顏鑫霖 李軒

南開大學附屬眼科醫(yī)院 （天津 300020）

壞死性凋亡也稱程序性壞死，是程序性細胞死亡的另外一種主要方式。壞死性凋亡不同于凋亡，會發(fā)生質(zhì)膜破裂，引起周圍組織炎性反應(yīng)。目前，對于壞死性凋亡的研究在很多學科中已經(jīng)有了一定的進展，而在眼科學中的研究相對較少。本文將對在眼科學中已經(jīng)有結(jié)論的研究以及其抑制劑的治療進展和臨床應(yīng)用做一綜述，旨在為今后眼科學中壞死性凋亡更進一步的研究提供參考。

1 壞死性凋亡機制及其抑制劑的研究進展

1.1 壞死性凋亡背景介紹 程序性細胞死亡是生物體發(fā)育分化過程中普遍存在的，一種由基因決定的主動有序的細胞死亡方式。其包括了胚胎發(fā)育、維持組織穩(wěn)態(tài)以及宿主對病原體免疫防御的生物過程。從程序性細胞死亡的發(fā)生機制上來分類，其可分為凋亡、壞死性凋亡、焦亡、鐵死亡、自噬依賴性細胞死亡等。1988 年，LASTER 等［1］首先發(fā)現(xiàn)壞死性凋亡這一有別于凋亡以及壞死的新的死亡方式。2000 年，受體相互作用蛋白1（receptor-interacting protein 1，RIP1）作為壞死性凋亡通路中的第一個核心信號分子被HOLLER 等人發(fā)現(xiàn)。2005 年，DEGTEREV 等人將這種非凋亡性的細胞死亡方式命名為壞死性凋亡。壞死性凋亡的特點主要包括在壞死過程中產(chǎn)生活性氧以及炎性因子，DNA 降解，并且通常產(chǎn)生壞死小體（necrosome）。其形態(tài)學特征表現(xiàn)為細胞膜完整性結(jié)構(gòu)受到較明顯地破壞，染色質(zhì)顆粒呈不連續(xù)可逆性凝結(jié)、為白色絮狀，細胞器顯著腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)顯著崩解，細胞體積可因局部腫脹而明顯變細膨大，基因組和DNA 均被細胞隨機降解、電泳圖譜可顯示細胞呈涂抹狀。壞死形成的生化過程亦常同時涉及細胞局部炎癥滲出等多種反應(yīng)，并有的可長期持續(xù)并釋放出大量細胞內(nèi)容物，殘余留存下來的細胞碎片則常能被人體外源巨噬細胞徹底吞噬［2］。目前，已經(jīng)在人體多個系統(tǒng)的疾病中發(fā)現(xiàn)了壞死性凋亡的參與，包括神經(jīng)系統(tǒng)（如阿爾茨海默癥），心血管系統(tǒng)（心肌梗死），呼吸系統(tǒng)（急性呼吸窘迫綜合征），眼部疾病（青光眼）等［3］。

