的生活品質［1］，因此DBD 的治療漸漸受到了內(nèi)分泌科和泌尿科等學科的重視。DBD 有多種治療方法，包括藥物療法、物理療法、干細胞移植療法等。目前，以索利那新、米拉貝隆等為代表的西藥相關探索比較多，很多藥物已逐漸在臨床上應用且取得了不錯的療效；縮泉丸等中藥的研究也越來越多，但其中許多藥物的作用機制和安全劑量仍不十分清楚；在近些年新興的物理療法方面，有部分已得到了可觀的臨床證實，有待進一步的推廣；干細胞移植是一類特殊的治療方法，但由于安全性等問題還未應用于DBD 患者身上。現(xiàn)就DBD 治療方法應用進展情況綜述如下。

1 藥物療法在糖尿病膀胱功能障礙治療中的應用

回顧近幾年來的研究不難發(fā)現(xiàn)，在DBD 的探索過程中，針對其的藥物療法可分為兩類，一類是以抗膽堿能藥物、β3受體激動劑、α1受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、咖啡因、肌苷等為代表的西藥療法，另一類是包含縮泉丸、木樨草素、葡萄籽提取物、車前子提取物、蘿卜硫素、薄荷醇等的中藥療法。

1.1 西藥療法

1.1.1 抗膽堿能藥物 臨床上抗膽堿能藥物常用來改善OAB，其是通過抑制乙酰膽堿與相應受體的結合而發(fā)揮作用的。同時有觀點表示，此類藥物抑制OAB 的機制可能是抑制感覺神經(jīng)而非逼尿肌收縮?？鼓憠A能藥物有口干、便秘和視物模糊等不良反應，一直影響著其使用的依從性。其中，索利那新的安全性高于奧昔布寧和托特羅定等，所以這些年的應用較多。一項臨床研究［2］顯示，聯(lián)合使用索利那新和醛糖還原酶抑制劑依帕司他可以有效緩解DBD 患者早期出現(xiàn)的OAB，同時藥物的不良反應發(fā)生率低。然而SELIG 等［3］研究發(fā)現(xiàn)，索利那新和達非那新會增加人群患DM 的風險。因此，有關索利那新對DBD 的治療效果還需進一步的研究和討論，也有待未來能有更多的抗膽堿能藥物在DBD 患者身上得到試驗和應用。

1.1.2 β3受體激動劑 β3受體激動劑和抗膽堿能藥物緩解OAB 的療效明顯且類似，并且β3 受體激動劑激活膀胱受體后只松弛逼尿肌而不會抑制其收縮，故其亦可用于DBD 的治療。既往已有許多研究表明，米拉貝隆對改善OAB 患者排尿癥狀的顯著療效，一項維持了12 周的Ⅲ期臨床試驗［4］更進一步說明了這一點。最近有文獻［5］報道，米拉貝隆可以改善人群的胰島素敏感性，這反映出了米拉貝隆有益于DBD 患者的血糖控制。另外，米拉貝隆相較于傳統(tǒng)的抗膽堿能藥物，出現(xiàn)不良反應的概率小，耐藥發(fā)生率低，因此其可作為抗膽堿能藥物治療不佳的患者的替代治療。此外有證據(jù)［6］表明，米拉貝隆聯(lián)合抗膽堿能藥物治療OAB 可以獲得更好的療效，有助于患者生活質量的提升。雖然β3 受體激動劑在DBD 方面的探索還不夠完善，但是就目前的研究來看，其療效顯著且不良反應少，不難看出其是有很好的應用前景的。

1.1.3 α1受體拮抗劑 α1受體拮抗劑可降低尿道平滑肌的張力，可用于治療DBD 后期出現(xiàn)的UAB。有研究［7］表明，長期施用西洛多辛能減少DM大鼠的膀胱容量和殘余尿液的增加，機制可能是其通過阻止膀胱血流量的降低而改善了膀胱的感覺障礙。葉發(fā)根等［8］發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用鹽酸特拉唑嗪和甲鈷胺能夠改善DBD 患者的尿潴留癥狀，這可能與它們改善了氧化應激相關指標和神經(jīng)活性指標的水平有關。但是傳統(tǒng)α1受體拮抗劑存在頭痛、疲勞和體位性低血壓等不良反應，所以需要探索更多安全性高的新型藥物。另外，α1 受體拮抗劑對女性患者的療效尚無定論，這可能與女性膀胱頸部的α1 受體很少有關。

