趙能選, 陳劍力, 朱 杰, 朱紅薇, 錢 廣*

(1. 浙江埃森化學(xué)有限公司,浙江 金華 322118; 2. 嘉興南湖學(xué)院 新材料工程學(xué)院,浙江 嘉興 314001; 3. 嘉興學(xué)院 生物與化學(xué)工程學(xué)院,浙江 嘉興 314001)

環(huán)狀二級胺是一類非常重要的氮雜環(huán)化合物,廣泛存在于天然產(chǎn)物和活性藥物分子中,具有多種生物活性。目前,環(huán)狀二級胺已被開發(fā)用作潛在的抗菌和抗腫瘤藥物[1-3],包括神經(jīng)受體在內(nèi)的各種蛋白質(zhì)受體的激動劑以及擬肽藥物[4-7],如輝瑞抗新冠病毒新藥Paxlovid、治療糖尿病新藥Gliclazide、丙型肝炎蛋白酶抑制劑藥物Boceprevir和抗抑郁藥物Paroxetine等(圖1)。因此,開發(fā)高效、綠色、安全和低成本的制備環(huán)狀二級胺的新方法,對于合成結(jié)構(gòu)多樣、用途廣泛的環(huán)狀二級胺化合物具有十分重要的意義。

圖1 含環(huán)狀二級胺結(jié)構(gòu)的藥物分子

直接合成環(huán)狀二級胺的方法主要分為2種,即通過芳香族氮雜環(huán)的直接還原制備以及環(huán)狀酰胺類化合物(內(nèi)酰胺或酰亞胺)的還原合成[8-9]。芳香族氮雜環(huán)的直接還原常采用催化氫化還原的方式實現(xiàn),金屬催化劑的選擇主要有Pd[10]、 Rh[11]和Ir[12]等。該方法原料易得,但生產(chǎn)成本高、反應(yīng)條件苛刻以及部分芳香族氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定難以去芳構(gòu)化。環(huán)狀酰胺類化合物的還原則比較容易實現(xiàn),常見的還原劑如LiAlH4和DIBAL等可直接還原酰胺得到胺[13-14], NaBH4和路易斯酸的還原體系也展現(xiàn)出良好的還原效果[15-16]。因此,通過還原環(huán)狀酰胺類化合物合成環(huán)狀二級胺具有很好的生產(chǎn)應(yīng)用價值。

在藥物的化學(xué)合成中,使用LiAlH4還原酰胺是常見的選擇,但該還原體系在工廠規(guī)模的生產(chǎn)中很難處理,因為LiAlH4是極易燃易爆的危險化學(xué)品[17]。還有一些還原試劑的活性與LiAlH4相近,但也面臨很難在放大生產(chǎn)中使用的問題,如高成本并存在爆炸風(fēng)險的BH3·THF[18-19]。而NaBH4和路易斯酸的組合在還原性能方面等同于LiAlH4,并且在工廠規(guī)模的生產(chǎn)中易于處理[20]。其中,最常見的還原體系是BF3和NaBH4。但該體系會產(chǎn)生大量的難以處理的混合鹽,有很大程度的環(huán)保隱患且生產(chǎn)成本高。相比起內(nèi)酰胺,環(huán)狀酰亞胺的還原難度更大,這是由于2個羰基相連的取代基結(jié)構(gòu)不對稱,容易造成單羰基還原的現(xiàn)象發(fā)生[8]。因此,實現(xiàn)環(huán)狀酰亞胺還原制備相應(yīng)的環(huán)狀二級胺極具研究意義。

基于此,本文提出了一種BCl3和NaBH4的體系來還原酰亞胺制備環(huán)狀二級胺(圖2)。該體系具備安全、綠色的特點,并且展現(xiàn)出良好的官能團(tuán)兼容性,即以78%～96%的收率合成了10個不同官能團(tuán)取代的環(huán)狀二級胺。BCl3作為路易斯酸比BF3具備顯著優(yōu)勢:不含氟原子,反應(yīng)中的硼原子利用率高,反應(yīng)后的鹽為單一的氯化鈉,容易回收套用,環(huán)保隱患大幅減少;沸點低,常溫下可加壓液化,反應(yīng)時通入,運(yùn)輸使用都很方便;價低易得,生產(chǎn)成本降低。