1.2 壞死性凋亡的分子機制 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNFα）介導的壞死性凋亡是最經(jīng)典的通路［4］。TNFα 是一種重要的促炎細胞因子，參與介導多種人類的炎癥性疾病以及退行性疾病。在這個通路中，泛素化和磷酸化過程起到了重要作用（圖1）。當TNFα 與腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）結(jié)合后，可使TNFR 結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，RIP1、腫瘤壞死因子受體相關(guān)死亡域蛋白（TNFR-sociated death domain，TRADD）、TNFR 相關(guān)因子2/5（TNFR-associated factor 2/5，TNFR2/5）、胞內(nèi)凋亡蛋白抑制因子1/2（cellular inhibitor of apoptosis protein 1/2，cIAP1/2）、線性泛素鏈組裝復合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）、去泛素化酶（cylindromatosis，CYLD）等蛋白形成復合物I。在復合物I 中，cIAPs 和LUBAC 通過K63 連接的泛素鏈以及線性泛素鏈促進了RIP1 的泛素化，繼而引起了TAK 結(jié)合蛋白2/3（TAK1-binding protein 2/3，TAB2/3）的招募，促進了對轉(zhuǎn)化生長因子β 激活激酶1（transforming growth factor-β activated kinase 1，TAK1）的激活，形成TAK1-TAB2-TAB3 復合物，同時攜帶有核因子κB 關(guān)鍵調(diào)節(jié)基因（nuclear factorκB essential modulator，NEMO）的調(diào)節(jié)亞基的抑制性蛋白激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）組成IKKα/IKKβ/NEMO 復合物，激活NF-κB 信號通路使細胞存活。當NF-κB 受體的靶蛋白的表達過程被環(huán)己酰亞胺受體選擇性抑制并阻斷通路時，由TRADD、Fas 死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白（Fas-associated protein via death domain，F(xiàn)ADD）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8（cysteinyl aspartate specific proteinase 8，caspase8）所組成的復合物Ⅱa 激活，通過下游信號通路誘導非RIP1 依賴性細胞凋亡。而當RIP1 泛素化過程受到抑制時，會導致由RIP1、FADD、caspase8 組成的復合物IIb 形成，該復合物可通過激活caspase8 的活性來激活RIP1 依賴性細胞凋亡。當caspase8 活性受到抑制后，RIP1 通過同型相互作用基序RHIM（圖2）與RIP3 相結(jié)合，并通過自磷酸化或互相磷酸化激活，該復合物為壞死性凋亡的核心執(zhí)行復合體，構(gòu)象上呈淀粉樣。接著，由N端四螺旋束結(jié)構(gòu)域（4HBD）和C 端假激酶結(jié)構(gòu)域所組成的混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL）被RIP3 激活，形成壞死復合物necrosome（復合物IIc），MLKL上的Thr357 和Ser358 位點被磷酸化，轉(zhuǎn)化為開放的活性構(gòu)象，暴露了其四螺旋束結(jié)構(gòu)域，從而促進了MLKL 的寡聚，形成依賴二硫鍵的類淀粉樣RIP1-RIP3-MLKL 復合體。然后磷酸化的MLKL 通過高爾基體-微管體-肌動蛋白機制移動到質(zhì)膜，通過緊密連接蛋白形成孔隙或選擇性地調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)離子通道，使鈣、鈉、鉀離子內(nèi)流，細胞內(nèi)外滲透壓均發(fā)生明顯改變，最后形成細胞膜的破裂變性而壞死［5-7］。

圖1 TNFα 介導的壞死性凋亡信號通路圖Fig.1 TNFα-mediated signaling pathways of necroptosis

圖2 RIP1 和RIP3 的結(jié)構(gòu)示意圖Fig.2 Domain structure of RIP1 and RIP3

盡管RIP1 是TNF 介導的壞死性凋亡信號通路中的必要分子，但它并不是其他通路的必要條件，除了經(jīng)典的TNF 信號通路外，還存在由其他的信號通路介導壞死性細胞凋亡過程的發(fā)生。如當病毒感染或感知細胞內(nèi)源性RNA 后，Z-DNA 結(jié)合蛋白（另一種含有RHIM 的蛋白質(zhì)）通過RHIM 同源相互作用招募并磷酸化RIP3，激活的RIP3 磷酸化MLKL 從而引起壞死性凋亡［8］。該過程不需要RIP1 的參與。

1.3 壞死性凋亡抑制劑的治療進展以及臨床應(yīng)用 隨著對壞死性凋亡研究的深入，其抑制劑的種類和機制也取得了一定進展。Necrostatin-1（Nec-1）是壞死性凋亡的經(jīng)典抑制劑，其通過與死亡結(jié)構(gòu)域受體相互作用，抑制了RIP1 的自磷酸化，從而阻止RIP1-RIP3-MLKL 的信號傳導過程［9］。目前已經(jīng)證實Nec-1 在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等領(lǐng)域可以通過阻斷壞死性凋亡而展現(xiàn)出保護作用［10］。Nec-1 也有其副作用，如脫靶效應(yīng)以及半衰期短等弊端。目前，針對壞死性凋亡的其他藥物也在不斷研發(fā)。近年來，針對RIP3 靶點的藥物GSK2399872A（GSK872）在眼科領(lǐng)域的研究中證明其對壞死性凋亡的治療作用。有研究［11］報道GSK872 可以在體內(nèi)外的細胞興奮性毒性模型中抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（retinal ganglion cell，RGC）的壞死性凋亡過程，同時抑制炎癥小體激活，從而提供新的神經(jīng)保護治療方法。TC13172 是MLKL 的特異性抑制劑［12］，通過與MLKL 的半胱氨酸共價結(jié)合，抑制MLKL的寡聚化，顯著抑制MLKL向胞膜的移動。

