血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP聯(lián)合診斷DVT合并急性肺栓塞繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的臨床價(jià)值

魏鐵壘，劉景春，楊牧源，王英，張福紅

許昌市人民醫(yī)院呼吸科1、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科2，河南 許昌 461000

下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)病情嚴(yán)重時(shí)可合并急性肺栓塞(cute pulmonary embolism，APE)，APE是各種栓子堵塞肺動(dòng)脈的總稱，有較高發(fā)病率和致死率[1-2]。肺血管栓塞達(dá)到30%～50%時(shí)，可引起肺動(dòng)脈壓力升高，形成肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)，最終可導(dǎo)致右心衰竭，威脅患者生命，需及早診斷并治療[3]。因此，對DVT合并APE患者進(jìn)行早期篩查，及早診斷是否繼發(fā)PH，對改善患者生存質(zhì)量極其重要。內(nèi)皮素是機(jī)體最強(qiáng)效的血管收縮肽，血清內(nèi)皮素-1(ET-1)是其主要存在形式，且活性較強(qiáng)，與全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[4]。腎上腺髓質(zhì)素(ADM)具有降血壓、擴(kuò)張血管、利尿等生理作用，主要由腎上腺、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生[5]。血栓素A2 (TXA2)是由內(nèi)皮細(xì)胞、血小板產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)，可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞分裂[6]。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)由肝臟合成，是全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，具有非特異性，也是心血管疾病的預(yù)測因子之一[7]。但目前關(guān)于血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP聯(lián)合檢測對DVT合并APE繼發(fā)PH的臨床研究鮮有報(bào)道。本文旨在探討血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平聯(lián)合檢測對DVT合并APE患者繼發(fā)PH的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月至2023 年4 月許昌市人民醫(yī)院收治的80例DVT合并APE患者為研究對象，根據(jù)是否繼發(fā)PH 將其分為PH 組37 例和非PH 組43 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：PH 診斷符合《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》[8]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，APE 診斷符合《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[9]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；均為下肢深靜脈發(fā)生栓塞；臨床資料保存完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并慢阻肺等其他嚴(yán)重肺部疾?。缓喜?yán)重肝、腎等臟器功能不全者；合并有嚴(yán)重感染性疾病者；妊娠期、哺乳期女性；合并精神、心理障礙者。PH組患者中男性20例，女性17例；年齡40～76歲，平均(58.14±8.77)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)15.5～23.8 kg/m2，平均(19.64±2.05)kg/m2。非PH 組患者中男性22 例，女性21 例；年齡45～75 歲，平均(60.01±7.43)歲；BMI 16.3～24.1 kg/m2，平均(20.17±1.93)kg/m2。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法 所有患者均于入院時(shí)抽取空腹肘靜脈血3 mL，常溫靜置30 min，使血液自然凝固，以轉(zhuǎn)速2 000 r/min，離心15 min，取上層清液，置于-80℃冰箱待測。采用放射免疫法檢測血清ADM 水平，試劑盒由上海滬宇生物科技有限公司提供；采用酶聯(lián)免疫分析法檢測血清TXA2 水平，試劑盒由武漢華美生物科技有限公司提供；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清ET-1、hs-CRP 水平，試劑盒由深圳市錦瑞生物科技有限公司提供。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者入院時(shí)的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平。(2)根據(jù)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[9]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判斷PH 嚴(yán)重程度，采用超聲心動(dòng)圖檢測肺動(dòng)脈收縮壓。無PH：肺動(dòng)脈收縮壓≤30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；輕度PH：肺動(dòng)脈收縮壓在31～50 mmHg；中度PH：肺動(dòng)脈收縮壓在51～70 mmHg；重度PH：肺動(dòng)脈收縮壓≥71 mmHg。將繼發(fā)PH 患者分為輕度、中度、重度，比較不同病情程度繼發(fā)PH 患者血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平。(3)分析入院時(shí)患者血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平與PH、PH病情程度的相關(guān)性。賦值：PH，否=1，是=2；PH病情程度，輕度=1，中度=2，重度=3。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較行t檢驗(yàn)，采用Spearman分析入院時(shí)患者血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平與PH、PH病情程度的相關(guān)性，采用Logistic 回歸分析DVT合并APE患者繼發(fā)PH的影響因素，采用受試者工作特性曲線(ROC)分析血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平聯(lián)合檢測對DVT 合并APE患者繼發(fā)PH的診斷價(jià)值，根據(jù)曲線下面積(AUC)評估診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平比較 入院時(shí)PH 組患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平明顯高于非PH 組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum ET-1, ADM, TXA2, and hs-CRP levels between two groups of patients(±s)

