田方麗, 王宇恒, 張 磊, 劉雄利, 鄧國棟

(貴州大學 西南藥食兩用資源開發(fā)利用技術國家地方聯(lián)合工程研究中心,貴州 貴陽 550025)

叔胺與過酸的反應很容易產生相應的N-氧化物。然而,叔胺氧化物可能會因在氮上生成了新的立體中心使其性質受到影響[1-4]。因此,合理設計手性叔胺氧化物配體是一個有趣而富有挑戰(zhàn)性的課題。FENG課題組[5-7]在這一領域取得了重大突破,成功建立了叔胺衍生的手性N-二氧化物配體庫。并且,FENG配體在各種長期具有挑戰(zhàn)性的不對稱催化反應中表現(xiàn)出具有較強的催化效率和立體誘導能力[5-7]。因此,在不對稱催化中,開發(fā)經濟可行的合成路線來制備更多結構多樣性的手性N-氧化物配體具有重要的研究意義。

參考本課題組前期合成手性吡啶-氮氧配體的合成方法[8],本文以手性源L-脯氨酰胺或羥脯氨酰胺為起始原料,與噻吩-2-甲醛(2)先發(fā)生縮合環(huán)化反應,生成縮合的中間體3,然后中間體3中的氮原子在氧化劑m-CPBA(間氯過氧苯甲酸)的作用下發(fā)生N-氧化反應,室溫下合成了10個未見文獻報道的新型脯氨酰胺衍生的噻吩-叔胺手性N-氧化物(4a～4j),總產率41%～57%,dr值為18/1～>20/1,其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。該類化合物手性源L-脯氨酰胺或羥脯氨酰胺(1)為起始原料合成了手性N-氧化物,可為不對稱金屬催化提供新配體篩選[9-16]和生物活性測試提供新化合物篩選[17-18]。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀;Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CD3OD為溶劑,TMS為內標);MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 4a～4j的合成(以4a為例)

參考本課題前期合成手性吡啶-氮氧配體的方法[8],在反應管中將原料脯氨酰胺1a(1.1 eq)與噻吩-2-甲醛2a(1.0 eq, 0.3 mmol)溶于3.0 mL無水乙醇中,回流10 h,反應后處理液通過柱層析純化,得到中間體3。將中間體3(100 mg, 1.0 eq)與m-CPBA(1.1 eq)溶于2.0 mL三氯甲烷中,在室溫下反應20 min,反應后處理液通過柱層析純化,得到N-氧化物4a:淡黃色固體,m.p.180.3～180.8 ℃, 產率57%,dr>20 ∶1;1H NMRδ: 2.09～2.22(m, 2H), 2.35～2.51(m, 2H), 3.51～3.54(m, 1H), 3.78～3.85(m, 1H), 4.26～4.29(m, 1H), 6.96～7.00(m, 2H), 7.17～7.21(m, 1H), 7.27(d,J=2.8 Hz, 1H), 7.33～7.37(m, 2H), 7.50(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.62～7.64(m, 1H);13C NMRδ: 23.2, 24.8, 70.0, 77.6, 84.2, 123.6, 126.3, 126.8, 129.3, 130.8, 131.4, 134.5, 136.3, 168.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C16H16N2NaO2S{[M+Na]+}323.0825, found 323.0827。

用類似的方法合成4b～4j。

4b: 淡黃色固體,m.p.172.1～172.9 ℃,產率53%,dr>20 ∶1;1H NMRδ: 2.25～2.32(m, 1H), 2.40～2.47(m, 1H), 2.51～2.64(m, 2H), 3.75～3.79(m, 1H), 3.95～4.02(m, 1H), 4.47～4.50(m, 1H), 6.94(s, 1H), 7.06～7.11(m, 3H), 7.38～7.40(m, 1H), 7.48～7.52(m, 2H), 7.63～7.65(m, 1H);13C NMRδ: 22.5, 24.1, 69.1, 76.2, 84.9, 115.5(d,JCF=23.2 Hz), 125.5(d,JCF=8.3 Hz), 130.2, 131.4(d,JCF=3.1 Hz), 132.3, 132.6, 161.0(d,JCF=245.3 Hz), 167.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C16H15FN2NaO2S{[M+Na]+}341.0730, found 341.0734。

