何葉梅 楊建波 溫向瓊 謝鑫 吳蔚樺 歐三桃

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科,四川 瀘州 646000; 2.四川省腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,四川 瀘州 646000;3.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,四川 瀘州 646000)

我國的慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)患病率已高達(dá)10.8%,需要接受腎臟替代治療的終末期腎臟病患者約有150多萬人,并以每年12～15萬的人數(shù)持續(xù)增長[1-3]。在CKD的進(jìn)展過程中,不同營養(yǎng)素的需求和利用會發(fā)生顯著的變化,最終使腎病患者面臨更高的營養(yǎng)和代謝異常風(fēng)險。CKD患者的營養(yǎng)攝入量通常從疾病早期就開始下降,我國CKD患者營養(yǎng)不良的患病率為22.5%～58.5%,腹膜透析患者為11.7%～47.8%,而血液透析患者更是高達(dá)30.0%～66.7%[4-5],營養(yǎng)不良已成為CKD發(fā)生發(fā)展、并發(fā)心血管疾病及導(dǎo)致死亡的重要危險因素[6-7]。而營養(yǎng)攝入量的減少不僅會影響碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪等產(chǎn)生能量的營養(yǎng)物質(zhì),也會影響患者維生素、礦物質(zhì)和微量元素的含量[8]。維生素作為一種人體必需的微量營養(yǎng)素,參與機(jī)體生命活動的多個環(huán)節(jié),包括調(diào)節(jié)骨骼和礦物質(zhì)代謝 (維生素D)、維持細(xì)胞生長和分化 (維生素A)、減少氧化應(yīng)激 (維生素E)和參與凝血 (維生素K1)等[9]。據(jù)報道,亞洲CKD患者普遍存在多種維生素的缺乏與不足[10],但目前缺乏對CKD患者較全面的維生素水平變化評估以及它們對CKD患者健康狀況影響的研究[11]。本研究旨在探討不同分期CKD患者14種維生素的水平變化及特點,并探討維生素的變化與疾病進(jìn)展的關(guān)系,為全面評估CKD患者營養(yǎng)狀況及營養(yǎng)治療提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入對象 納入2021年5月—2022年3月于我院腎病內(nèi)科就診的173例CKD患者,CKD的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)K/DOQI 指南[12]。其中包括CKD非透析組138例,再按照eGFR水平分為CKD 1-3期組與CKD 4-5期組。CKD透析組35例,血液透析時間≥3個月,透析頻率2～3次/周,透析時長8～12 h/周。排除標(biāo)準(zhǔn):①符合急性腎損傷診斷。②18歲以下。③未透析組近期有維生素相關(guān)藥物使用史。④器官或骨髓移植病史。⑤急性感染。⑥接受激素或免疫抑制治療。本研究獲西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號:KY2022123),所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床及實驗室指標(biāo) 記錄患者年齡、性別、原發(fā)病等基本信息。實驗室指標(biāo):記錄患者的血紅蛋白、血清白蛋白、前白蛋白、血尿素氮、血尿酸、血肌酐、估算的腎小球濾過率(eGFR)、鈣、磷、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、載脂蛋白A1(Apo A1)、載脂蛋白B(Apo B)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等。

1.3 檢測患者14項維生素水平 通過高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測系統(tǒng)(LCMS-8050CL)檢測所有受試者血清維生素水平,包括脂溶性維生素[A、25(OH)D2、25(OH)D3、25(OH)D、E、K1]和水溶性維生素[B1、B2、B3、B5、B6(吡哆醇)、B7、B9、B12],所有操作流程均嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。各維生素參考值范圍:維生素A(0.325～0.78 ug/ml);維生素B1(2.41～9.03 ng/ml);維生素B2(1～19 ng/ml);維生素B3(10～158 ng/ml);維生素B5(37～147 ng/ml);維生素B6(吡哆醇)(0～0.66 ng/ml);維生素B7(0.22～3 ng/ml);維生素B9(3.28～32.8 ng/ml);維生素B12(200～1 100 pg/ml);維生素D2(0.1～12.1 ng/ml);維生素D3(5.5～41.4 ng/ml);25(OH)VD(缺乏<20 ng/ml、不足20～30 ng/ml、健康>30 ng/ml);維生素E(5.5～17 ug/ml);維生素K1(0.13～1.88 ng/ml)。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 173例CKD患者中男性65例,女性98例;非透析患者138例(CKD1-3期59例,CKD4-5期79例),血液透析患者35例。原發(fā)病包括:糖尿病腎病45例(26.0%);高血壓腎硬化35例(20.2%);腎病綜合征26例(15.0%);慢性腎小球腎炎25例(14.5%);ANCA相關(guān)性血管炎10例(5.8%);慢性腎盂腎炎8例(4.6%);其他疾病共17例(9.8%);病因不詳7例(4.0%)。3組患者臨床資料的比較,見表1。不同分期患者性別組成無差異,而CKD4-5期及透析患者年齡大于CKD1-3期患者(P<0.05)。可見血肌酐、尿素氮、尿酸、RBP、磷濃度隨CKD進(jìn)展而升高,鈣、TC、TG、LDL、HDL、Apo A1、Apo B、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度隨腎功能進(jìn)展逐漸降低。CKD4-5期患者血紅蛋白低于CKD1-3期患者[88(74,105)g/Lvs135(107,146),P<0.05],但透析組血紅蛋白高于CKD4-5期組(P<0.05)。透析患者白蛋白、前白蛋白水平高于未透析患者(P<0.05),而未透析患者兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 各組患者的基線資料[M(P25,P75)]

