腹部推拿的神經(jīng)生物學(xué)機制研究進展

李進陽 李華南 唐景瀟 吳秋君 張海寧 王金貴

腹部推拿屬于中醫(yī)傳統(tǒng)療法,多運用特定手法作用于腹部以預(yù)防和治療疾病。孫思邈言:“以粉摩腹上數(shù)百遍,則食易消,大益人,令人能飲食,無百病?！备共客颇冒l(fā)展歷久彌新,形成了津沽臟腑推拿、長白山通經(jīng)調(diào)臟手法、揉肚療法等多個流派[1],在國外研究也取得了長足進步[2]。腹部推拿直接作用于中焦脾胃,以治療臟腑功能導(dǎo)致的內(nèi)科疾病多見,近年來,諸多臨床研究及動物實驗表明,其疾病譜逐漸擴大,在諸多疾病的治療中發(fā)揮重要作用。本文對近二十年來腹部推拿治療疾病的神經(jīng)生物學(xué)機制進行整理,以期對該療法的進一步發(fā)展提供依據(jù)。

1 腹部推拿通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平治療疾病

1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的神經(jīng)遞質(zhì)組之一,在調(diào)節(jié)機體各系統(tǒng)功能及建立人腦—身體整合方面發(fā)揮重要作用[3]。

多項研究表明,腹部推拿可通過調(diào)整單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)揮作用。高建輝等[4]實驗發(fā)現(xiàn),摩腹手法可影響睡眠剝奪大鼠覺醒中樞的部分單胺類神經(jīng)遞質(zhì),調(diào)節(jié)其腦內(nèi)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)和食欲素A(Orexin-A)的水平,從而降低覺醒中樞對大腦皮質(zhì)的興奮作用,以達到調(diào)節(jié)睡眠和覺醒狀態(tài)的作用。駱雄飛等[5]以摩腹法作用于廣泛性焦慮癥模型大鼠,發(fā)現(xiàn)該療法可調(diào)節(jié)大鼠情感環(huán)路核團組織中谷氨酸(glutamic acid,Glu)的濃度變化,認為摩腹法可調(diào)節(jié)情感環(huán)路的結(jié)構(gòu)與功能。譚濤等[6]應(yīng)用通脈調(diào)神腹部推拿法治療失眠,發(fā)現(xiàn)該療法可升高血5-HT、降低NE,且與心理健康癥狀自評量表、匹斯堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表呈現(xiàn)相關(guān)性。刁美玲[7]在針刺基礎(chǔ)上加用腹部推拿,觀察對非癡呆型血管性認知功能障礙患者的干預(yù)作用,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療對提高5-HT值及改善患者認知功能等方面更為顯著。海興華等[8]以腹部推拿治療心脾兩虛型廣泛性焦慮癥患者,觀察到該療法可使其5-HT含量降低,且遠期療效更佳。馬鑫文[9]實驗結(jié)果表明,腹部推拿可調(diào)節(jié)慢傳輸型便秘大鼠血漿一氧化氮(nitric oxide,NO)及5-HT水平,并使結(jié)腸組織中5-HT3受體及5-HT4受體水平升高,進一步增加糞便含水量,以緩解疾病狀態(tài)。

1.2 肽類神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)肽為存在于神經(jīng)組織的生物活性肽,參與神經(jīng)系統(tǒng)各項信息傳遞和功能調(diào)節(jié)。部分肽類雙重分布于胃腸道與神經(jīng)系統(tǒng),形成腦-腸互動雙向通路的共同神經(jīng)遞質(zhì),統(tǒng)稱為腦腸肽。

