王以金, 傅廣波, 楊 超, 茆 飛, 蔣鶴松

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院 泌尿外科,江蘇 淮安 223300

膀胱癌是以無痛性肉眼血尿為主要表現(xiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤,全球每年約有42萬新發(fā)病例,死亡人數(shù)超16萬,男性發(fā)病率約為女性的3～4倍[1]。非肌層浸潤性膀胱癌是膀胱癌的常見類型,約占比75%～85%,經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)是臨床主要治療手段,療效確切,但是存在切除不徹底、術(shù)后復(fù)發(fā)率高及進(jìn)展快等缺點,嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2-3]。有研究報道,非肌層浸潤性膀胱癌經(jīng)TURBT治療2～5年內(nèi)進(jìn)展性復(fù)發(fā)率高達(dá)50%,其中處于較晚期階段患者約占比10%[4]。全球膀胱癌發(fā)病率逐年升高,不僅威脅患者生命健康,還給全球經(jīng)濟(jì)造成巨大負(fù)擔(dān)[5]。關(guān)于非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT治療后復(fù)發(fā)的影響因素較多,包括基礎(chǔ)疾病、腫瘤數(shù)量、腫瘤分級及分期等,但國內(nèi)外尚無統(tǒng)一定論。有研究報道,針對TURBT治療后復(fù)發(fā)的影響因素進(jìn)行有效干預(yù),輔以術(shù)后化療、放療等,能有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[6]。本文就非肌層浸潤性膀胱癌TURBT治療后復(fù)發(fā)現(xiàn)狀、危險因素及防治措施予以綜述,以期幫助臨床醫(yī)師及時調(diào)整治療方案,降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

1 非肌層浸潤性膀胱癌手術(shù)治療后復(fù)發(fā)現(xiàn)狀

近年來,隨著人們生活環(huán)境、方式及飲食習(xí)慣的改變,膀胱癌發(fā)病率不斷上升。非肌層浸潤性膀胱癌是指癌組織局限于膀胱黏膜層與固有層,且尚未侵入肌層,在膀胱腫瘤中占比最高[7]。TURBT不僅是膀胱癌的重要治療手段,還在疾病診斷、局部分期等方面發(fā)揮重要作用,已成為非肌層浸潤性膀胱癌重要診斷與治療方法。TURBT能通過環(huán)形電極產(chǎn)生的高溫使病灶組織快速氣化、凝固,并發(fā)揮切除病灶組織的目的,手術(shù)時間短且創(chuàng)傷較小,在非肌層浸潤性膀胱癌治療中已廣泛應(yīng)用[8]。即使TURBT的臨床優(yōu)勢較突出,但該術(shù)式仍存在切除不徹底、手術(shù)視野小等缺陷,導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率較高,影響患者預(yù)后。董建庭[9]研究發(fā)現(xiàn),對130例非肌層浸潤性膀胱癌患者行TURBT治療,術(shù)后2年內(nèi)癌癥復(fù)發(fā)者有27例,復(fù)發(fā)率為20.77%。高麗娜等[10]研究發(fā)現(xiàn),200例非肌層浸潤性膀胱癌患者行TURBT治療的術(shù)后2年隨訪期間無復(fù)發(fā),平均生存時間為(22.15±1.38)個月,2年隨訪結(jié)束后癌癥復(fù)發(fā)患者有38例,復(fù)發(fā)率為19.00%。秦偉杰等[11]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)TURBT治療后3年,102例非肌層浸潤性膀胱癌患者中,32例患者出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為31.37%。張申平等[12]對254例患者低危非肌層浸潤性膀胱癌患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn),81例發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為31.9%。由此可見,非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)率較高,臨床應(yīng)引起重視,加強(qiáng)預(yù)防及干預(yù)措施,降低癌癥復(fù)發(fā)對患者帶來的不利影響,改善患者預(yù)后。