2.2 各組患者血清維生素水平變化特點 14種維生素的血清水平,見表2。約88%的CKD患者血清維生素B2、B3、B5、B6(吡哆醇)、B9、B12、25(OH)D2、25(OH)D3、E濃度均在正常參考值范圍內(nèi)。未透析患者維生素A濃度隨疾病進(jìn)展呈上升趨勢,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,透析患者維生素A濃度較非透析患者升高,且均高于參考值。幾乎所有(94%)患者均存在維生素B1不足,CKD4-5期組患者維生素B1水平低于CKD1-3期組[0.57(0.31,1.12)ng/mlvs0.75(0.42,1.35)ng/ml,P<0.05],且透析患者維生素B1濃度低于非透析組(P<0.05)。所有非透析患者均存在25(OH)D的缺乏或不足,CKD1-3期組和CKD4-5期組25(OH)D水平分別為12.15(6.80,20.23)ng/ml和15.41(9.74,19.61)ng/ml,組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。透析患者25(OH)D濃度較非透析患者高(P<0.05),且部分患者25(OH)D濃度在正常參考值范圍內(nèi)。CKD4-5期患者維生素K1濃度低于CKD1-3期患者(P<0.05),且透析患者低于非透析患者(P<0.05)。

表2 各組患者的血清維生素水平[M(P25,P75)]

2.3 相關(guān)性分析 非透析患者的維生素與eGFR相關(guān)性分析結(jié)果顯示維生素A(r=-0.241,P=0.004)、B2(r=-0.241,P=0.005)、B5(r=-0.663,P<0.001)、B7(r=-0.232,P=0.006)、B12(r=-0.292,P=0.001)、25(OH)VD(r=-0.183,P=0.032)與eGFR呈負(fù)相關(guān);B3(r=0.18,P=0.035)、E(r=0.211,P=0.013)水平與eGFR呈正相關(guān)。見表3。非透析患者RBP(r=-0.578,P<0.001)水平與eGFR呈負(fù)相關(guān)。維生素E與各血脂水平均呈正相關(guān),B5與各血脂水平均呈負(fù)相關(guān),25(OH)D與TC(r=-0.478,P<0.001)、HDL(r=-0.321,P<0.001)、LDL(r=-0.460,P<0.001)、Apo A1(r=-0.334,P<0.001)、Apo B(r=-0.455,P<0.001)水平呈負(fù)相關(guān),與TG(r=-0.003,P= 0.973)水平無相關(guān)性。見表4。

表3 非透析患者維生素及RBP與eGFR的相關(guān)性

表4 維生素水平與血脂水平的相關(guān)性

3 討論

貧血及營養(yǎng)不良是中晚期CKD及透析患者常見的并發(fā)癥,主要與毒素蓄積、飲食限制及透析丟失等因素有關(guān),而發(fā)病較隱匿的早期CKD患者,因疾病漏診、對自身營養(yǎng)狀況的不重視等原因,也常處于營養(yǎng)不良的高風(fēng)險中。本研究結(jié)果顯示,未透析的CKD患者隨疾病進(jìn)展血紅蛋白濃度逐漸降低(P<0.05),而透析患者血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白水平較未透析患者升高(P<0.05),這表明維持性血液透析的患者在規(guī)律的監(jiān)測及規(guī)范的治療下,其貧血及蛋白質(zhì)營養(yǎng)代謝狀況得到改善,甚至可能比非透析患者更佳。而維生素作為CKD防治過程中較少關(guān)注的一類營養(yǎng)物質(zhì),目前尚缺乏對CKD患者較全面的維生素水平變化評估報道。本研究調(diào)查了14項維生素在CKD患者中的血清水平,發(fā)現(xiàn)CKD患者在疾病進(jìn)展中存在相當(dāng)部分維生素的代謝異常。

維生素A已被證明在炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、上皮細(xì)胞的分化、細(xì)胞的增殖等過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,其代謝需要RBP在血漿中的結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn),而CKD患者由于RBP代謝障礙易出現(xiàn)維生素A的蓄積[13-15]。本研究結(jié)果顯示,大部分的CKD患者維生素A水平高于參考值,透析患者維生素A水平明顯高于非透析患者,且非透析的CKD患者血清維生素A及RBP水平與eGFR呈負(fù)相關(guān),這與既往的研究結(jié)果基本一致[16]。據(jù)報道,CKD患者即使不額外攝取富含維生素A的食物或藥物,仍會因為腎功能的惡化而出現(xiàn)血清維生素A的蓄積[17]。目前針對CKD患者維生素A的需要量尚無明確定義,但結(jié)合當(dāng)前的各項研究結(jié)果[18],維生素A的補(bǔ)充需充分監(jiān)測其血清水平,非必要時不建議額外補(bǔ)充維生素A,以避免高水平維生素A帶來的毒性作用。