腹部推拿可同樣調(diào)節(jié)神經(jīng)肽類物質(zhì)以改善臨床癥狀。張野等[10]使用振腹環(huán)揉法干預(yù)原發(fā)性失眠大鼠,發(fā)現(xiàn)該療法可調(diào)節(jié)其下丘腦中P物質(zhì)(substance P,SP)、甘丙肽(galanin,GAL)及β-內(nèi)啡肽(β-endorphin,β-EP)的含量,認為腹部推拿可通過調(diào)節(jié)腦腸肽改善大鼠失眠癥狀。張紅石等[11]進一步研究腹部推拿對失眠患者的療效機制,發(fā)現(xiàn)治療后,血清中SP、腦啡肽(enkephalin,ENK)含量降低,神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)含量增高。崔瑾等[12]以腹部推拿干預(yù)單純性肥胖模型大鼠,發(fā)現(xiàn)可抑制下丘腦NPY表達,減少其在中樞或者外周的合成和分泌,以達到改善脂代謝的作用。海興華等[13]研究發(fā)現(xiàn),腹部按摩可提高胃黏膜損傷大鼠結(jié)腸及下丘腦胃泌素(gastrin,GAS)、NPY含量,認為腹部推拿作用于大鼠腹部后,可以對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到調(diào)控作用,驗證了腦—腸軸的存在。王金貴等[14]實驗結(jié)果顯示,SP和血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)功能改變可導(dǎo)致便秘型腸易激綜合征的發(fā)病機制,腹部推拿在干預(yù)模型白兔中,可使其結(jié)腸組織中SP表達升高,VIP水平降低;張瑋等[15]進一步探究腹部推拿對腸易激綜合征模型家兔腦腸肽含量的干預(yù)作用,觀察到腹部推拿可有效改善結(jié)腸組織以及腦中降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)、膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)的表達水平,該團隊通過臨床觀察,進一步驗證該結(jié)論[16]。黎其通[17]以摩腹法干預(yù)脾虛模型家兔,發(fā)現(xiàn)摩腹法對血清胃動素(motilin,MOT)含量具有雙向調(diào)節(jié)作用,與操作頻率有關(guān)。徐昭[18]發(fā)現(xiàn)腹部推拿可將慢性疲勞綜合征患者MOT上調(diào)至正常范圍,其他研究者在臨床中治療老年功能性便秘[19]、老年胃輕癱[20]時均得出同樣結(jié)果。

2 腹部推拿通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎性反應(yīng)治療疾病

神經(jīng)炎性反應(yīng)是多種神經(jīng)退行性疾病的重要特征,神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞在受到異常刺激、感染或損傷情況下被激活,并釋放多種氧化劑,導(dǎo)致炎性細胞因子水平升高[21]。

腹部推拿可通過調(diào)節(jié)細胞炎性因子,達到治療疾病的作用。駱雄飛[22]觀察摩腹力學(xué)刺激對腸易激綜合征大鼠神經(jīng)系統(tǒng)的影響,發(fā)現(xiàn)可減少促炎癥因子白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的分泌,并調(diào)節(jié)結(jié)腸組織肥大細胞數(shù)和線粒體數(shù),以降低內(nèi)臟敏感性。海興華等[23]發(fā)現(xiàn),腹部推拿可降低乙醇性胃黏膜損傷模型大鼠的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和IL-6含量,以促進其黏膜損傷修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn),腹部推拿可協(xié)助調(diào)節(jié)小兒再發(fā)性腹痛患者TNF-α的水平,進而改善胃動力,減輕炎癥反應(yīng),較少腹痛發(fā)作[24]。榮英蕊等[25]發(fā)現(xiàn),腹部推拿可降低非酒精性脂肪肝患者TNF-α、白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)水平,以減輕肝臟炎癥反應(yīng)并緩解肝損傷。高天姣等[26]對肥胖2型糖尿病胰島素抵抗模型大鼠使用腹部推拿手法,發(fā)現(xiàn)可改變炎癥因子TNF-α、IL-6的表達水平,認為與調(diào)控SIRT1、PGC-1α信號通路有關(guān),并進一步調(diào)控糖脂代謝及胰島素分泌信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),改善胰島素抵抗。張曉林等[27]研究顯示,推拿法作用單純性肥胖癥模型家兔腹部,可影響TNF-α、IL-6釋放,進而阻斷脂肪炎性細胞因子的分泌,改善脂肪細胞形態(tài)變化。劉俊昌等[28]發(fā)現(xiàn),摩腹法能夠通過影響焦慮型睡眠障礙大鼠血清白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、IF-6、TNF-α的濃度變化,從而起到改善睡眠的作用。胡小梅[29]以針刺運動療法聯(lián)合腹部手法治療急性腰扭傷,發(fā)現(xiàn)在調(diào)節(jié)血清TNF-α、IL-6及臨床癥狀方面,較單純針刺療效更優(yōu)。

3 腹部推拿通過調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)治療疾病

3.1 下丘腦—垂體—腎上腺軸

應(yīng)激反應(yīng)引起自主神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌活動改變,其中,下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸激活及由此引起相關(guān)物質(zhì)分泌增加是應(yīng)激反應(yīng)的最重要特征,大多數(shù)應(yīng)激障礙類疾病病理基礎(chǔ)與HPA軸關(guān)系密切[30]。