圖2 環(huán)狀酰亞胺還原制備環(huán)狀二級胺

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2型熔點測試儀(溫度在使用前未進(jìn)行矯正);AVANCE NEO 500M型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,內(nèi)標(biāo)物為四甲基硅烷);Bruker Compact型質(zhì)譜儀。

化合物環(huán)狀酰亞胺1a～1j從生產(chǎn)廠家處購買。其余所用試劑均為分析純級。

1.2 合成

將環(huán)狀酰亞胺1(5.0 mmol)加入反應(yīng)瓶1中,并加入20 mL四氫呋喃。在攪拌作用下降溫至-5～0 ℃后,通入BCl3(7.5 mmol),攪拌至溶液透明均勻后備用。在反應(yīng)瓶2中加入NaBH4(22.5 mmol),以及40 mL四氫呋喃。開啟攪拌,在氮氣保護(hù)下緩慢升溫至60 ℃。在反應(yīng)溫度下將反應(yīng)瓶1中的溶液滴入反應(yīng)瓶2進(jìn)行反應(yīng),滴加時間由反應(yīng)溫度不超出范圍為指標(biāo),滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng),直至TLC檢測不到反應(yīng)原料1。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)溫度降至10 ℃,準(zhǔn)備淬滅。在反應(yīng)瓶3中加入5倍5%(物質(zhì)的量分?jǐn)?shù),下同)鹽酸(以環(huán)狀酰亞胺為基準(zhǔn)),攪拌下降溫至5～10 ℃,將反應(yīng)瓶2中的反應(yīng)液滴入反應(yīng)瓶3中進(jìn)行淬滅。淬滅結(jié)束后將體系減壓濃縮至基本無餾分,用40% NaOH溶液調(diào)pH為14。靜置,分層,下層水相棄去,上層為產(chǎn)物層,繼續(xù)加入NaOH固體進(jìn)行干燥脫水,中控監(jiān)測至含水量≦1.0%以后,過濾得環(huán)狀二級胺2。

2a: 無色液體,產(chǎn)率92%;1H NMRδ: 2.98(ddt,J=9.9 Hz, 6.9 Hz, 5.0 Hz, 2H), 2.58(ddt,J=9.9 Hz, 6.9 Hz, 5.0 Hz, 2H), 1.14～1.05(m, 2H), 0.99(s, 1H), 0.94(s, 6H);13C NMRδ: 54.2, 35.4, 26.5, 20.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H13N{[M+H]+}112.1121, found 112.1120。

2b: 無色液體,產(chǎn)率95%;1H NMRδ: 2.75(t,J=7.1 Hz, 2H), 2.63(s, 2H), 2.00(s, 1H), 1.47(t,J=7.1 Hz, 2H), 1.01(s, 6H);13C NMRδ: 67.3, 45.8, 42.3, 39.1, 26.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C6H13N{[M+H]+}100.1121, found 100.1118。

2c: 無色液體,產(chǎn)率96%;1H NMRδ: 2.96～2.83(m, 2H), 2.75(dt,J=9.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.46～2.36(m, 1H), 1.58～1.47(m, 4H), 1.33～1.21(m, 1H), 1.09(s, 1H), 0.88(t,J=7.9 Hz, 3H);13C NMRδ: 55.1, 44.6, 42.5, 33.9, 24.2, 12.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C6H13N{[M+H]+}100.1121, found 100.1121。

