沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊藥物治療慢性心力衰竭的療效及對(duì)其心功能、血清炎性指標(biāo)的影響

司華峰，杜艷麗，魏琦

許昌市人民醫(yī)院心內(nèi)科，河南 許昌 461000

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種病因所導(dǎo)致心臟疾病的終末階段，是一種復(fù)雜的臨床綜合征，也是心血管疾病終末期表現(xiàn)和最主要死因[1-2]。近些年，隨著老齡化進(jìn)程的加快，CHF 患病率日漸增加，超過(guò)65歲人群患病率為6%～10%，5年病死率高達(dá)50%，給其生命健康帶來(lái)極大威脅[3]。國(guó)外最新指南推薦，沙庫(kù)巴曲纈沙坦為治療CHF 首選藥物，其可同時(shí)拮抗血管緊張素受體、抑制腦啡肽酶而發(fā)揮抗心衰作用，顯著降低病死風(fēng)險(xiǎn)[4]。中醫(yī)藥作為CHF 重要輔助療法，在其治療中具有不可替代優(yōu)勢(shì)。已有相關(guān)研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊可益氣溫陽(yáng)、通絡(luò)活血、消腫利水，同時(shí)能夠減緩心室重構(gòu)、抑制炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)心肌收縮力[5]。相關(guān)研究指出，組織蛋白酶S (CatS)、可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)與CHF 病情進(jìn)展密切相關(guān)[6]。為此，本研究以CatS、suPAR 為切入點(diǎn)，旨在探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療CHF 臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，選取2020年4月至2022年6月許昌市人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的88例CHF患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，如有超聲心動(dòng)圖異常、心腔擴(kuò)大、心臟雜音、第三心音等心臟功能或結(jié)構(gòu)異常等客觀證據(jù)，胸腔積液、肝臟腫大、心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促、外周水腫等體征，呼吸困難、休息或運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)下肢水腫、乏力等癥狀；具有收縮性或舒張性心力衰竭特征；病情穩(wěn)定；近1 周內(nèi)未服用改善心功能藥物；NYHA 分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；患者及家屬知曉本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心力衰竭；瓣膜性心肌病；伴有先天性心臟??；合并惡性腫瘤；認(rèn)知功能障礙；既往接受心臟介入或搭橋手術(shù)者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；患有嚴(yán)重精神疾病，不愿配合者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為常規(guī)組和聯(lián)合組，每組44 例。兩組患者的性別、年齡、紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)和體質(zhì)量指數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，±s]Table 1 Camparison of general information between two groups of patients[n(%),±s]

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，±s]Table 1 Camparison of general information between two groups of patients[n(%),±s]

組別例數(shù)性別年齡(歲)體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)NYHA分級(jí)男女聯(lián)合組常規(guī)組u/t/χ2值P值44 44 26(59.09)25(56.82)18(40.91)19(43.18)0.047 0.829 64.72±2.75 65.16±2.80 0.744 0.459 22.17±1.12 22.23±1.15 0.248 0.805Ⅱ級(jí)12(27.27)13(29.55)Ⅲ級(jí)25(56.82)26(59.09)Ⅳ級(jí)7(15.91)5(11.36)0.424 0.672

1.2 治療方法 兩組患者均給予相應(yīng)對(duì)癥治療，如利尿劑、抗血小板聚集、硝酸酯類、他汀類、β受體阻抗劑等。常規(guī)組患者同時(shí)采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦(生產(chǎn)廠家：北京諾華制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171054，規(guī)格：每片100 mg)治療，起始劑量100 mg/次，2 次/d，根據(jù)患者耐受情況，每2～4 周倍增1 次，直至達(dá)到每次200 mg，2 次/d 的目標(biāo)維持劑量。聯(lián)合組患者同時(shí)給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦(給藥方法同常規(guī)組)聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊(生產(chǎn)廠家：石家莊以嶺藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040141，規(guī)格：0.36 g，36 粒)治療，4 粒/次，3 次/d。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)療效[8]：顯效：臨床癥狀、體征消失，NYHA分級(jí)改善＞2級(jí)；有效：臨床癥狀、體征明顯改善，NYHA 分級(jí)改善1～2 級(jí)；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。(2)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心臟指數(shù)(CI)、每搏輸出量(SV)：治療前、治療3個(gè)月后采用彩色多普勒超聲診斷儀(美國(guó)GE公司，型號(hào)：Voluson E8)測(cè)定CI、SV，并 計(jì)算LVEF。(3)腫瘤 壞 死因子-α(TNF-α)、超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-1β：治療前、治療3 個(gè)月后采集兩組患者清晨4 mL空腹靜脈血，3 000 r/min，離心10 min，取上清液，置于低溫環(huán)境待檢。以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。(4)高敏肌鈣蛋白(hs-TnT)、組織蛋白酶S(CatS)、可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)：取上述血清標(biāo)本，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定hs-TnT、CatS、suPAR，以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定NT-proBNP。(5)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)治療期間兩組患者的嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較行獨(dú)立t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料行Ridit 分析，u檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 聯(lián)合組患者的治療臨床總有效率為95.45%，明顯高于常規(guī)組79.55%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.091，P=0.024＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients (n)