馬尚清等[31]觀察摩腹對雄性去勢大鼠皮質(zhì)醇(corticosterone,CORT)的影響,認為該療法對病理狀態(tài)下的HPA軸分泌可起到調(diào)節(jié)作用,提出臨床可將摩腹法作為改善男性更年期癥狀的保健手法。潘明柱等[32]以腹部推拿療法干預(yù)慢性疲勞綜合征模型大鼠,發(fā)現(xiàn)實驗組大鼠血清中促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)及CORT的表達水平趨于正常,認為腹部推拿可調(diào)節(jié)HPA軸亢奮狀態(tài)及相關(guān)遞質(zhì)表達,進而促進病情恢復(fù)。王鶴等[33]研究表明,2型糖尿病大鼠存在HPA基礎(chǔ)功能亢進,振腹療法可降低其腎上腺CORT及下丘腦CRH濃度,進一步調(diào)節(jié)HPA軸活性。張海蛟等[34]研究證實,腹部推拿可改善2型糖尿病合并抑郁患者HPA軸亢進狀態(tài),降低其CORT水平,以調(diào)節(jié)患者不良情緒狀態(tài)。

3.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)

抗氧化反應(yīng)系統(tǒng)不足時導(dǎo)致自由基增多,發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng),大腦因結(jié)構(gòu)功能特殊而更容易受到氧化應(yīng)激影響,進而對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生負面影響,神經(jīng)系統(tǒng)正常功能發(fā)揮涉及抗氧化過程[35]。

氧化應(yīng)激狀態(tài)時,機體可產(chǎn)生大量特異性的氧化應(yīng)激代謝產(chǎn)物,腹部推拿可調(diào)控抗氧化酶系統(tǒng)相關(guān)物質(zhì)及代謝產(chǎn)物。盧燚等[36]以腹部推拿治療肝郁脾虛型慢性疲勞綜合征,發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)外周血丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、過氧化脂質(zhì)(lipid peroxides,LPO),證實慢性疲勞綜合征存在氧化應(yīng)激情況,且腹部推拿可調(diào)節(jié)體內(nèi)堆積的氧自由基、調(diào)節(jié)代謝水平,以減輕疲勞程度,認為該療法具有抗氧化應(yīng)激作用,且與方藥聯(lián)用后療效更為顯著。郭丹羽[37]設(shè)立對照組為光療治療新生兒黃疸,治療組聯(lián)合腹部推拿,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用可明顯提高血清對氧磷酶(paraoxonase,PONI)水平,降低反應(yīng)性代謝產(chǎn)物MDA氧化應(yīng)激水平,認為該療法可影響機體的氧化和抗氧化能力。

4 腹部推拿通過調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)營養(yǎng)因子及基因蛋白表達治療疾病

4.1 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是腦內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子,其主要作用是保護中樞和外周神經(jīng)細胞及促進其損傷后再生,調(diào)節(jié)細胞增殖分化,并與其他神經(jīng)遞質(zhì)相互調(diào)節(jié)發(fā)揮作用[38]。

有研究者[39]研究腹部推拿對慢性疲勞綜合征的生物學(xué)機制,發(fā)現(xiàn)干預(yù)后模型大鼠海馬區(qū)的BDNF表達水平升高,認為腹推可通過調(diào)節(jié)BDNF信號途徑及環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)mRNA關(guān)鍵分子的表達,促進應(yīng)激損傷海馬神經(jīng)源的恢復(fù)。

4.2 膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell derived neurotrophie factor,GDNF)對腦起著重要保護作用,保護神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激,在精神疾病的發(fā)生、發(fā)展機制中承擔(dān)重要角色[40],且研究發(fā)現(xiàn),存在于腸道神經(jīng)系統(tǒng)的GDNF影響機體的腸道屏障調(diào)節(jié)[41]。

祁賽[42]采用摩腹方法干預(yù)便秘型腸易激綜合征大鼠,結(jié)果表明,摩腹可上調(diào)GDNF蛋白及蛋白激酶B的表達,進而調(diào)整腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞超微結(jié)構(gòu),改善腸活動效應(yīng)指標,進而對疾病產(chǎn)生影響。有學(xué)者[43]同樣以腸易激綜合征大鼠為干預(yù)對象開展研究,發(fā)現(xiàn)持續(xù)按摩腹部可上調(diào)GDNF和蛋白基因產(chǎn)物9.5(protein gene product 9.5,PGP9.5)表達,并調(diào)控磷酸肌醇3-激酶信號通路(PI3k/Akt),以進一步改善模型大鼠的腸道轉(zhuǎn)運和內(nèi)臟超敏反應(yīng),緩解臨床癥狀。