2d: 無色液體,產(chǎn)率90%;1H NMRδ: 2.92(ddt,J=9.9 Hz, 6.9 Hz, 5.0 Hz, 2H), 2.47(ddt,J=9.8 Hz, 7.0 Hz, 5.0 Hz, 2H), 2.00(s, 1H), 1.73～1.63(m, 4H), 1.52(ddd,J=12.7 Hz, 7.9 Hz, 6.3 Hz, 2H), 1.21～1.09(m, 2H);13C NMRδ: 53.6, 42.2, 30.3, 22.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H13N{[M+H]+}112.1121, found 112.1123。

2e: 無色液體,產(chǎn)率88%;1H NMRδ: 2.91(ddd,J=9.5 Hz, 4.8 Hz, 1.9 Hz, 2H), 2.49(ddd,J=9.5 Hz, 4.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 2.02(s, 1H), 1.73～1.61(m, 4H), 1.40～1.31(m, 2H), 1.21～1.09(m, 2H), 1.09～0.98(m, 2H);13C NMRδ: 54.5, 43.4, 29.9, 23.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C8H15N{[M+H]+}126.1277, found 126.1283。

2f: 無色液體,產(chǎn)率95%;1H NMRδ: 3.10(dt,J=12.4 Hz, 7.1 Hz, 2H), 2.78(dt,J=12.4 Hz, 6.9 Hz, 2H), 1.37(dt,J=13.2 Hz, 7.1 Hz, 2H), 1.21～1.09(m, 4H), 1.12(s, 1H), 0.94(s, 3H), 0.83(t,J=6.7 Hz, 3H);13C NMRδ: 44.2, 39.3, 31.2, 28.2, 27.5, 9.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C8H17N{[M+H]+}128.1434, found 128.1439。

2g: 淡黃色固體,產(chǎn)率91%, m.p.140～142 ℃;1H NMRδ: 2.89(dd,J=12.5 Hz, 7.0 Hz, 2H), 2.70(dd,J=12.4 Hz, 7.0 Hz, 2H), 1.74(t,J=7.0 Hz, 2H), 1.65～1.52(m, 2H), 1.52～1.42(m, 1H), 1.42～1.36(m, 2H), 1.32(dt,J=13.0 Hz, 6.9 Hz, 1H), 0.99(s, 1H);13C NMRδ: 54.6, 38.1, 35.9, 28.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H13N{[M+H]+}112.1121, found 112.1120。

2h: 無色液體,產(chǎn)率85%;1H NMRδ: 3.15(dt,J=12.5 Hz, 7.1 Hz, 1H), 3.03(dd,J=9.5 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.92(dd,J=9.5 Hz, 6.8 Hz, 1H), 2.84～2.72(m, 2H), 2.55～2.46(m, 2H), 1.74～1.58(m, 2H), 1.48～1.34(m, 2H), 1.13(s, 1H), 1.07(s, 1H), 0.95(tdd,J=12.7 Hz, 10.7 Hz, 6.2 Hz, 1H);13C NMRδ: 59.5, 55.1, 50.6, 47.3, 42.4, 27.4, 25.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H14N2{[M+H]+}127.1230, found 127.1224。

2i: 無色液體,產(chǎn)率83%;1H NMRδ: 3.71(dd,J=11.2 Hz, 7.0 Hz, 2H), 3.39(dd,J=11.2 Hz, 7.0 Hz, 2H), 2.65(m, 1H), 1.37(s, 1H);13C NMRδ: 86.7, 71.1, 47.5, 44.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H6F9N{[M+H]+}276.0430, found 276.0439。

