艾司洛爾輔助液體復(fù)蘇治療膿毒癥休克的效果及對NLRP2、ENO1 及PCT水平的影響

田蓉，孫萬里，周倩倩

1.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院急診科，陜西 西安 710100；2.西安市胸科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)一科，陜西 西安 710100

膿毒癥是感染誘發(fā)機(jī)體免疫功能紊亂后導(dǎo)致的機(jī)體器官功能損害性疾病，調(diào)查顯示膿毒癥發(fā)病人數(shù)呈現(xiàn)逐年遞增趨勢[1-2]。膿毒癥休克是膿毒癥引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，是膿毒癥患者外周血管阻力降低引起低血壓后，心輸出量出現(xiàn)反應(yīng)性心率加速，心臟負(fù)荷提高，病情兇險(xiǎn)且死亡率高，嚴(yán)重威脅患者生命安全[3]。艾司洛爾為β1受體阻滯劑，選擇性較強(qiáng)，有研究指出艾司洛爾為延緩心率過速同時(shí)降低心肌耗氧量，發(fā)揮心肌保護(hù)作用，但也有研究認(rèn)為艾司洛爾的負(fù)性心率及負(fù)性肌力效應(yīng)可能導(dǎo)致低心輸出量，致使微血管流量下降。一項(xiàng)Meta 分析[5]指出艾司洛爾雖能改善膿毒癥休克患者微循環(huán)，但其對膿毒癥休克患者組織灌注的影響仍然不明確，是否能為膿毒癥休克患者帶來益處仍需高質(zhì)量文獻(xiàn)支持。因此，本研究將探究艾司洛爾輔助液體復(fù)蘇在膿毒癥休克患者中的應(yīng)用效果，以期為其預(yù)后改善提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2022 年1 月西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院收治的120 例膿毒癥休克患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合膿毒癥休克相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ)評分＞12 分；(3)無合并其他危及生命的急癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重肝病、自身免疫性疾病者；(2)伴有嚴(yán)重心力衰竭、心律失常者；(3)伴有慢性腎功能不全者；(4)既往存在心臟瓣膜病、先天性心臟病史者；(5)伴有惡性腫瘤疾病者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，每組60 例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

組別例數(shù)性別年齡(歲)體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)APACHEⅡ評分(分)原發(fā)疾病男女觀察組對照組χ2/t值P值60 60 35(58.33)37(61.67)25(41.67)23(38.33)化膿性膽系感染17(28.33)15(25.00)20.78±3.41 21.07±3.22 0.478 0.632 52.48±5.02 51.11±5.73 1.393 0.166 21.97±1.83 22.09±2.04 0.339 0.735血流感染9(15.00)8(13.33)腹腔感染7(11.67)10(16.67)腸穿孔8(13.33)13(21.67)肺部感染19(31.67 14(23.33 0.139 0.709 2.661 0.616))

