孫智才 劉玉玲 李小琳 潘曉芬

廣東省中山市博愛醫(yī)院兒科(廣東中山 528403)

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是兒童常見的腎臟疾病，需長期使用糖皮質激素治療，而長期大量攝入外源性糖皮質激素會反饋性抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，使其處于嚴重的抑制狀態(tài)，導致腎上腺萎縮，繼發(fā)腎上腺皮質功能不全（glucocorticoid induced adrenal insufficiency，GI-AI），在應激狀態(tài)下容易發(fā)生腎上腺危象（adrenal crisis，AC），嚴重威脅患兒生命。AC是指由于各種原因導致腎上腺皮質激素分泌絕對或相對不足，出現(xiàn)精神萎靡、煩躁、昏迷、嘔吐、腹痛、脫水、低鈉血癥、高鉀血癥、低血糖，甚至休克等急性腎上腺皮質功能衰竭的癥候群。一項系統(tǒng)評價和meta分析顯示在糖皮質激素使用患者中GI-AI的發(fā)生率分別為口服48.7%、關節(jié)內(nèi)給藥52%、吸入給藥7.8%、外用4.7%及鼻內(nèi)給藥4.2%[1]。另一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性AI患者的AC年發(fā)生率約為3.68%[2]。國內(nèi)外關于兒童PNS合并AC的報道較少。本文就治愈的15例PNS合并AC患兒的臨床資料進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

為2010年1月至2022年3月廣東省中山市博愛醫(yī)院就診的PNS合并AC患兒，納入標準：符合PNS診斷標準[3]。AC 的診斷參照2016 年國際內(nèi)分泌協(xié)會診治指南[4]，在病情急性加重的基礎上同時具備以下至少2 項:①低血壓或休克；②腹痛、惡心或嘔吐；③嚴重疲勞；④發(fā)熱；⑤精神狀態(tài)改變（嗜睡、昏迷、癲癇發(fā)作等）；⑥實驗室檢查異常（包括低血糖、低鈉血癥或高鉀血癥）。排除標準：同時伴有以下疾病之一者，原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥、急性腎損傷、急腹癥、腸炎及其他原因所致的休克（如心源性、過敏性休克）等。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 包括性別、年齡、病程、臨床表現(xiàn)、治療及轉歸情況；清晨8 點空腹血皮質醇、血糖、電解質、肝腎功能、血脂、尿常規(guī)等。

1.2.2 AC治療 ①擴容、糾正脫水、電解質紊亂；②氫化可的松靜脈滴注2～3天，8～10 mg/（kg·次），q 6 h；或嬰幼兒25～40 mg/次，兒童50～75 mg/次，最大100 mg/次，q6h；癥狀改善后改為常規(guī)激素維持治療；③控制感染，治療、預防低血糖。

2 結果

2.1 一般情況 符合診斷標準患兒21 例，符合排除標準6例（急性腎損傷3例，小兒腸炎2例，腸套疊1 例），最終納入15 例。其中男9 例、女6 例，平均年齡（6.25±1.81）歲（4.75～12歲），病程（2.74±1.33）年（1～6 年）。誘導階段為足量潑尼松，2 mg/kg 或60 mg/（m2·d）4～6周，依據(jù)病情進入鞏固維持及拖尾治療。誘發(fā)因素中糖皮質激素減量或停藥8例，呼吸道感染5例（肺炎4例、上呼吸道感染1例），2例無明顯誘因。臨床表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐等消化道癥狀11例，低血壓、少尿等循環(huán)系統(tǒng)衰竭表現(xiàn)7例，低鈉血癥8例，高鉀血癥4例，低血糖2例，所有患兒均有不同程度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭暈、乏力、精神萎靡或煩躁等）。

2.2 血清皮質醇 9 例伴消化道或休克早期癥狀患兒隨機血清皮質醇（37.6±15.7）nmol/L（15.3～5 2.7 nmol/L），6 例清晨8 點空腹血清皮質醇（56.3±18.9）nmol/L（21.6～73.4nmol/L）。正常參考值：6.7～22.6μg/dL（1μg/dL≈27.6nmol/L）。

2.3 治療和預后 擴容維持循環(huán)穩(wěn)定，靜脈予氫化可的松治療2～3 天后癥狀均得到有效控制，隨訪至2022年6月，11例PNS痊愈，4例仍在治療中，無AC再發(fā)病例。

