王明

乙型肝炎病毒（HBV）為世界性流行病毒，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，約有2.57 億人（占全球人口的3.5%）患有慢性乙型肝炎[1]。盡管慢性HBV 感染的免疫耐受期通常持續(xù)10～30 年，但一旦免疫激活發(fā)生，會(huì)導(dǎo)致部分慢性HBV 感染患者肝細(xì)胞損傷，發(fā)生肝硬化、肝衰竭等，且每年有近百萬(wàn)人死于HBV 感染引起的相關(guān)疾病[2]?？共《局委熓悄壳芭R床采取的主要方式，可以持續(xù)抑制病毒復(fù)制來(lái)獲得持續(xù)的治療后血清學(xué)應(yīng)答，但仍難以達(dá)到理想效果[3]。艾米替諾福韋作為一種新型的抗病毒藥物，也是以抑制病毒核酸復(fù)制達(dá)到抑制HBV 的作用，且其優(yōu)化結(jié)構(gòu)后擁有更高的細(xì)胞膜穿透率[4]。然而，最新的研究[5]提出了新的安全性問(wèn)題，即艾米替諾福韋可能導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者體重增加和血脂異常。因此本研究通過(guò)分析艾米替諾福韋在乙型肝炎e 抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者中的治療效果和不良反應(yīng)，以期為艾米替諾福韋治療該病提供新的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2021 年6～8 月就診于我院的82 例慢性乙型肝炎患者為研究對(duì)象，其中男50 例，女32 例，平均年齡（44.38±5.19）歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽訂知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[6]中乙型肝炎e 抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)HBV-DNA 和/或HBsAg 陽(yáng)性持續(xù)至少6 個(gè)月，HBeAg 陽(yáng)性者；②年齡18～75 歲；③治療依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肝炎病毒感染；②合并其他肝臟疾病；③近6 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑；④合并失代償期肝硬化、肝衰竭、肝癌者；⑤合并心臟等重要臟器功能障礙者。

1.2 分組及治療方法按照隨機(jī)數(shù)字表法將82 例患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各41 例。試驗(yàn)組中男24 例，女17 例，平均年齡（45.07±5.13）歲，平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）（22.86±2.51）kg/m2，HBsAg（10 645.26±378.49）IU/mL，HBV-DNA（6.42±1.90）log10IU/mL。對(duì)照組中男26 例，女15 例，平均年齡（43.12±5.18）歲，平均BMI（23.15±2.47）kg/m2，HBsAg（10 692.73±365.57）IU/mL，HBV-DNA（6.38±1.94）log10IU/mL。兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。對(duì)照組予富馬酸替諾福韋酯（石家莊龍澤制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193042，0.3g），0.3g/次，1 次/d，治療周期為48 周。試驗(yàn)組予艾米替諾福韋（常州恒邦藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20210029，25mg），25mg/次，1 次/d，治療周期為48 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[6]評(píng)估患者臨床療效：①完全應(yīng)答：患者HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且不伴抗HBeAg 的出現(xiàn)；檢測(cè)不到血清HBV-DNA；血清ALT 水平恢復(fù)正常；②部分應(yīng)答：ALT 水平下降，血清HBV-DNA 載量較基線下降<500IU/mL 或≥2IgIU/mL，HBeAg 陽(yáng)性者未出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換；③無(wú)應(yīng)答：未達(dá)到以上條件者。總有效率=（完全應(yīng)答例數(shù)+部分應(yīng)答例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 肝功能 所有患者均于治療前和治療后48 周抽取空腹靜脈血，3 000r/min 離心10min，取上清液，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清中天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、γ-谷氨酸?；D(zhuǎn)移酶（GGT）及總膽紅素（TBIL）。

1.3.3 肝纖維指標(biāo) 所有患者均于治療前和治療后48 周抽取空腹靜脈血，離心后采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)血清中Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、透明質(zhì)酸（HA）及層粘連蛋白（LN）。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、惡心、血脂升高、骨密度降低、肝功能損害和腎功能損害。

1.4 隨訪通過(guò)查閱住院、門(mén)診病案記錄或電話等方式進(jìn)行為期24 周的隨訪，以患者出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)（即停藥后患者ALT 水平異常升高）為觀察終點(diǎn)，若期間未發(fā)生終點(diǎn)事件則以最終隨訪截止事件為觀察終點(diǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)后以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用n 和%表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法分析兩組患者復(fù)發(fā)情況，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較試驗(yàn)組患者總有效率為90.24%，明顯高于對(duì)照組的68.29%（χ2=6.011，P=0.014），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較治療后，兩組患者ALT、AST、GGT、TBIL 水平均低于治療前，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較治療后，兩組患者Ⅳ-C、PC-Ⅲ、LN、HA 水平均低于治療前，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較（ng/mL）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為9.76%，明顯低于對(duì)照組的31.71%（χ2=4.749，P=0.029），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.5 臨床復(fù)發(fā)情況比較Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者臨床復(fù)發(fā)率為14.63%，對(duì)照組為34.15%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.384，P=0.036），見(jiàn)圖1。