1.1.4 磷酸二酯酶（PDE）抑制劑 PDE 抑制劑可通過抑制PDE 的活性來提高細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷和（或）環(huán)磷酸鳥苷的濃度，從而發(fā)揮一系列作用。臨床上，PDE4 抑制劑常被用來治療一些炎癥性疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。DING 等［9］發(fā)現(xiàn)，羅氟司特可以改善DM 大鼠的膀胱功能并減弱逼尿肌組織中炎癥因子的表達，這表明PDE4 是DBD 治療的潛在靶點。PDE5 抑制劑是醫(yī)治男性勃起功能障礙（ED）的一類藥物。GOTOH 等［10-11］認為，他達拉非可改善DM 大鼠的膀胱血流量而提高其排尿功能。MASUDA 等［12］也觀察到了他達拉非對恢復DM 大鼠的逼尿肌功能所起到的作用。然而，PDE 抑制劑對DBD 的作用仍停留在動物實驗上，尚未見其應用到臨床上的報道。

1.1.5 咖啡因 咖啡因是一種黃嘌呤生物堿化合物，屬于腺苷受體拮抗劑?？Х纫蚩梢酝ㄟ^脂肪氧化作用減輕機體質量，從而降低DM 的發(fā)病。LIU等［13］通過尿動力學檢查發(fā)現(xiàn)咖啡因可以改善DM 大鼠的膀胱癥狀。XUE 等［14］也通過實驗得到了類似的結論，并且發(fā)現(xiàn)DM 大鼠在口服咖啡因后，其膀胱組織中神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和降鈣素基因相關肽的表達得到了恢復。通過相關文獻［15-16］可知，這些神經(jīng)營養(yǎng)因子可以通過保護大鼠脊髓的背根神經(jīng)節(jié)來改善DM 大鼠的尿路癥狀。但是目前沒有研究能說明咖啡因促進這些關鍵因子合成和釋放的具體機制，有待進一步的探究。

1.1.6 肌苷 肌苷是嘌呤生物合成和降解的必需代謝物，是一種調節(jié)RNA 編輯、代謝酶活性和信號通路的生物活性分子。張昆等［17］給DM 大鼠腹腔注射肌苷后，大鼠膀胱組織中丙二醛的含量明顯降低，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的含量明顯增加，這種抗氧化作用可能是肌苷使得大鼠的膀胱功能得到改善的原因。

1.2 中藥療法

1.2.1 縮泉丸 在治療DM 引發(fā)的膀胱癥狀方面，中國傳統(tǒng)草本配方縮泉丸因不良反應少、安全性高的特點受到關注。研究［18］發(fā)現(xiàn)，縮泉膠囊能改善DM 小鼠的膀胱功能障礙，這可能與其上調膀胱中的P 物質和神經(jīng)激肽1（NK1）受體的表達有關。該研究結合高脂飲食和鏈脲佐菌素建立的Ⅱ型DM 小鼠模型更能反映人類Ⅱ型DM 的發(fā)病和代謝特征。WANG 等［19］也通過研究發(fā)現(xiàn)，縮泉丸可以顯著降低DM 大鼠的膀胱條對刺激的收縮反應，并減輕DM 早期的OAB，可能原因是縮泉丸通過調節(jié)膀胱中肌球蛋白Va 和轉運蛋白SLC17A9 的表達水平而抑制了嘌呤能神經(jīng)遞質的傳遞。烏藥是縮泉丸的主要成分，YANG 等［20］發(fā)現(xiàn)烏藥提取物可改善DBD 小鼠在失代償期的膀胱排尿功能，其機制可能與其調節(jié)了膀胱毒蕈堿受體亞型3（M3）和瞬時受體電位香草酸亞型1（TRPV1）的基因表達有關。未來應針對縮泉丸在DBD 中的具體調控通路來作進一步的實驗探究，以便其更好地應用于臨床。