目前，針對RIP1 位點的抑制劑在類風濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默癥等疾病正處于Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究中［13］，RIP1 抑制劑在患者中的臨床試驗仍處于早期階段。迄今為止，具有適當體內(nèi)活性的RIP1 抑制劑已經(jīng)開發(fā)出來。而開發(fā)具有選擇性、強效性和更安全性的RIP1 小分子抑制劑，尋找能可靠測量其臨床療效的生物標志物仍然是未來臨床發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)。在眼科領(lǐng)域，壞死性凋亡抑制劑的相關(guān)研究也證明其對眼部壞死性凋亡相關(guān)疾病的保護作用。隨著對壞死性凋亡抑制劑在臨床的不斷探索，可抑制靶點也不斷被發(fā)現(xiàn)。今后研究可以針對不同治療靶點的結(jié)合以及尋找新的特異性更強的靶點，從而使壞死性凋亡的治療形成體系。由于目前眼科尚未有針對壞死性凋亡靶點相關(guān)的臨床實驗，因此，應(yīng)借鑒其他領(lǐng)域已經(jīng)在臨床實驗中所取得的成果，從而開展壞死性凋亡相關(guān)眼科疾病的臨床研究。

接下來，對眼科領(lǐng)域已取得的壞死性凋亡研究成果做一總結(jié)，為今后臨床研究做為參考。

2 壞死性凋亡在眼科的研究進展

2.1 壞死性凋亡在角膜疾病的研究進展 角膜常直接與外界接觸，容易受到損傷和感染，因此角膜疾病尤為多見，是致盲的重要眼病之一。各種原因產(chǎn)生的物理、化學、生物損傷都會引起角膜的水腫、混濁、潰瘍、穿孔、新生血管，導致角膜的屈光改變和透明性下降。盡管目前臨床上有藥物以及手術(shù)的治療方案應(yīng)對各種類型的角膜疾病，但是很多角膜疾病的預后都會導致視力不可逆的下降，因此，對角膜疾病機制的了解將有助于開發(fā)新的治療靶點。

在感染性角膜炎中，壞死性凋亡的作用已被證實。醫(yī)療器械，如隱形眼鏡，可以使細菌直接接觸人體角膜上皮細胞。BROTHERS 等［14］報道在細胞溶解素誘導角膜上皮細胞壞死性凋亡的模型中，奇異變形桿菌和粘質(zhì)沙雷氏菌的ShlA 家族細胞溶解素介導上皮細胞孔隙產(chǎn)生，從而激活壞死性凋亡過程，而氣泡產(chǎn)生和細胞死亡的過程可以被RIP1 和MLKL 抑制劑阻斷。在細菌性角膜炎情況下，該病理過程可以迅速通過角膜上皮而侵入角膜基質(zhì)，而細菌在角膜基質(zhì)中更容易增殖，因此，將壞死性凋亡過程限制在角膜上皮中可以減輕組織損傷以及角膜炎的嚴重程度。而GUO等［15］人報道，在HSV-1 型感染性角膜炎小鼠模型中，caspase8 以及RIP3 基因雙敲小鼠角膜感染7 d后收集的淚膜均含有感染性病毒，比野生型動物淚膜中觀察到的感染率明顯升高。同時12%的野生型小鼠出現(xiàn)腦炎并死亡，而50%的RIP3 缺陷小鼠以及78%的caspas8 以及RIP3 基因雙敲小鼠出現(xiàn)腦炎并死亡。表明外源性凋亡和壞死性凋亡有助于HSV1 急性感染期間對腦炎的抵抗。RIP3 介導的壞死性凋亡通路抑制了病毒在角膜層面的復制，從而對單純皰疹病毒性角膜炎起到了保護作用。上述研究結(jié)果表明，壞死性凋亡參與了部分感染性角膜炎的病程，而其在不同種疾病中起到不同的作用，如何調(diào)控壞死性凋亡在感染性角膜炎中的發(fā)展過程也是今后研究的方向之一。