維生素D是人體必需的一種脂溶性維生素,而25(OH)D是維生素D最主要的循環(huán)形式,在血液循環(huán)中濃度高且半衰期長,其血漿水平可作為評估維生素D狀況的敏感指標(biāo)[19-20]。據(jù)報道,CKD患者早期就可出現(xiàn)維生素D的缺乏,其患病率可高達(dá)80%[21]。維生素D的缺乏與CKD患者骨骼病變、肌肉耗竭、糖代謝異常、脂代謝紊亂、心血管并發(fā)癥、全因死亡率等密切相關(guān)[22-26]。本研究結(jié)果顯示,CKD患者早期即可出現(xiàn)維生素D的不足與缺乏,非透析患者的25(OH)D的變化與eGFR存在弱相關(guān)性。與既往研究結(jié)果不同的是,非透析患者不同分期之間維生素D水平并無明顯差異,這可能與本研究樣本量較小及初診的CKD患者可能還未接受全面的營養(yǎng)評估及治療有關(guān),而透析患者維生素D水平明顯高于非透析患者,可能與這一階段患者常會廣泛接受維生素D制劑的治療有關(guān),這提示早期監(jiān)測并干預(yù)CKD患者維生素D水平的重要性。相關(guān)性分析結(jié)果顯示,25(OH)D水平與TC、HDL、LDL、Apo A1、Apo B呈負(fù)相關(guān)。張曉華等[27]研究顯示,維持性血液透析病人的25(OH)D水平與HDL水平呈正相關(guān),與TC、TG、LDL水平呈負(fù)相關(guān)。CKD2-5期未透析患者的血清25(OH)D水平降低與血清LDL和TC水平升高有關(guān)[28]。本研究分析結(jié)果存在部分差異的原因在于樣本量較小及研究對象的分組不同,但研究結(jié)果支持維生素D與脂代謝存在一定的關(guān)系,補(bǔ)充維生素D是否可以影響血脂水平還需要進(jìn)行進(jìn)一步的干預(yù)性研究。

水溶性維生素的缺乏與CKD患者發(fā)生感染、貧血、心血管疾病、腦病、脂代謝異常等并發(fā)癥相關(guān)。在CKD患者中,由于尿毒癥毒素蓄積、機(jī)體微炎癥狀態(tài)、飲食限制、透析丟失等因素綜合作用常會導(dǎo)致維生素B1不足。且對于長期透析而發(fā)生嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患者,常規(guī)劑量的維生素B1補(bǔ)充劑不能防止維生素B1的缺乏[29]。所以透析患者維生素B1的缺乏較未透析患者更明顯,這與本研究結(jié)果一致。此外,本研究發(fā)現(xiàn)維生素B2、B3、B5、B7、B12水平變化與eGFR存在相關(guān)性,但大部分CKD患者B族維生素水平處于正常低值或低于參考水平,這與其他研究結(jié)果基本一致[11]。透析預(yù)后與實踐模式研究(The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study,DOPPS)顯示,調(diào)整年齡、性別、種族、血紅蛋白、血清白蛋白、體重指數(shù)和其他潛在混雜因素后,服用水溶性維生素補(bǔ)充劑的維持性血液透析患者的死亡率比沒有服用這種制劑的患者低16%[30]。因此,有必要檢測并保持CKD患者合理的水溶性維生素血清水平。

此外,本研究結(jié)果顯示透析及非透析患者維生素E的血清水平均處于正常低值,隨疾病進(jìn)展維生素K1濃度逐漸降低。但最新的K/DOQI CKD營養(yǎng)指南也未明確說明維生素E及K1的替代治療必要性。所以,是否需要對透析患者補(bǔ)充維生素E及K1,還需要在不同人群和大樣本的臨床研究中進(jìn)一步探索。

4 結(jié)論

本研究對比分析了非透析及透析CKD患者維生素水平變化特點,結(jié)果顯示大部分CKD患者會隨疾病進(jìn)展出現(xiàn)多種維生素的代謝異常,其中以維生素A的蓄積及維生素B1、25(OH)D的缺乏為主,這提示早期監(jiān)測維生素水平和及時合理的維生素替代治療是必要的。但在明確CKD患者對這些必需營養(yǎng)素的需求之前,仍需要進(jìn)行大量研究明確機(jī)體合理的需要量及替代治療的有效性及安全性。下一步需要大樣本、多中心的高質(zhì)量臨床研究以證實血清維生素水平變化及其調(diào)節(jié)對CKD患者整體營養(yǎng)狀況評價的意義。