2.2 兩組患者治療前后的心功能比較 治療3 個(gè)月后，兩組患者的LVEF、CI、SV明顯高于治療前，且治療3 個(gè)月后，聯(lián)合組患者的LVEF、CI、SV 明顯高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of cardiac function indicators between two groups of patients before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of cardiac function indicators between two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05.

組別例數(shù)LVEF(%) CI(L/min) SV(mL)聯(lián)合組常規(guī)組t值P值44 44治療前37.16±4.27 36.63±4.85 0.544 0.588治療3個(gè)月后66.92±5.03a 59.17±4.92a 7.306 0.001治療前1.63±0.49 1.68±0.51 0.469 0.640治療3個(gè)月后3.74±0.68a 2.91±0.57a 6.205 0.001治療前41.58±5.93 42.27±4.86 0.597 0.552治療3個(gè)月后80.46±8.71a 71.52±6.45a 5.472 0.001

2.3 兩組患者治療前后的炎性指標(biāo)比較 治療3 個(gè)月后，兩組患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β水平明顯低于治療前，且聯(lián)合組患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β水平明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的炎性指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of inflammatory indicators between two groups of patients before and after treatment(±s)

表4 兩組患者治療前后的炎性指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of inflammatory indicators between two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05.

組別例數(shù)hs-CRP(mg/L) IL-6(ng/L) TNF-α(mmol/L) IL-1β(mmol/L)聯(lián)合組常規(guī)組t值P值44 44治療前12.35±3.26 13.08±3.49 1.014 0.313治療3個(gè)月后4.97±1.16a 6.83±2.01a 5.316 0.001治療前37.49±5.18 38.34±4.72 0.805 0.423治療3個(gè)月后16.43±4.09a 20.17±5.14a 3.777 0.001治療前15.74±4.43 16.29±4.57 0.573 0.568治療3個(gè)月后5.91±1.27a 7.64±2.31a 4.353 0.001治療前24.41±5.38 25.69±6.17 1.037 0.303治療3個(gè)月后10.48±3.32a 16.35±4.79a 6.681 0.001

2.4 兩組患者治療前后的疾病相關(guān)指標(biāo)比較 治療3 個(gè)月后，兩組患者的血清NT-proBNP、hs-TnT、CatS、suPAR水平明顯低于常規(guī)組，且聯(lián)合組患者的血清NT-proBNP、hs-TnT、CatS、suPAR 水平明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的疾病相關(guān)指標(biāo)比較(±s)Table 5 Comparison of disease-related indicators between two groups of patients before and after treatment(±s)

表5 兩組患者治療前后的疾病相關(guān)指標(biāo)比較(±s)Table 5 Comparison of disease-related indicators between two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05.

組別例數(shù)NT-proBNP(pg/mL) hs-TnT(ng/L) CatS(μmol/L) suPAR(ng/mL)治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后治療前 治療3個(gè)月后聯(lián)合組常規(guī)組t值P值44 44 2 287.43±164.78 2 305.41±158.37 0.522 0.603 1 439.62±125.83a 1 585.29±117.03a 5.623 0.001 358.12±37.03 362.91±34.85 0.625 0.534 174.29±16.35a 208.43±19.57a 8.880 0.001 73.58±7.14 74.29±6.85 0.476 0.635 32.41±5.32a 40.62±6.13a 6.710 0.001 10.84±3.27 11.18±3.36 0.481 0.632 4.39±1.25a 6.27±1.68a 5.955 0.001

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.36%，略高于常規(guī)組的6.82%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.138，P=0.711＞0.05)，見表6。