壞死性凋亡在角膜新生血管性疾病中也扮演著重要角色。RIP1 在炎癥細胞中表達升高，在調(diào)節(jié)細胞凋亡、壞死性凋亡以及炎癥中發(fā)揮重要作用。在血管生成過程中，浸潤的巨噬細胞中RIP1表達增加。使用RIP1 基因缺陷的小鼠或抑制劑Nec-1 進行干預，可減弱激光、基質(zhì)栓塞和堿損傷誘導的小鼠角膜新生血管生成［16］。表明RIP1 激酶抑制可介導caspase 通路激活，使浸潤的巨噬細胞增多，隨即減輕病理性血管生成過程，提示了RIP1 激酶的抑制在病理性血管生成中具有治療作用。而RIP1 是壞死性凋亡通路中的重要一步，其在壞死性凋亡與眼部新生血管性疾病之間的聯(lián)系還需進一步研究。

干眼與壞死性凋亡之間也存在著密切聯(lián)系。最近研究認為，基于免疫的炎癥反應(yīng)、細胞凋亡等是干眼癥發(fā)生發(fā)展的相關(guān)因素。眼表是眼睛結(jié)構(gòu)的最外層，經(jīng)常暴露在環(huán)境空氣中。這使得它特別容易受到外部空氣污染物（如PM 顆粒）的影響［17］。SHI 等［18］在體內(nèi)以及體外實驗中發(fā)現(xiàn)PM顆粒通過壞死性凋亡可以誘導角膜炎癥，減少粘蛋白的產(chǎn)生而導致眼表損傷引起干眼癥。Nec-1通過抑制壞死性凋亡，可以顯著減輕PM 誘導的眼表損傷、炎癥和粘蛋白分泌不足。這表明PM 可以通過角膜炎癥以及減少粘蛋白的產(chǎn)生介導壞死性凋亡引起干眼癥，而Nec-1 具有預防以及治療PM暴露相關(guān)的干眼癥的潛力。干眼癥的病因還包括瞼板腺功能異常、水液層淚腺淚液分泌不足等原因，這些病理過程是否存在壞死性凋亡的參與還需進一步研究驗證。

外用滴眼液對于治療眼科疾病至關(guān)重要，但是在其臨床濃度的使用中也會引起角膜細胞的壞死性凋亡產(chǎn)生而帶來副作用。近年來，對于藥物所致的壞死性凋亡的研究也有了一定的進展。YOU 等［19］通過體外和體內(nèi)模型發(fā)現(xiàn)10%苯腎上腺素可引起兔角膜上皮細胞的破壞和凋亡。10% ～1.25%苯腎上腺素通過RIP1-RIP3-MLKL 級聯(lián)反應(yīng)引起人角膜上皮細胞壞死性凋亡，0.625%苯腎上腺素通過線粒體依賴和死亡受體介導的信號通路誘導角膜上皮細胞凋亡?？梢娡恍盘柾返纳嫌卧卦诓煌瑵舛却碳l件下可以誘導出不同的細胞死亡方式。JIANG 等［20］發(fā)現(xiàn)高濃度（0.5%和0.25%）噻嗎洛爾可以誘導兔角膜緣干細胞發(fā)生壞死性凋亡。因此，研究滴眼液對于角膜上皮的毒性及其作用機制，對制定安全有效的臨床用藥策略具有重要意義。但是降低藥物濃度后是否能達到臨床有效性還需要進一步研究，在藥物的臨床安全性基礎(chǔ)下選取最適宜濃度是今后研究的重要方向。

2.2 壞死性凋亡在青光眼中的研究進展 青光眼是一組以視力下降、視乳頭萎縮變形及凹陷、視野缺損為共同特征的疾病，導致視功能損害的病理基礎(chǔ)是RGC 進行性死亡和視神經(jīng)纖維喪失。視神經(jīng)供血不足、病理性眼壓增高等因素是其發(fā)病的原發(fā)危險因素。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)壞死性凋亡參與了青光眼的發(fā)生與發(fā)展。