1.2.2 木樨草素 木樨草素是一種天然的黃酮類化合物，臨床上具有消炎、抗過敏等功效。XU 等［21］在研究中指出，木樨草素降低了DBD 大鼠的殘余尿量和最大膀胱容量，這可能是因為木樨草素抑制了干細胞因子（SCF）和干細胞因子受體c-kit以及下調了磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/PKB）信號通路，同時索利那新可以增強木樨草素的這種效應。因此，將中藥和西藥聯(lián)合起來應用于DBD 可以取得更佳的療效，這種中西醫(yī)結合的理念也為研究人員們在DBD 治療方面的繼續(xù)探索提供了新的借鑒。

1.2.3 葡萄籽提取物（GSPE） GSPE 是一種從葡萄籽中提取的天然多酚類化合物，既往已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了其對患有糖尿病腎病等疾病人群的保護作用。有研究［22］表明，GSPE 通過調節(jié)一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷(NO/cGMP)信號通路可抑制DM 大鼠膀胱的細胞凋亡而保護尿道的功能，而這種保護作用可能是由于GSPE 激活了核因子紅細胞2 相關因子2（Nrf2）通路。DBD 的發(fā)病機制與氧化應激密切相關，而GSPE是一種對抗氧自由基能力很強的純天然物質，結合理論和實驗綜合來看，GSPE 都不失為是DBD治療藥物中相當好的選擇。

1.2.4 車前子提取物 車前子提取物由于其清熱利尿、滲濕通淋的功效，常被用來治療腎炎、膀胱炎等。有研究［23］發(fā)現(xiàn)，一定劑量的車前子提取物可以明顯改善DM 大鼠的膀胱癥狀，這可能因為其影響了PI3K 通路中相關因子的表達。該研究針對車前子提取物應用于DBD 的使用劑量進行了簡單的對照研究，但關于此藥物發(fā)揮治療作用的安全劑量范圍和最佳劑量還沒有一個合適的結論，日后還需更多的實驗和探討。

1.2.5 蘿卜硫素 蘿卜硫素作為一種抗氧化劑，可以改善部分缺血性膀胱損傷。LIN 等［24］發(fā)現(xiàn)，蘿卜硫素能激活DM 大鼠膀胱中的Nrf2 信號，繼而通過降低活性氧水平和細胞凋亡等而顯著緩解膀胱癥狀。值得關注的是，蘿卜硫素可能同GSPE 有相同的作用通路，均可以降低高血糖引起的氧化應激，這一點也啟發(fā)研究者們在DBD 的藥物探索過程中，可以嘗試更多的抗氧化應激藥物進行實驗。

1.2.6 薄荷醇 薄荷醇有清涼止癢的功效，可用于治療鼻、咽和喉的炎癥。薄荷醇亦能成為治療DBD的一種選擇，其可以通過抑制細胞外鈣離子的內(nèi)流而降低DM 小鼠的膀胱收縮力［25］。針對薄荷醇的研究相對少一些，若未來能夠更深入更科學地認識此種藥物，其就能真正地用于DBD患者身上。

2 物理療法在糖尿病膀胱功能障礙治療中的應用

如今有關DBD 的物理療法的探索熱度越來越大，讓臨床醫(yī)生們和科研人員們看到了除藥物療法外的DBD 治療新方向。通過對相關研究的總結，針對DBD 的物理療法可以分為低能量沖擊波、神經(jīng)刺激法、電針這三個方面。