圖1 兩組臨床復(fù)發(fā)情況比較

3 討論

慢性HBV 感染是導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌等肝臟疾病患者死亡的主要因素。相關(guān)研究[7]發(fā)現(xiàn)，HBV 的持續(xù)復(fù)制是慢性乙型肝炎進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)長(zhǎng)期核苷或核苷酸類似物治療降低HBV-DNA 濃度與慢性乙型肝炎患者死亡率降低相關(guān)。目前，富馬酸替諾福韋酯是慢性乙型肝炎治療的一線藥物，通過(guò)阻斷前基因組（pg）RNA 向HBV-DNA 的逆轉(zhuǎn)錄，防止DNA 延伸，抑制HBV 蛋白引物，但其并不能完全抑制病毒復(fù)制[8]。研究[9]表明，約40%的HBeAg 陽(yáng)性患者和10%的HBeAg 陰性患者在治療1 年后仍可檢測(cè)到HBV-DNA。因此，對(duì)于大多數(shù)慢性乙型肝炎患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期服用富馬酸替諾福韋酯等抗病毒藥物治療是必要的。艾米替諾福韋作為首個(gè)中國(guó)原研口服抗HBV 的藥物，通過(guò)磷酰胺酯化前藥技術(shù)優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)，有效降低了血液中替諾福韋的暴露，實(shí)現(xiàn)了替諾福韋的肝靶向治療，從而高效地抑制HBV的復(fù)制[10]。但目前國(guó)內(nèi)外仍缺少關(guān)于艾米替諾福韋療效和安全性的研究。因此本研究通過(guò)分析艾米替諾福韋在乙型肝炎e 抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者中的治療效果和不良反應(yīng)，為臨床治療提供參考。

由于活動(dòng)性乙型肝炎病毒復(fù)制是肝壞死性炎癥和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，永久抑制HBV 復(fù)制是該病治療目標(biāo)，以預(yù)防HBV 引起相關(guān)肝臟疾病，并延長(zhǎng)患者生存期[11]。相關(guān)研究[12]表明，富馬酸替諾福韋酯可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV-DNA 逆轉(zhuǎn)錄酶強(qiáng)效抑制HBV 的復(fù)制，促進(jìn)ALT 恢復(fù)正常，維持病毒學(xué)應(yīng)答，然而，在大多數(shù)患者中，很少實(shí)現(xiàn)HBsAg 的血清清除?？赡苡捎诟获R酸替諾福韋酯是替諾福韋二吡呋酯化后的前藥，其進(jìn)入血液循環(huán)后經(jīng)酯酶水解形成替諾福韋陰離子，導(dǎo)致其無(wú)法通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞，僅有少量的替諾福韋通過(guò)效率低下的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝細(xì)胞，從而導(dǎo)致治療效果較差[13，14]。艾米替諾福韋屬于核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是替諾福韋磷酰胺酯化后的前藥，在結(jié)構(gòu)優(yōu)化時(shí)在酰胺基團(tuán)上加入一個(gè)甲基，增加了藥物的脂溶性，使更多的藥物能夠通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞，進(jìn)而提高肝細(xì)胞內(nèi)活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋的濃度，從而提高治療效果[5]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床療效更好，與上述研究相符。

HBV 相關(guān)的肝纖維化是在慢性乙型肝炎進(jìn)展中發(fā)生的肝臟組織持續(xù)性炎癥浸潤(rùn)，引起細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（包括膠原蛋白）的過(guò)度積累，導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞纖維性改變[15]。最近的臨床研究[16]表明，長(zhǎng)期使用抗病毒藥物治療也可通過(guò)去除或抑制病原體來(lái)改善肝纖維化。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]研究發(fā)現(xiàn)，替諾福韋可阻斷Pannexin-1 介導(dǎo)的細(xì)胞ATP 釋放，導(dǎo)致細(xì)胞外空間腺苷水平降低，從而減少A2AR 介導(dǎo)的肝臟纖維化。另一項(xiàng)研究[18]發(fā)現(xiàn)，替諾福韋可通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路組分的磷酸化誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡，進(jìn)而協(xié)調(diào)細(xì)胞凋亡和自噬之間的調(diào)節(jié)和串?dāng)_，從而誘導(dǎo)活化的造血干細(xì)胞的抗纖維化作用。綜上，替諾福韋具有控制炎癥、抑制過(guò)度的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和調(diào)節(jié)細(xì)胞活力作用。然而，富馬酸替諾福韋酯通過(guò)雙酯化前藥技術(shù)得到的藥物在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性較差，未能解決替諾福韋進(jìn)入肝細(xì)胞的問(wèn)題，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度較低，從而影響了抗纖維化的作用[19]。相關(guān)研究[10]發(fā)現(xiàn)，艾米替諾福韋在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性較高，可被動(dòng)擴(kuò)散至肝細(xì)胞，同時(shí)在肝細(xì)胞內(nèi)與酰胺基水解酶的親和力更高，可迅速釋放出游離的替諾福韋，使得肝細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度較高，從而起到抗纖維化的作用。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ALT、AST、GGT、TBIL、Ⅳ-C、PC-Ⅲ、LN、HA 水平低于對(duì)照組，提示艾米替諾福韋可改善慢性乙型肝炎患者的肝功能，抑制肝纖維化，且試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，提示艾米替諾福韋對(duì)肝臟組織具有更高的靶向性，能有效減輕腎損害，具有較好的安全性，有利于患者短期預(yù)后。

綜上所述，乙型肝炎e 抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者采用艾米替諾福韋治療效果確切，可改善肝功能，抑制肝纖維化，且藥物安全性良好，有利于患者短期預(yù)后。