篩板是青光眼中視神經(jīng)損傷的原發(fā)部位，眼壓升高引起的篩板變形與視野缺損和視神經(jīng)損傷直接相關(guān)，有研究表明，青光眼患者在眼壓升高的情況下，篩板的孔隙形狀會發(fā)生變形。而眼壓升高可以引起RGC 層特異性細胞外基質(zhì)成分變化，使異常的細胞外基質(zhì)重塑，表明RGC 細胞的死亡與眼壓升高密切相關(guān)。SHANG 等［21］發(fā)現(xiàn)，在急性高眼壓和氧糖剝奪模型的早期階段，RIP3 明顯上調(diào)，表明這個過程中有壞死性凋亡的參與。靜水壓升高處理后正常RGC-5 組的丙二醛和糖原磷酸化酶水平明顯高于RIP3 敲除組。在使用活性氧清除劑處理后，RGC-5 壞死性凋亡數(shù)量明顯減少。表明高眼壓誘導的RGC-5 壞死性凋亡過程是通過RIP3 介導的，該過程涉及糖原磷酸化酶激活以及活性氧的積累。LIAO等［22］發(fā)現(xiàn)，高眼壓模型中，RIP3 和MLKL 的磷酸化和未磷酸化形式均上調(diào)，而RIP3 的抑制劑GSK872 則降低了同一時期磷酸化的MLKL 的表達。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)鈣蛋白酶可能通過調(diào)節(jié)RGC-5 中的截斷型凋亡誘導因子激活壞死性凋亡過程。延緩甚至阻止RGC 細胞死亡是治療青光眼的重要方向，而青光眼疾病中RGC 細胞的死亡過程分子機制非常復雜，高眼壓模型中涉及RGC 細胞壞死性凋亡的過程，但其調(diào)控的相關(guān)機制還需要進一步的研究驗證。因此通過壞死性凋亡通路中的治療靶點可以為臨床上早期治療青光眼提供新方向，同時聯(lián)合降眼壓等常規(guī)治療，從而探索出新的青光眼治療方案。

缺血再灌注損傷是在缺血性損害的基礎(chǔ)之上發(fā)展而來，再灌注后可以使可逆性損傷加重，甚至發(fā)展為不可逆性損傷，因此會多視網(wǎng)膜的功能產(chǎn)生重大影響，是青光眼相關(guān)的病理損傷之一。KIM 等［23］發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷后，內(nèi)、外核層以及神經(jīng)節(jié)細胞層的視網(wǎng)膜細胞數(shù)量減少，其表達的TNFα、RIP1、RIP3 和非活性caspase8 增加，使用壞死性凋亡抑制劑Nec-1 后可降低RIP1水平并減少視網(wǎng)膜細胞死亡。表明Nec-1 能減少缺血再灌注損傷模型中壞死性凋亡造成的RGC 損傷，同時也證明視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷過程中存在壞死性凋亡的參與。氧化應(yīng)激也是青光眼相關(guān)缺血再灌注損傷的重要因素之一，DING 等［24］發(fā)現(xiàn)，在氧糖剝奪細胞模型中，RIP3 敲除后的RGC-5壞死性凋亡數(shù)量減少，同時發(fā)現(xiàn)RIP3 可能通過ROS 積累進而誘導RGC-5 的壞死性凋亡。因此，深入探索壞死性凋亡在缺血再灌注損傷中的機制以及相關(guān)的調(diào)控作用，尤其是對于視神經(jīng)以及視網(wǎng)膜的保護作用方面，將有可能為青光眼的治療提供一種新的思路。

2.3 壞死性凋亡在視網(wǎng)膜疾病的研究進展 光感受器細胞等視網(wǎng)膜細胞在維持視網(wǎng)膜的功能上發(fā)揮了重要作用，而發(fā)生各種病理類型的視網(wǎng)膜疾病可以導致視網(wǎng)膜細胞死亡。近年來，壞死性凋亡在視網(wǎng)膜疾病如年齡相關(guān)性黃斑病變、視網(wǎng)膜脫離中的研究都取得了一定的進展。