2j: 無色液體,產(chǎn)率78%;1H NMRδ: 7.54～7.47(m, 6H), 7.32(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.29～7.19(m, 4H), 6.95～6.89(m, 3H), 4.29(s, 4H);13C NMRδ: 150.3, 145.6, 130.7, 130.3, 129.7, 127.6, 123.9, 115.3, 71.2, 46.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H19N{[M+H]+}286.1590, found 286.1583。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(1a), NaBH4與路易斯酸的反應(yīng)為例,對路易斯酸的種類和用量、反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度等條件進(jìn)行優(yōu)化,結(jié)果列于表1。以BCl3為路易斯酸并在低溫下通入到含有5.0 mmol的6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(1a)的THF溶液,并在氮氣保護(hù)下滴加到NaBH4的THF溶液進(jìn)行攪拌,在60 ℃下反應(yīng)24 h,以92%收率得到目標(biāo)產(chǎn)物2a(表1, Entry 1)。隨后,對其它路易斯酸如AlCl3和ZnCl2進(jìn)行考察,均展現(xiàn)出較差的反應(yīng)活性,在24 h內(nèi)沒有觀察到1a發(fā)生轉(zhuǎn)化(表1, Entries 2～3)。而對溶劑的篩選表明,THF是進(jìn)行反應(yīng)的最佳溶劑(表1, Entries 4～6)。溫度的考察結(jié)果表明,溫度的降低不利于反應(yīng)的進(jìn)行,而處于回流溫度(65 ℃)下反應(yīng)20 h能以89%收率得到目標(biāo)產(chǎn)物2a(表1, Entries 7～8)。路易斯酸和還原劑當(dāng)量的考察結(jié)果則表明,單一的增加一類物質(zhì)的用量對反應(yīng)沒有顯著影響,而當(dāng)量的減少會不利于反應(yīng)的進(jìn)行(表1, Entries 9～12)。其它金屬硼氫化物如KBH4和LiBH4硼氫化鋰也被作為還原劑進(jìn)行了考察(表1, Entries 13～14)。

表1 反應(yīng)條件的篩選

表2 反應(yīng)底物范圍

結(jié)果表明:實驗結(jié)果與以NaBH4作為還原劑的結(jié)果相似,堿金屬離子種類對這一反應(yīng)的結(jié)果(收率、反應(yīng)速度以及反應(yīng)條件等)無明顯的影響。考慮到選用原料成本及反應(yīng)后的鹽為單一的氯化鈉有利于環(huán)保處理,因此優(yōu)選NaBH4作為還原劑。反應(yīng)的最佳條件為:60 ℃下反應(yīng)24 h, 1.0 eq. 6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮,1.5 eq. BCl3以及4.5eq., NaBH4為還原劑,THF為溶劑。

2.2 反應(yīng)底物拓展

從底物的拓展情況可以看出(Table 1),該還原體系具有很好的底物兼容性。無論環(huán)上的取代基是給電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán),反應(yīng)均顯示出很好的化學(xué)選擇性,可在相應(yīng)的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間內(nèi)得到較好的收率。當(dāng)給電子取代基存在時,能以高產(chǎn)率(88%～96%)得到2a～2g。而當(dāng)環(huán)上的取代基團(tuán)為吸電子基團(tuán)時,反應(yīng)能夠在較快的速度下進(jìn)行,并以較高產(chǎn)率(78%～85%)得到2h～2j。對于空間位阻較大的底物結(jié)構(gòu),反應(yīng)也能夠以78%產(chǎn)率得到環(huán)狀二級胺2j。值得一提的是,當(dāng)環(huán)上取代基為非對稱取代時,沒有出現(xiàn)單酰胺還原中間體影響產(chǎn)率的情況。

本文開發(fā)了一種BCl3和NaBH4的體系來還原環(huán)狀酰亞胺合成相應(yīng)的環(huán)狀二級胺。該反應(yīng)具有很好的底物普適性,收率最高能達(dá)到96%,且在所有底物的反應(yīng)中均展現(xiàn)出很好的化學(xué)選擇性。而且以BCl3代替BF3作為路易斯酸,具備顯著優(yōu)勢:更高的硼原子利用率,反應(yīng)后的鹽為單一的氯化鈉使得環(huán)保隱患大幅減少;可加壓液化,反應(yīng)時直接通入,運(yùn)輸使用更方便安全;價格低廉,容易獲得,生產(chǎn)成本低。因此,該工作為合成環(huán)狀二級胺提供了一種高效,安全,綠色的合成方法。