表1 兩組患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum ET-1, ADM, TXA2, and hs-CRP levels between two groups of patients(±s)

組別PH組非PH組t值P值例數(shù)37 43 ET-1(ng/L)7.16±2.23 2.85±0.59 12.199 0.001 ADM(ng/L)4.38±1.07 0.76±0.23 21.633 0.001 TXA2(pg/mL)249.85±23.07 137.51±15.44 25.905 0.001 hs-CRP(mg/L)64.79±7.41 15.09±3.25 39.789 0.001

2.2 不同病情程度繼發(fā)PH 患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平比較 隨著繼發(fā)PH患者病情程度加重，其血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平逐漸升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同病情程度繼發(fā)PH患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平比較((±s)Table 2 Comparison of serum ET-1, ADM, TXA2, and hs-CRP levels in patients with secondary PH of different degrees of illnes(±s)

表2 不同病情程度繼發(fā)PH患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平比較((±s)Table 2 Comparison of serum ET-1, ADM, TXA2, and hs-CRP levels in patients with secondary PH of different degrees of illnes(±s)

程度重度中度輕度F值P值例數(shù)12 15 10 ET-1(ng/L)9.44±3.05 7.05±2.16 4.59±1.13 12.205 0.001 ADM(ng/L)7.26±1.38 4.19±1.22 1.21±0.37 79.259 0.001 TXA2(pg/mL)289.45±22.74 252.36±21.08 198.57±20.43 49.059 0.001 hs-CRP(mg/L)90.11±10.17 62.08±8.43 38.47±6.25 100.807 0.001

2.3 血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平與PH、PH 病情程度的相關(guān)性 入院時(shí)患者的血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平與PH、PH 病情程度均呈正相關(guān)(P＜0.05)，見表3。

表3 血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP水平與PH、PH病情程度的相關(guān)性Table 3 Correlation between serum ET-1, ADM, TXA2, hs-CRP levels and PH and PH severity

2.4 DVT合并APE患者繼發(fā)PH的影響因素 以DVT 合并APE 患者是否繼發(fā)PH為因變量，以入院時(shí)血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平為自變量，自變量賦值見表4 (以80 例的平均值為界：≤平均值=1，＞平均值為2)。經(jīng)Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，入院時(shí)血清ET-1 (＞4.84 ng/L)、ADM (＞2.43 ng/L)、TXA2(＞189.47 pg/mL)、hs-CRP(＞38.08 mg/L)水平為DVT合并APE患者繼發(fā)PH的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見表5。

表4 自變量賦值Table 4 Assignment of independent variables

表5 Logistic分析Table 5 Logistic analysis

2.5 入院時(shí)血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平聯(lián)合檢測對DVT 合并APE 患者繼發(fā)PH 的診斷價(jià)值 以繼發(fā)PH患者為陽性標(biāo)本，以未繼發(fā)PH患者為陰性樣本，繪制ROC 曲線。結(jié)果顯示，入院時(shí)血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平聯(lián)合診斷DVT 合并APE 患者繼發(fā)PH 的AUC 為0.926，最佳診斷敏感度、特異度分別為91.89%、83.72%，見圖1、表6。

圖1 各指標(biāo)診斷DVT合并APE患者繼發(fā)PH的ROCFigure 1 ROC of secondary PH in patients with DVT combined with APE diagnosed by various indicators