4.3 其他神經(jīng)系統(tǒng)基因蛋白表達

此外,腹部推拿療法還可調(diào)節(jié)多種神經(jīng)系統(tǒng)蛋白表達。海興華等[13]以腹部推拿干預(yù)胃黏膜損傷大鼠,并以免疫組化及Western Blot方法檢測下丘腦c-fos蛋白的表達,均顯示治療后其表達被顯著下調(diào),并進一步刺激下丘腦釋放腸三葉因子(intestinal trilobe factor,ITF)入血,經(jīng)血液循環(huán)作用于胃黏膜并促進損傷修復(fù)。李華南等[44]觀察腹部推拿對慢性疲勞綜合征模型大鼠的干預(yù)作用,發(fā)現(xiàn)腹推可降低模型大鼠海馬區(qū)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)蛋白表達;潘明柱等[32]進行進一步研究,并以免疫組織化學(xué)法進行檢測,發(fā)現(xiàn)該療法還可調(diào)節(jié)慢性疲勞綜合征大鼠海馬組織中FK506結(jié)合蛋白(FK 506 binding proteins,FKBPs)、糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptors,GR)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)陽性表達率明顯升高,認為該療法可通過下調(diào)相關(guān)蛋白的表達水平以抑制神經(jīng)細胞凋亡,并促進海馬神經(jīng)功能重塑。謝楚異[45]運用分子生物學(xué)方法探究摩腹抗抑郁的作用機制,以摩腹法干預(yù)抑郁模型大鼠后,發(fā)現(xiàn)其皮質(zhì)區(qū)鳶尾素蛋白表達有上升趨勢。郅曉宇等[46]以振腹環(huán)揉法干預(yù)失眠模型大鼠,發(fā)現(xiàn)腹部推拿升高了下丘腦中GAL、SP的蛋白表達量,并調(diào)節(jié)小腸中GAL蛋白表達量降低、SP蛋白表達量升高,改善失眠大鼠睡眠狀態(tài)及腸道蠕動,進一步驗證腹部推拿干預(yù)機制存在腦腸互動現(xiàn)象。

5 腹部推拿通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性及代謝產(chǎn)物治療疾病

神經(jīng)元活動時產(chǎn)生代謝產(chǎn)物,可反應(yīng)神經(jīng)元的活性,N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartic acid,NAA)即為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種特定代謝產(chǎn)物[47]。

駱雄飛等[5]以摩腹法治療廣泛型焦慮癥大鼠,并采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)檢測其情感環(huán)路中海馬組織與皮質(zhì)組織神經(jīng)元代謝產(chǎn)物的相對濃度,并以肌酸(creatine,Cr)作為參照物,發(fā)現(xiàn)NAA/Cr、Glu/Cr比值得到調(diào)節(jié),認為摩腹法可調(diào)節(jié)情感環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能。張紅石[48]研究腹部推拿對心脾兩虛型原發(fā)性失眠的影響,以半定量分析法測定下丘腦相關(guān)物質(zhì),發(fā)現(xiàn)經(jīng)腹部推拿治療后,NAA含量升高、膽堿復(fù)合物(choline complex,Cho)有升高趨勢,且NAA/Cr與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)呈線性負相關(guān),表明腹部推拿可提高下丘腦區(qū)神經(jīng)元活性,改善下丘腦功能,與失眠患者睡眠狀況改善呈正相關(guān)。此外,高建輝等[49]以摩腹法干預(yù)原發(fā)性失眠大鼠并進行機制探討,發(fā)現(xiàn)摩腹可能具有抑制大鼠下丘腦Orexin能神經(jīng)元活動的作用,以改善失眠癥狀。

6 討論

通過文獻整理研究發(fā)現(xiàn),近年來有關(guān)腹部推拿的相關(guān)研究已取得一定進展,尤其是在消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)方面研究較多。腹部推拿是多靶點的整體調(diào)節(jié),不僅作用于神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)炎性反應(yīng)、營養(yǎng)因子及基因蛋白,也通過對應(yīng)激狀態(tài)、神經(jīng)元活性及代謝產(chǎn)物的良性調(diào)控來發(fā)揮效應(yīng),其調(diào)節(jié)作用更加安全可靠。

目前,腹部推拿已在臨床上展示出獨特優(yōu)勢,具有廣闊的發(fā)展前景。下一步應(yīng)在前期研究基礎(chǔ)上從以下幾點進一步深入研究:(1)完善腹部推拿量-效機制研究,即探討腹部推拿手法不同層次、不同頻率干預(yù)下的機制作用;(2)探明腹部推拿與疾病不同中醫(yī)證型時的作用機制,以提高臨床療效;(3)利用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)檢測不同腦區(qū)及不同性質(zhì)的神經(jīng)遞質(zhì)含量,并與癥狀評分建立相關(guān)性分析,深入探討相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)機制。