2.1 低能量沖擊波 JIN 等［26］和ZHANG 等［27］均發(fā)現(xiàn)，散焦低能量沖擊波可以募集間充質干細胞（MSCs）并使其釋放大量NGF和血管內(nèi)皮生長因子，繼而通過恢復DBD 大鼠的神經(jīng)支配和血管生成來改善膀胱功能。低能量體外沖擊波治療（Li-ESWT）已經(jīng)用于多種疾病的治療，近些年其作為ED 的新興治療而常被使用。LEE 等［28］觀察到Li-ESWT改善了DM 大鼠的膀胱功能障礙，同時也恢復了大鼠尿道縱向平滑肌的酪氨酸羥化酶和神經(jīng)元型一氧化氮合酶的表達。低能量沖擊波是一種無創(chuàng)的物理方式，但其使用劑量和能量傳導方式會影響DBD 的治療效果和安全性，應進一步設置實驗來研究相關問題。

2.2 神經(jīng)刺激法 經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激（PTNS）指的是一種通過多次電刺激脛神經(jīng)來調控膀胱活動的治療。有研究［29］表明，PTNS 對DM 患者的OAB 治療效果無異于非DM 患者。一項回顧性隊列研究［30］也表明，針對患和不患DM 的女性患者的OAB，PTNS 有著相同的療效。骶神經(jīng)調節(jié)（SNM）是一種通過刺激骶神經(jīng)來調節(jié)膀胱平滑肌、膀胱括約肌、尿道括約肌和盆底肌的神經(jīng)反射的方法。SNM 已被證明是常規(guī)治療OAB 患者失敗后的一種安全且有效的療法［31］，但目前尚未見其在DBD中的應用。

2.3 電針 HAN 等［32］通過實驗發(fā)現(xiàn)，電針可以通過增加DM 大鼠肌球蛋白輕鏈激酶磷酸化和肌球蛋白輕鏈去磷酸化的表達來調節(jié)逼尿肌的過度收縮，并通過減少膀胱黏膜層炎癥細胞的浸潤以及保護逼尿肌的線粒體和內(nèi)質網(wǎng)來修復DM 大鼠的膀胱損傷。但是該研究的一個缺陷在于沒法區(qū)分電針的治療效果是來源于機械效應還是特定穴位，后續(xù)還需建立穴位對照圖行進一步研究。

3 干細胞移植療法在糖尿病膀胱功能障礙治療中的應用

干細胞具有自我更新和多向分化的潛能，已經(jīng)被用于多種疾病的治療。近些年來，干細胞在DBD上的應用越來越多，同時其種類也比較豐富，比如人臍帶間充質干細胞、骨髓間充質干細胞、人羊水間充質干細胞、脂肪間充質干細胞、新生兒膀胱間充質干細胞等。

3.1 人臍帶間充質干細胞（hUC-MSCs） hUCMSCs是近些年干細胞領域的研究熱點之一，其來源是新生兒的臍帶組織。WU等［33］給DBD 大鼠鞘內(nèi)注射過表達NGF的hUC-MSCs后，大鼠L6-S1脊髓背根中的NGF 水平得到了充足的補充且大鼠的膀胱癥狀得到了改善。在該研究中還觀察到hUC-MSCs 分化為了星形膠質細胞等并釋放了神經(jīng)營養(yǎng)因子3等物質，這些可以刺激神經(jīng)的修復和再生。雖然hUCMSCs 有較大的分化潛能，臨床應用前景很廣闊，但是目前沒有充足的證據(jù)證明其安全性。

3.2 骨髓間充質干細胞（BMSCs） BMSCs 是一類存在于骨髓組織中的干細胞，在臨床上的應用相對比較多。HUANG 等［34］發(fā)現(xiàn)，給DM 大鼠靜脈注射整合素連接激酶基因修飾的BMSCs 后，其促進了血管生成和保護了細胞免受高糖相關凋亡。但是，獲取骨髓的侵入性較大，并且BMSCs 的植入率還有待進一步提高。

3.3 人羊水間充質干細胞（hAFSCs） hAFSCs 可從健康孕婦的羊水中獲得，其具有較高的增殖能力，所以非常適合用作細胞移植。LIANG 等［35］發(fā)現(xiàn)，移植入DM 大鼠膀胱的hAFSCs 可能通過恢復膀胱NGF 和M 受體的表達來改善其膀胱功能障礙。另外，此類干細胞比骨髓和臍帶血干細胞更易獲取，更容易推廣到臨床。