表6 ROC分析Table 6 ROC analysis

3 討論

PH是APE合并各種并發(fā)癥的中心環(huán)節(jié)，APE患者肺血管阻塞，血管阻力增強(qiáng)，繼發(fā)PH的發(fā)生率也隨之升高[10]。而長期肺血管阻力增高可致右心負(fù)荷持續(xù)過重，引起右心室肥大，最終造成右心衰竭，病死率較高[11]。CT和肺動(dòng)脈造影是目前臨床診斷APE和PH的主要手段，但其漏診率較高，且多次CT及造影檢查會加重患者負(fù)擔(dān)。所以，研究有效、便捷、費(fèi)用低廉的血清指標(biāo)用于聯(lián)合診斷APE繼發(fā)PH具有極高臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，入院時(shí)PH組血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平高于非PH 組，說明血清各指標(biāo)水平與PH 形成密切相關(guān)。肺血管壓力改變導(dǎo)致PH 形成，血管內(nèi)皮細(xì)胞在血流作用下發(fā)生病理改變，ET-1由內(nèi)皮細(xì)胞合成，對肺血管有調(diào)控作用，并可參與肺血管病理改變過程。有研究表明，ET-1可結(jié)合內(nèi)皮素A受體，調(diào)節(jié)肺動(dòng)脈收縮，刺激肺動(dòng)脈促血管平滑肌細(xì)胞分裂增生，引起PH 形成，與本研究結(jié)果一致[12]。ADM 是一種活性多肽，自嗜鉻細(xì)胞瘤提取液中被發(fā)現(xiàn)，之后被證實(shí)具有強(qiáng)大的降壓、舒張血管、擴(kuò)張肺動(dòng)脈、抑制血管平滑肌增生等作用[13]。PH發(fā)生與細(xì)胞、體液和分子遺傳等多種因素有關(guān)，其中血管活性物質(zhì)失衡是主要原因。有研究顯示，ADM參與了PH發(fā)生、發(fā)展過程，與本研究結(jié)果一致[14]。TXA2的血管收縮作用在肺血管床表現(xiàn)較為顯著，并參與肺血管張力調(diào)控。既往研究報(bào)道，TXA2高表達(dá)及持續(xù)血管收縮，是缺氧誘導(dǎo)持續(xù)性PH的主要特征，并可參與有微血栓、敗血癥等誘發(fā)的原發(fā)或繼發(fā)PH[15]。炎癥反應(yīng)在PH形成過程中有重要作用，持續(xù)炎癥反應(yīng)可引起肺血管功能異常，增加肺血管阻力，增加血液黏稠度，進(jìn)而提高PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在急、慢性感染、手術(shù)創(chuàng)傷及惡性腫瘤等因素影響下，血清hs-CRP水平均會提高，故檢測hs-CRP水平可反映肺血管炎癥程度，作為常見炎性因子，有研究顯示，hs-CRP是PH發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可作為臨床診斷的輔助指標(biāo)[16]。本研究結(jié)果還顯示，不同PH病情程度繼發(fā)PH患者入院時(shí)血清各指標(biāo)水平比較：重度＞中度＞輕度，且各指標(biāo)水平與PH、PH病情程度均呈正相關(guān)，再次說明血清各指標(biāo)水平與PH發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可作為評判PH病情嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平為DVT 合并APE 患者繼發(fā)PH 的危險(xiǎn)因素，且血清各指標(biāo)水平聯(lián)合診斷繼發(fā)PH 的AUC 為0.811，提示血清各指標(biāo)與PH發(fā)生密切相關(guān)，聯(lián)合檢測對繼發(fā)PH有較高的診斷價(jià)值。

綜上所述，血清ET-1、ADM、TXA2、hs-CRP 水平與DVT 合并APE 患者PH、PH 病情程度均呈正相關(guān)，其聯(lián)合檢測對DVT 合并APE 患者繼發(fā)PH 有一定診斷價(jià)值，可為臨床早期診斷DVT 合并APE 患者繼發(fā)PH提供參考。