1.2 治療方法 對照組患者依據(jù)相關(guān)治療指南[6]予以患者常規(guī)抗感染、營養(yǎng)支持、器官功能保護(hù)、液體復(fù)蘇等治療，其中液體復(fù)蘇方案為中心靜脈壓(CVP)指導(dǎo)下EDGT 液體復(fù)蘇，將CVP 維持在8～12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，機(jī)械通氣患者則維持在15 mmHg以下。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上靜脈泵入艾司洛爾，以0.05 mg·kg-1·h-1為初始劑量，每5 min調(diào)整1次劑量，4 h 內(nèi)將患者心率控制在95 次/min 以內(nèi)或較入組時(shí)降低20%以上，最大劑量不得超過0.2 mg·kg-1·h-1；若治療期間心率＜95 次/min 則每5 min 調(diào)整1 次劑量，逐步下降至初始劑量并維持；若入組時(shí)患者心率＜95 次/min 則直接以0.05 mg·kg-1·h-1為維持劑量，持續(xù)靜脈泵入24 h。兩組患者治療期間若血壓下降則增加NE用量將平均動(dòng)脈壓(MAP)維持在65 mmHg以上。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測方法 (1)乳酸水平、乳酸清除率及6 h 內(nèi)復(fù)蘇率：治療前(入組時(shí))、治療后(入組后24 h)采集兩組患者外周靜脈血5 mL，于3 500 r/min下離心5 min，取上層血清液通過血?dú)夥治鰞x檢測患者動(dòng)脈血乳酸濃度，乳腺清除率為治療前后乳酸差值的比值×100%；復(fù)蘇判定標(biāo)準(zhǔn)為患者血流灌注顯著改善，心率下降，尿量為大于1 mL/(kg·h)，血乳酸水平＜4 mmol/L，混合緊密血氧飽和度(SpO2)＞0.7，中心靜脈壓恢復(fù)正常。(2)心肌功能：治療前后采集兩組患者外周靜脈血，血清同上述收集方式相同，采用化學(xué)免疫發(fā)光法(儀器采用羅氏公司的csbas601)檢測患者B 型尿鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白I(cTnI)以及磷酸激酶同工酶(CK-MB)水平。(3)病情嚴(yán)重程度：治療前后采用序貫器官衰竭評分(SOFA)，得分越高代表器官衰竭程度越嚴(yán)重；急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ)包含生理評分、年齡評分以及慢性健康評分3方面，得分高低與病情嚴(yán)重為正性關(guān)系。(4)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前、治療后采集兩組患者外周靜脈血5 mL 置于EDTA 抗凝管，采用全血RNA 提取試劑盒提取RNA，再將cDNA第一鏈合成試劑盒將提取出RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，通過熒光定量檢測試劑盒對cDNA 中NLRP2 進(jìn)行PCR檢測，試劑盒均購自于北京天根生化公司，嚴(yán)格按照試劑盒配制PCR 反應(yīng)體系，在熒光定量PCR 儀器對NLRP2 進(jìn)行PCR 擴(kuò)增，參照相關(guān)公式計(jì)算NLRP2 表達(dá)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測α-烯醇化酶(ENO1)，試劑盒購自于上海星科生物科技有限公司，采用化學(xué)發(fā)光法檢測降鈣素原(PCT)，試劑盒購自于德國羅氏診斷公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的乳酸水平、乳酸清除率及6 h 內(nèi)復(fù)蘇率比較 治療后，兩組患者的乳酸水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后，觀察組患者的乳酸清除率及6 h 內(nèi)復(fù)蘇率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的乳酸水平、乳酸清除率及6 h內(nèi)復(fù)蘇率比較[±s，例(%)]Table 2 Comparison of lactate level,lactate clearance rate,and resuscitation rate within 6 h between the two groups[±s,n(%)]

表2 兩組患者的乳酸水平、乳酸清除率及6 h內(nèi)復(fù)蘇率比較[±s，例(%)]Table 2 Comparison of lactate level,lactate clearance rate,and resuscitation rate within 6 h between the two groups[±s,n(%)]

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)乳酸(mmol/L)乳酸清除率(%)復(fù)蘇率觀察組對照組χ2/t值P值60 60治療前6.15±0.64 6.29±0.59 1.245 0.215治療后0.56±0.08a 1.13±0.15a 25.971 0.001 89.18±14.75 80.41±10.18 3.790 0.001 52(86.67)43(71.67)4.093 0.043

2.2 兩組患者治療前后的心肌功能比較 治療后，兩組患者的BNP、cTnI以及CK-MB水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的心肌功能比較(±s)Table 3 Comparison of myocardial function between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的心肌功能比較(±s)Table 3 Comparison of myocardial function between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)BNP(pg/mL) cTnI(ng/L) CK-MB(ng/mL)觀察組對照組t值P值60 60治療前778.35±90.22 768.94±95.17 0.555 0.579治療后101.28±12.80a 128.52±15.19a 10.622 0.001治療前212.17±23.91 203.08±28.66 1.886 0.061治療后86.79±11.84a 104.43±14.27a 7.369 0.001治療前1.27±0.09 1.25±0.12 1.032 0.303治療后1.03±0.02a 1.07±0.08a 3.757 0.001

2.3 兩組患者治療前后的病情嚴(yán)重程度比較 治療后，兩組患者的SOFA評分、APACHE Ⅱ評分均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的病情嚴(yán)重程度比較(±s，分)Table 4 Comparison of disease severity between the two groups before and after treatment(±s,points)

表4 兩組患者治療前后的病情嚴(yán)重程度比較(±s，分)Table 4 Comparison of disease severity between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)SOFA評分APACHE Ⅱ評分觀察組對照組t值P值60 60治療前11.06±1.38 11.19±1.16 0.558 0.577治療后4.13±0.31a 4.48±0.58a 4.122 0.001治療前21.97±1.83 22.09±2.04 0.339 0.735治療后10.72±2.01a 12.29±1.48a 4.872 0.001

2.4 兩組患者治療前后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療后，兩組患者的NLRP2、ENO1、PCT 水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表5 兩組患者治療前后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)NLRP2(pg/mL) ENO1(ng/L) PCT(pg/mL)觀察組對照組t值P值治療后9.03±1.94a 14.75±4.15 9.671 0.001 60 60治療前689.11±109.72 675.11±118.30 0.672 0.502治療后419.65±102.73a 541.65±99.28a 6.614 0.001治療前512.51±86.31 515.23±78.40 0.180 0.856治療后345.83±60.16a 426.20±67.85a 6.865 0.001治療前29.64±9.03 30.82±8.51 0.736 0.462 a