4c: 淡黃色固體,m.p.180.0～180.9 ℃,產率52%,dr>20∶1;1H NMRδ: 2.22～2.30(m, 1H), 2.38～2.46(m, 1H), 2.49～2.63(m, 2H), 3.74～3.80(m, 1H), 3.93～4.01(m, 1H), 4.46～4.49(m, 1H), 6.98(s, 1H), 7.06～7.08(m, 1H), 7.31～7.35(m, 2H), 7.39～7.40(m, 1H), 7.48～7.52(m, 2H), 7.62～7.64(m, 1H);13C NMRδ: 22.5, 24.2, 69.2, 76.1, 84.5, 124.3, 126.7, 128.9, 130.3, 132.0, 132.2, 132.6, 134.2, 167.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C16H15ClN2NaO2S{[M+Na]+}357.0435, found 357.0436。

4d: 淡黃色固體,m.p.172.5～173.1 ℃,產率51%,dr=18∶1;1H NMRδ: 2.24～2.32(m, 1H), 2.40～2.48(m, 1H), 2.50～2.64(m, 2H), 3.74～3.79(m, 1H), 3.94～4.01(m, 1H), 4.45～4.49(m, 1H), 6.98(s, 1H), 7.07～7.09(m, 1H), 7.39～7.51(m, 5H), 7.64～7.65(m, 1H);13C NMRδ: 22.5, 24.1, 69.1, 76.2, 84.4, 119.7, 124.5, 126.7, 130.2, 131.9, 132.2, 132.5, 134.7, 167.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C16H15BrN2NaO2S{[M+Na]+}400.9930, found 400.9933。

4e: 淡黃色固體,m.p.173.6～173.9 ℃,產率54%,dr>20 ∶1;1H NMRδ: 2.20～2.26(m, 4H), 2.39～2.44(m, 1H), 2.50～2.61(m, 2H), 3.74～3.79(m, 1H), 3.92～3.99(m, 1H), 4.44～4.47(m, 1H), 6.91(s, 1H), 7.03～7.06(m, 1H), 7.14(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.33～7.37(m, 3H), 7.60～7.62(m, 1H);13C NMRδ: 19.6, 22.5, 24.1, 69.3, 76.1, 84.9, 123.0, 126.6, 129.3, 129.9, 132.0, 132.8, 133.1, 137.0, 167.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C17H18N2NaO2S{[M+Na]+}337.0981, found 337.0980。

4f: 淡黃色固體,m.p.172.1～172.5 ℃,產率51%,dr>20∶1;1H NMRδ: 1.19(s, 3H), 1.20(s, 3H), 2.26～2.31(m, 1H), 2.41～2.49(m, 1H), 2.53～2.63(m, 2H), 2.83～2.90(m, 1H), 3.77～3.81(m, 1H), 3.95～4.02(m, 1H), 4.45～4.48(m, 1H), 6.91(s, 1H), 7.06～7.08(m, 1H), 7.21～7.24(m, 2H), 7.37～7.41(m, 3H), 7.63～7.64(m, 1H);13C NMRδ: 22.4, 22.8, 24.0, 33.6, 69.3, 76.0, 84.9, 123.0, 126.6, 126.7, 129.8, 132.0, 133.0, 133.2, 148.0, 167.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C19H22N2NaO2S{[M+Na]+}365.1294, found 365.1294。

4g: 淡黃色固體,m.p.176.1～176.8 ℃,產率52%,dr>20 ∶1;1H NMRδ: 2.58～2.64(m, 1H), 2.74～2.81(m, 1H), 3.69(d,J=12.8 Hz, 1H), 4.21～4.26(m, 1H), 4.65～4.69(m, 1H), 4.73～4.76(m, 1H), 6.97(s, 1H), 7.02～7.05(m, 1H), 7.19～7.22(m, 1H), 7.30～7.33(m, 2H), 7.39～7.43(m, 3H), 7.61～7.62(m, 1H);13C NMRδ: 35.2, 69.9, 75.0, 76.6, 85.6, 123.6, 126.4, 126.9, 128.8,