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD），雙眼先后發(fā)病或同時發(fā)病，并且進行性損害視力，嚴重影響老年人的生存質(zhì)量，是發(fā)達國家老年人失明的主要原因。干性AMD色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）增生異?；蛭s，中心凹光反射消失，后極部色素代謝紊亂，表現(xiàn)出地圖樣萎縮的特征。HAMS 團隊通過碘酸鈉的氧化應(yīng)激反應(yīng)在體內(nèi)和體外模型中誘導出了RPE 細胞的壞死性凋亡，使用抑制劑Nec-1 可以抑制RPE 細胞對碘酸鈉的反應(yīng)［25］。JANG 等［26］在碘酸鈉處理的兔子和碘乙酸處理的豬模型中，使用RIP1 抑制化合物進行治療，并在眼底檢查和視網(wǎng)膜電圖分析中一致證明了其對視網(wǎng)膜的保護作用。上述研究均表明AMD 過程存在著壞死性凋亡的參與，由于RPE 細胞的解剖定位以及代謝功能，其在干性AMD 中受損最為嚴重，因此，對于干性AMD 的治療應(yīng)主要考慮RPE 細胞的保護層面。眼底疾病的給藥方式需要謹慎考慮，如使用滴眼液則需具有良好的角膜穿透性以及視網(wǎng)膜藥代動力學，其產(chǎn)生的藥效以及毒副作用也應(yīng)在臨床實驗中得到驗證?？傊ㄟ^對RPE 細胞壞死性凋亡的深入研究，尤其是阻斷壞死性凋亡過程，有望為治療AMD 尤其是干性AMD 的治療提供新的方向。

視網(wǎng)膜脫離是視網(wǎng)膜的神經(jīng)上皮層與色素上皮層的分離。感光細胞的喪失是視網(wǎng)膜脫離后視力喪失的重要原因，近年來，有研究表明視網(wǎng)膜脫離過程中光感受器細胞死亡過程中有壞死性凋亡機制的參與。DING 等［27］發(fā)現(xiàn)，在實驗性視網(wǎng)膜脫離后，應(yīng)用caspase 抑制劑z-vad-fmk 可抑制細胞凋亡，但增加了RIP 介導的壞死性凋亡水平。DONG 等［28］在SD 大鼠注射慢病毒以抑制CYLD 表達的模型中發(fā)現(xiàn)，下調(diào)CYLD 可以通過減少caspase8 的激活來抑制視網(wǎng)膜脫離后光感受器細胞凋亡，增加RIP1 的泛素化和抑制磷酸化來抑制壞死性凋亡，激活NF-κB 途徑以保護感光細胞。DARUICH 等［29］發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白可以減少視網(wǎng)膜脫離誘導的細胞凋亡和壞死性凋亡，補充轉(zhuǎn)鐵蛋白可以作為手術(shù)的輔助藥物治療。過去的研究認為視網(wǎng)膜脫離過程中光感受器細胞存在著細胞凋亡，隨著對視網(wǎng)膜細胞死亡方式的深入研究，逐漸發(fā)現(xiàn)壞死性凋亡在視網(wǎng)膜脫離中扮演著重要角色，近年來其在視網(wǎng)膜脫離中的作用和機制也被慢慢揭開。因此聯(lián)合阻礙視網(wǎng)膜脫離后的凋亡與壞死性凋亡，可以更大程度地增加光感受器細胞的存活率，但是其對受損視網(wǎng)膜的遠期保護作用還需進一步研究。

3 總結(jié)

壞死性凋亡是近十幾年來細胞死亡領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)。目前已經(jīng)在人類的多系統(tǒng)的退行性以及炎癥性疾病中發(fā)現(xiàn)有壞死性凋亡的參與。盡管近年來對壞死性凋亡通路中的調(diào)節(jié)因子已被揭示，但是部分修飾作用，如RIP3 和MLKL 在壞死復合物中的泛素化過程機制仍不清楚。目前在眼科領(lǐng)域，已經(jīng)從多種疾病模型中發(fā)現(xiàn)了壞死性凋亡通路的激活。壞死性凋亡抑制劑除了較早發(fā)現(xiàn)的Nec-1外，針對RIP3靶點的GSK872以及針對MLKL靶點的抑制劑TC13172 等新型抑制劑在細胞死亡機制方面的研究取得了重大突破。壞死性凋亡抑制劑在眼科的體內(nèi)體外模型中也證明了其保護作用，但是現(xiàn)有的研究尤其臨床研究相對較少，目前臨床以及臨床試驗也沒有針對壞死性凋亡靶點的滴眼液等藥物的應(yīng)用。本文著重對壞死性凋亡的分子機制及其抑制劑在眼科領(lǐng)域的研究成果做一總結(jié)，希望能為今后壞死性凋亡在眼科疾病中調(diào)控機制的相關(guān)研究做一參考，從而推進相關(guān)分子靶向藥物的研發(fā)。

【Author contributions】YAN Xinlin wrote the article.LI Xuan revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.