2 非肌層浸潤性膀胱癌手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的危險因素

非肌層浸潤性膀胱癌手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的危險因素較多,如腫瘤數(shù)目、腫瘤分期、分化程度、免疫功能等[13-14]。孫國慶等[15]研究發(fā)現(xiàn),腫瘤再發(fā)、數(shù)目多發(fā)、腫瘤分期T1期及腫瘤低分化均為術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。薛煒等[16]經(jīng)多因素Logistic回歸模型分析得出,多發(fā)腫瘤、腫瘤臨床分期高、腫瘤低分化及腫瘤再發(fā)是導(dǎo)致非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。楊誠等[17]研究發(fā)現(xiàn),病理分級高級別、腫瘤直徑≥30 mm、單次電切均為非肌層浸潤性膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。非肌層浸潤性膀胱癌患者經(jīng)二次電切術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險,且腫瘤多發(fā)、腫瘤帶蒂、腫瘤殘余等均為二次電切術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素[18-19]。

腫瘤數(shù)目與術(shù)后復(fù)發(fā)之間存在密切關(guān)聯(lián)。與單發(fā)腫瘤相比,多發(fā)腫瘤不僅數(shù)目更多,分部更散,而且易存在較多難以辨認(rèn)的微小病灶,會導(dǎo)致TURBT治療時無法徹底清除,遺漏較多微小病灶,術(shù)后復(fù)發(fā)時也無法發(fā)現(xiàn),最終遺留的微小病灶繼續(xù)生長發(fā)育,升高癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險。非肌層浸潤性膀胱癌分期越高,腫瘤浸潤組織更深,進(jìn)而增加TURBT治療難度,導(dǎo)致病灶難以徹底清除,術(shù)后殘留組織易再次生長,重新形成病灶,因此術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險升高。腫瘤組織浸潤越深,患者術(shù)后接受灌注治療時,藥物難以進(jìn)入深層組織,藥物濃度低,治療效果下降,這也是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險升高的原因。非肌層浸潤性膀胱癌分化程度越低,腫瘤細(xì)胞越多,惡性程度更高,具有較大的生長潛能,更易侵襲周圍組織,出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,TURBT難以徹底清除,因此復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT治療后機(jī)體免疫功能呈抑制狀態(tài),免疫功能低下,為腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移提供有利免疫微環(huán)境。除此之外,TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)受到發(fā)病情況為再發(fā)、腫瘤帶蒂等多種因素影響,臨床應(yīng)積極分析非肌層浸潤性膀胱癌患者經(jīng)TURBT治療后復(fù)發(fā)的危險因素,并針對危險因素采取有效措施干預(yù),進(jìn)而降低癌癥復(fù)發(fā)率、改善患者預(yù)后。