130.8, 131.3, 132.7, 135.2, 166.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C16H16N2NaO3S{[M+Na]+}339.0774, found 339.0773。4h: 淡黃色固體,m.p.180.1～180.8 ℃,產率52%,dr>20 ∶1;1H NMRδ: 2.59～2.65(m, 1H), 2.74～2.81(m, 1H), 3.66(d,J=12.8 Hz, 1H), 4.23～4.28(m, 1H), 4.68～4.71(m, 1H), 4.74～4.78(m, 1H), 6.95(s, 1H), 7.04～7.08(m, 3H), 7.40～7.43(m, 3H), 7.63～7.65(m, 1H);13C NMRδ: 35.1, 69.9, 74.9, 76.8, 85.9, 115.4(d,JCF=23.1 Hz), 126.2(d,JCF=7.4 Hz), 126.3, 130.7, 131.2, 133.0, 161.7(d,JCF=244.3 Hz), 167.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C16H15FN2NaO3S{[M+Na]+}357.0680, found 357.0684。

4i: 淡黃色固體,m.p.170.9～171.2 ℃,產率53%,dr>20 ∶1;1H NMRδ: 1.15(s, 3H), 1.17(s, 3H), 2.57～2.63(m, 1H), 2.74～2.85(m, 2H), 3.72(d,J=12.8 Hz, 1H), 4.19～4.24(m, 1H), 4.63～4.66(m, 1H), 4.71～4.75(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.02～7.04(m, 1H), 7.18(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.33(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.39(d,J=3.6 Hz, 1H), 7.60(d,J=5.2 Hz, 1H);13C NMRδ: 22.8, 22.9, 33.5, 35.2, 70.0, 75.1, 76.4, 85.7, 123.6, 126.4, 126.7, 130.6, 131.6, 132.6, 132.8, 148.0, 166.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C19H22N2NaO3S{[M+Na]+}381.1243, found 381.1241。

4j: 淡黃色固體,m.p.182.3～182.9 ℃,產率41%,dr>20∶1;1H NMRδ: 1.07～1.11(m, 6H), 1.14(d,J=6.8 Hz, 3H), 1.35(d,J=6.8 Hz, 3H), 2.55～2.70(m, 2H), 2.92～2.99(m, 1H), 3.45(d,J=15.2 Hz, 1H), 3.50～3.57(m, 1H), 4.26～4.31(m, 1H), 4.75～4.77(m, 1H), 4.87～4.91(m, 1H), 6.85～6.87(m, 1H), 6.89(s, 1H), 7.06～7.08(m, 1H), 7.12～7.14(m, 1H), 7.17～7.19(m, 1H), 7.23(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.53～7.54(m, 1H);13C NMRδ: 22.0, 22.5, 24.2, 24.8, 27.8, 29.2, 35.1, 70.6, 74.5, 79.9, 87.5, 123.4, 124.2, 124.6, 125.8, 128.0, 129.7, 132.5, 133.7, 146.8, 149.6, 168.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C22H28N2NaO3S{[M+Na]+}423.1713, found 423.1717。

2 結果與討論

2.1 氧化劑的篩選和底物擴展分析

本文在對中間體3a進行N-氧化反應中發(fā)現(xiàn),如果使用氧化劑H2O2,將生成難以處理的混合物。采用m-CPBA(間氯過氧苯甲酸)做氧化劑,N-氧化反應效果最好,反應20 min時,產率能達到81%,dr值>20/1(表1)。對底物通過擴展可以發(fā)現(xiàn)(圖1),所有底物脯氨酰胺或羥脯氨酰胺(1)和噻吩-2-甲醛(2)在該合成方法中都具有較好的適應性,以良好的總產率和非對映選擇性得到相應的N-氧化物4a～4j,總產率41%～57%,dr值18/1～>20/1。

表1 反應條件的優(yōu)化

圖1 脯氨酰胺衍生的噻吩-叔胺手性N-氧化物的合成路線

2.2 反應機理分析

該反應的可能機理如圖2所示。在乙醇回流的條件下,先發(fā)生縮合環(huán)化反應,生成中間體3,然后中間體3中的氮原子在氧化劑m-CPBA(間氯過氧苯甲酸)的作用下發(fā)生N-氧化反應,得目標產物4。

圖2 可能的反應機理

本文以手性源L-脯氨酰胺或羥脯氨酰胺(1)為起始原料,與各種取代的噻吩-2-甲醛(2)先發(fā)生縮合環(huán)化反應,生成縮合的中間體3,然后中間體3中的氮原子在氧化劑m-CPBA(間氯過氧苯甲酸)的作用下發(fā)生N-氧化反應,室溫下合成了10個新型脯氨酰胺衍生的噻吩-叔胺手性N-氧化物(4a～4j)。該類化合物今后可以為不對稱路易斯酸催化提供新配體篩選,也可以為生物活性測試提供新化合物篩選。