3.4 脂肪間充質干細胞（ADSCs） 脂肪來源的間充質干細胞性質穩(wěn)定，而且也比較容易獲取和培養(yǎng)。DENG 等［36］發(fā)現(xiàn)，ADSCs可以減輕DM 大鼠的胰島素抵抗并改善相關癥狀，其降血糖的機制可能與抑制蛋白MG53 的升高有關。此外，ADSCs 還可以通過改善局部神經(jīng)和血管的分布來改善DM 大鼠的排尿功能［27］。ADSCs 的免疫原性較低，已應用于許多疾病的臨床實踐，但是經(jīng)濟花費較大這個干細胞移植的通病問題仍不可避免。

3.5 新生兒膀胱間充質干細胞（nMSCs-B） BOGA等［37］的研究表明，nMSCs-B 可以改善DBD 大鼠的排尿功能和膀胱結構，說明這種新型的MSCs 可以成為DBD 的一種治療新思路。nMSCs-B 一般是從女性生產(chǎn)之后的圍產(chǎn)組織中獲取的，同時也可以從死亡新生兒的膀胱中獲取，但是其被移植到膀胱后具體的作用機制還有待進一步探究。

4 其他療法在糖尿病膀胱功能障礙治療中的應用

在DBD 治療的相關研究中，還有一些比較特殊的治療值得關注，包括肉毒梭菌毒素A、人干細胞白血病基因、七甲川吲哚類花菁染料等。

4.1 肉毒梭菌毒素A（BoNT-A） 向膀胱逼尿肌內(nèi)注射BoNT-A 已經(jīng)被證明是一種成功的OAB 療法，治療機制可能是BoNT-A 阻止了乙酰膽堿的釋放，從而通過松弛逼尿肌來減少了膀胱的過度活動。針對DBD，目前已有回顧性研究［38］顯示了BoNT-A 可以非常有效地改善DM 相關OAB。但是部分人群對BoNT-A 有過敏反應，故還需要實驗確定BoNT-A 對DBD 精確的治療劑量以進一步評估其有效性和安全性。

4.2 人干細胞白血?。⊿CL）基因 LI 等［39］通過慢病毒載體將人SCL基因成功導入高葡萄糖狀態(tài)下的膀胱Cajal 間質細胞（ICCs）后，發(fā)現(xiàn)其可以修復高糖造成的部分膀胱ICCs 的損傷。人SCL 基因的移植屬于一種基因治療，這可能成為未來DBD 治療的一個獨特思路。

4.3 七甲川吲哚類花菁染料（IR-61） IR-61 是一種新型的七甲川花菁熒光小分子化合物。WANG等［40］觀察到IR-61 顯著降低了DM 大鼠的膀胱平滑肌細胞的凋亡數(shù)量和線粒體凋亡途徑相關蛋白質的異常表達水平，這可能與Nrf2 通路的激活有關。但是IR-61 一般只能用在科學研究里，不能推廣到人體實驗上。

綜上所述，DBD 是一種由于受到了多方面因素的共同干擾而發(fā)病的DM 并發(fā)癥，針對其的治療及相關機制至今仍在進一步的探索之中。盡管如今有關研究層出不窮，但是依然有許多治療的機制還不十分明確，尤其是一些運用經(jīng)驗卻沒有充足證據(jù)的治療。例如，某些治療針對DBD 的原發(fā)病DM 都已經(jīng)有過詳細的實驗論證和機制說明，但是其在DBD上的研究相對較少，以至于其具體的作用通路還沒有得到真正的證實。同時，針對DBD 日漸完善的發(fā)病機制進行干預是開發(fā)更多新治療方法的一種思路來源，這樣的探索和研究也會顯得更為科學和可靠。另外，目前針對DBD 的大多數(shù)研究主要還集中在動物實驗上，許多治療投入臨床應用的證據(jù)還不足。對DBD的探索任重而道遠，期待DBD患者的困擾在未來可以得到更加有效的減緩。