3 討論

現(xiàn)階段，臨床上治療CHF 主要在于延緩病情進(jìn)展，緩解臨床癥狀，改善生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后，以降低再住院率及病死率，減輕家庭經(jīng)濟(jì)及社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦為治療CHF 常用藥物，其由沙庫(kù)巴曲、纈沙坦復(fù)合而成，具有擴(kuò)張血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、利尿、促進(jìn)排鈉及利鈉肽表達(dá)等諸多作用。但因CHF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，僅干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌，效果有限。因此，尋找新的協(xié)同治療方案對(duì)控制病情及改善預(yù)后有重要意義。

近年，中醫(yī)藥在CHF 治療中作用凸顯，并取得一定成效，受到臨床廣泛重視，諸多學(xué)者開始探索中西醫(yī)結(jié)合方案治療CHF 的價(jià)值。中醫(yī)理論認(rèn)為，氣陰兩虛為CHF 病機(jī)關(guān)鍵，因肺氣不足，脾陽(yáng)不足，腎陽(yáng)衰弱，致心陽(yáng)不足，陽(yáng)虛則周身血運(yùn)不暢，使心脈瘀滯[9]。芪藶強(qiáng)心膠囊以中醫(yī)脈絡(luò)學(xué)說(shuō)為指導(dǎo)、氣血理論為切入點(diǎn)，集合澤瀉、桂枝、黑順片、黃芪多種中藥制成，具有益氣溫陽(yáng)、利水消腫、通絡(luò)活血作用，現(xiàn)代藥理研究表明，其可有效增強(qiáng)心肌收縮力，提升心排血量，降低醛固酮及血管緊張素水平，延緩心室重構(gòu)，持續(xù)改善心功能[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF 可進(jìn)一步提升治療效果，促進(jìn)心功能恢復(fù)，與趙玉清等[11]研究結(jié)果一致。究其原因，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦能發(fā)揮中西藥的各自優(yōu)勢(shì)，取長(zhǎng)補(bǔ)短，不僅能共同促進(jìn)心功能恢復(fù)，還可促進(jìn)臨床癥狀消退，同時(shí)針對(duì)中醫(yī)病機(jī)進(jìn)行根本上調(diào)理，進(jìn)而有效改善預(yù)后。因此兩者聯(lián)合可從不同機(jī)制發(fā)揮疊加效應(yīng)，提高治療效果。NT-proBNP、hs-TnT 為反映CHF 患者心肌損傷及預(yù)后敏感指標(biāo)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療3個(gè)月后的NT-proBNP、hs-TnT水平明顯低于常規(guī)組，其原因可能與芪藶強(qiáng)心膠囊的抗氧化、抗纖維化及抑制炎癥因子表達(dá)有關(guān)。

炎癥反應(yīng)可促進(jìn)多種炎癥細(xì)胞因子大量生成，進(jìn)而加快心肌細(xì)胞纖維化，加重CHF 病情，而CHF 病情加重又可促進(jìn)炎癥介質(zhì)生成，形成惡性循環(huán)[14]。hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β為常見促炎因子，可有效反映機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)情況。此外，有研究證實(shí)，糖尿病合并冠心病患者中體內(nèi)CatS呈過(guò)度表達(dá)，可增加糖尿病合并冠心病患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。Peng等[16]研究表明，抑制CatS表達(dá)能通過(guò)抑制TNF-α、IL-1β表達(dá)和細(xì)胞凋亡，減輕心肌缺血/再灌注損傷，保護(hù)心臟功能，且在機(jī)體炎癥反應(yīng)、組織修復(fù)、血管生成及細(xì)胞增殖等病理生理中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。suPAR是一種炎癥生物標(biāo)志物，當(dāng)機(jī)體受到炎性刺激時(shí)，其水平升高，而suPAR通過(guò)細(xì)胞黏附、趨化等途徑使大量炎性介質(zhì)釋放，加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)，加重心功能損傷[17]。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組患者治療3 個(gè)月后的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β、CatS、suPAR 水平明顯低于常規(guī)組，可見芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF可有效抑制炎癥反應(yīng)，是其主要治療機(jī)制之一。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見兩者聯(lián)合不增加藥物不良反應(yīng)，具有一定安全性。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊藥物治療CHF 可有效減輕心肌收縮，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)心功能改善，顯著增強(qiáng)療效，且具有一定安全性。本研究的不足之處在于，未詳細(xì)探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊藥物治療CHF 患者對(duì)其遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，今后將做進(jìn)一步的隨訪研究，以獲取更為全面的數(shù)據(jù)支持。