3 討論

腎上腺皮質功能不全（AI）是兒童PNS 的并發(fā)癥之一，也是造成PNS 頻復發(fā)或激素依賴的重要原因，早期識別及治療至關重要。國際內(nèi)分泌指南[4]推薦促皮質激素刺激試驗作為原發(fā)性AI 診斷標準[血清皮質醇峰值＜18 μg/dL（500 nmol/L）]，或者清晨空腹皮質醇[＜5 μg/dL（140 nmol/L）]聯(lián)合ACTH水平作為初步診斷，同時指出由于AC臨床癥狀和體征缺乏特異性，當高度懷疑時應立即開始治療，避免因等待檢測結果而延誤治療。Abu Bakar等[5]研究指出正常的清晨皮質醇水平并不能排除GI-AI，尤其是確診PNS年齡小于5歲的患兒。AI往往起病隱匿，表現(xiàn)為不同程度的皮質醇缺乏癥狀，如乏力、頭暈、食欲不振、惡心、嘔吐、體重增長欠佳、低血壓、低血糖等，如果病情進一步加重，尤其是應激狀態(tài)下更易發(fā)生AC。本組患兒中PNS 發(fā)病年齡多在3～5歲，AC臨床表現(xiàn)除皮質醇缺乏癥狀外，消化道癥狀（73.3%）、循環(huán)系統(tǒng)（46.7%）和低鈉血癥（53.3%）發(fā)生率較高，其原因除腎上腺皮質功能下降外，還與PNS發(fā)病機制有關。一方面，由于低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓下降，體液自血管內(nèi)逸出，常造成血容量不足，腹水、腸道黏膜顯著水腫引起胃腸道不適，可加重AC 癥狀，故胃腸道癥狀、低血壓比例較高；另一方面，由于PNS患兒主要為低鹽飲食，限制食鹽攝入，低鈉血癥并不少見。

外源性糖皮質激素導致腎上腺皮質功能下降不僅與使用劑量有關，還與種類、累積劑量、療程及使用方法等有關，如兒童每日服用潑尼松劑量≥2～3mg/m24周以上、分次給藥、長期睡前給藥等均可增加GI-AI的患病風險[6]。大部分AI患者往往僅僅是生化異常，并無相關臨床表現(xiàn)[1]，但在應激狀態(tài)下出現(xiàn)AC的風險大大提高，常見誘因包括激素減量過快或驟停、感染、勞累、劇烈運動或手術等。在15例PNS患兒中，病程1～6年，病程長，糖皮質激素累積劑量大，均為GI-AI患病的高危因素，發(fā)病誘因主要為糖皮質激素減量或停藥（53.3%）和呼吸道感染（33.3%），與文獻相符。

2016 國際內(nèi)分泌協(xié)會指南推薦兒童AC 的治療方案[4]。首先，快速擴容保證有效血容量；其次，靜脈推注氫化可的松50～100 mg/m2，隨后氫化可的松50～100 mg/（m2·d），q 6 h。也可根據(jù)年齡或體重q 6 h 給藥，每次靜滴氫化可的松劑量：0～2歲(＜15 kg)25 mg，2～6歲(15～25 kg)50 mg，＞6歲(≥25 kg)75～100 mg[7]。鑒于不同國家對于氫化可的松的推薦劑量不同，目前尚無統(tǒng)一標準，臨床上應依據(jù)患兒病情和療效制定個體化方案。本組15 例患兒經(jīng)氫化可的松治療后癥狀均得到有效控制，并逐漸過渡至PNS治療，隨訪過程中無AC再發(fā)病例。

研究表明GI-AI患者下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的恢復可能需要數(shù)月至數(shù)年時間，特別是激素使用時間長、體質指數(shù)低及具有庫欣貌者可能需要更長時間恢復[8]，建議激素減量過程中每3 月評估一次腎上腺皮質功能，直至恢復正常，評估方法包括清晨血清皮質醇濃度、促皮質激素刺激試驗等[6]。預防AI/AC 方法：首先保證休息和睡眠，遵循皮質醇分泌晝夜規(guī)律，避免夜間給藥，待尿蛋白轉陰后及時將激素改為每日1 次晨起頓服[9]；其次避免激素減量過快或驟停；再次，防治感染。另外，加強對患兒及家長的教育，不隨意更改激素劑量或停藥，提高對腎上腺危象的認識，可有效減少發(fā)病率和病死率。