3 非肌層浸潤性膀胱癌手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的防治措施

術(shù)后復(fù)發(fā)率是評估患者預(yù)后的重要參考指標(biāo),通過二次電切術(shù)、膀胱灌注免疫治療及化療等方式能有效延緩或抑制腫瘤進(jìn)展,降低復(fù)發(fā)率。二次電切術(shù)不僅可以發(fā)現(xiàn)TURBT術(shù)后原腫瘤周圍黏膜及基底部位、其他可疑腫瘤部位的殘余腫瘤組織,還可以幫助臨床獲得更準(zhǔn)確的腫瘤病理分期,降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[20]。膀胱灌注的藥物包括免疫抑制劑(卡介苗、干擾素)與化療藥物(吉西他濱、表柔比星等)兩大類?？ń槊缡墙Y(jié)核分枝桿菌疫苗,能刺激機(jī)體,幫助患者在接種疫苗后產(chǎn)生抗結(jié)核的免疫應(yīng)答,從而產(chǎn)生免疫細(xì)胞。因此,非肌層浸潤性膀胱癌進(jìn)行卡介苗膀胱灌注治療后,可以促使局部膀胱黏膜產(chǎn)生類似抗結(jié)核免疫反應(yīng),藥物通過局部細(xì)胞免疫反應(yīng)或淋巴細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用等機(jī)制產(chǎn)生抗腫瘤作用,能夠有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展。有研究報道,非肌層浸潤性膀胱癌患者經(jīng)TURBT治療后給予膀胱灌注化療,可將癌癥復(fù)發(fā)率從70%降至20%[21]。吉西他濱屬于新型抗腫瘤化療藥物,具有毒性小、作用機(jī)制獨特、抗腫瘤譜廣等特點,其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后出現(xiàn)磷酸化,影響RNA與DNA的翻譯及轉(zhuǎn)錄,同時滯留在體內(nèi),從而降低腫瘤復(fù)發(fā)率[22-23]。孫衛(wèi)兵等[24]研究發(fā)現(xiàn),吉西他濱聯(lián)合卡介苗膀胱灌注組患者復(fù)發(fā)率為9.5%(4/42),低于單一吉西他濱組的26.2%(11/42)與單一卡介苗組的16.7%(7/42)。程全科等[25]研究結(jié)果顯示,術(shù)后12個月,給予吉西他濱灌注化療組復(fù)發(fā)率為21.43%,明顯低于給予受吡柔比星灌注化療組的47.06%。劉安全等[26]研究發(fā)現(xiàn),與吉西他濱膀胱常溫灌注相比,術(shù)后給予吉西他濱膀胱熱灌注患者的不良反應(yīng)更少,復(fù)發(fā)率更低。于順利等[27]通過對118例行TURBT治療的非肌層浸潤性膀胱癌患者研究發(fā)現(xiàn),給予紅色諾卡菌細(xì)胞壁骨架膀胱灌注治療患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為25.5%(14/55),明顯低于給予表柔比星膀胱灌注治療的42.9%(27/63)。

此外,早期檢測多種指標(biāo)能有效預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展,降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。炎性反應(yīng)為非肌層浸潤性膀胱癌發(fā)生的重要影響因素,中性粒細(xì)胞可分泌血管內(nèi)皮生長因子、白細(xì)胞介素16、白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子,為腫瘤生長發(fā)育提供合適的微環(huán)境。有研究報道,術(shù)前1周高水平外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險升高,NLR對非肌層浸潤性膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測價值[27-28]。紅細(xì)胞分布寬度與癌癥、心血管事件、自身免疫性疾病等疾病的病理生理狀態(tài)密切相關(guān),是影響惡性腫瘤患者預(yù)后的重要因素。Fukuokaya等[29]研究發(fā)現(xiàn),紅細(xì)胞分布寬度可預(yù)測原發(fā)性非肌層浸潤性膀胱癌患者的復(fù)發(fā)時間,幫助醫(yī)師提前做出防治措施。楊孝杰等[30]研究發(fā)現(xiàn),非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT治療后,通過液態(tài)活檢技術(shù)動態(tài)監(jiān)測尿液中循環(huán)腫瘤DNA水平,能有效預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展情況。有研究報道,非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT術(shù)前活性氧(reactive oxygen species,ROS)與細(xì)胞游離亞鐵原卟啉(cells free ferrous protoporphyrin,FH)聯(lián)合試驗與術(shù)后復(fù)發(fā)之間存在明顯相關(guān)性,ROS(+)/FH(+)患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著升高[31]。因此,臨床可根據(jù)術(shù)前FH/ROS聯(lián)合檢測結(jié)果為患者制定合理治療方案,降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。

4 結(jié)語

綜上所述,非肌層浸潤性膀胱癌患者經(jīng)TURBT治療后具有較高的復(fù)發(fā)率,與腫瘤數(shù)目、分期、分化程度、免疫功能等多種因素有關(guān),應(yīng)加強(qiáng)危險因素的評估,并在術(shù)前、術(shù)后實施有效措施干預(yù),降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險,改善患者預(yù)后。