3 討論

臨床根據(jù)膿毒癥病情進(jìn)展或臨床癥狀嚴(yán)重程度將其分為三種類型：一般膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克，其中膿毒性休克作為最嚴(yán)重的類型[7-8]。膿毒癥休克是膿毒癥患者因膿毒癥引起低血壓，經(jīng)規(guī)范初始液體復(fù)蘇治療仍然無法逆轉(zhuǎn)，主要表現(xiàn)心室收縮功能下降與心臟順應(yīng)性改變，且伴有外周血管阻力降低，病死率高。當(dāng)前臨床治療膿毒癥休克仍以抗感染、營養(yǎng)支持及液體復(fù)蘇等綜合治療為主，相關(guān)指南指出，對經(jīng)液體復(fù)蘇治療后MAP仍低于目標(biāo)值的患者，可將NE 作為首選的血管升壓藥物，但膿毒癥休克的預(yù)后仍未見明顯改善。艾司洛爾是一種可快速起效、選擇性高的β1受體阻滯劑，其在膿毒癥休克患者中的應(yīng)用并不少見，但報(bào)道結(jié)論不盡相同[9]。

相關(guān)研究表明乳酸濃度與膿毒癥休克患者預(yù)后存在顯著相關(guān)性。膿毒癥為全身炎癥疾病，內(nèi)皮血管收到損傷后血液流動(dòng)速率降低，機(jī)體出現(xiàn)缺氧從而增加乳酸生成量，從而促使機(jī)體組織酸中毒速度，引發(fā)機(jī)體代謝紊亂[10]。但單一時(shí)刻乳酸水平對機(jī)體組織狀體評估存在局限性，乳酸清除率為一定時(shí)間內(nèi)乳酸清除能力，對膿毒癥預(yù)后預(yù)測價(jià)值高。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的乳酸水平均明顯降低，且組間比較觀察組明顯更低；觀察組患者的乳酸清除率及6 h內(nèi)復(fù)蘇率均明顯高于對照組，這與常玉霞等[11]研究結(jié)果相似。分析原因，可能是因?yàn)榘韭鍫柭?lián)合去甲腎上腺素改善患者炎癥狀態(tài)同時(shí)減低心肌耗氧量，改善患者體內(nèi)乳酸濃度，提高乳酸清除率。BNP是心肌細(xì)胞分泌的多肽，是診斷心功能及心功能預(yù)后預(yù)測的特異性指標(biāo)；cTnI是心肌細(xì)胞受損時(shí)特異性和敏感性均較高的血漿診斷標(biāo)記物，CK-MB是CK的心肌特異性同工酶，為一種胞液酶，心肌受損導(dǎo)致其升高。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的BNP、cTnI以及CK-MB水平均明顯降低，且組間比較觀察組明顯更低，這與周儀華等[12]研究結(jié)果相似。究其原因，艾司洛能減緩心跳速度，并改善心肌舒張功能從而保護(hù)心肌功能，且艾司洛爾聯(lián)合去甲腎上腺素能阻斷兒茶酚胺的心肌毒性作用。

SOFA 評分為一種簡單便捷的評分方法，在危重病患者預(yù)后、病情評估中發(fā)揮重要作用；APACHEⅡ評分被認(rèn)為是評估疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，與患者預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的SOFA評分、APACHE Ⅱ評分均明顯降低，且組間比較觀察組明顯更低，這與洪澄英等[13]研究結(jié)果相似，提示艾司洛爾聯(lián)合去甲腎上腺素能顯著改善患者病情。NOD樣家族受體在機(jī)體炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，NLRP2炎性小體可促進(jìn)炎性因子分泌與成熟，從而加劇炎性反應(yīng)；ENO1 為烯醇化酶3 中亞型中的一種，在機(jī)體細(xì)胞凋亡、免疫反應(yīng)及纖溶酶原激活中均有一定調(diào)控作用；PCT是一種蛋白質(zhì)，在機(jī)體內(nèi)存在細(xì)菌感染、膿毒癥或多臟器功能衰竭時(shí)PCT 含量升高[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的NLRP2、ENO1以及PCT水平均明顯降低，且組間比較觀察組明顯更低，提示艾司洛爾聯(lián)合去甲腎上腺素能改善患者體內(nèi)炎癥因子水平。

綜上所述，艾司洛爾輔助液體復(fù)蘇治療膿毒癥休克療效確切，其能提高患者的乳酸清除率，保護(hù)心肌功能，并改善患者病情及體內(nèi)炎癥因子水平。