乙肝病毒感染孕婦羊膜腔穿刺術(shù)后母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

葉湘云,江志發(fā),曾喜群,王德剛

作者單位:1.524000 廣東 湛江,廣東醫(yī)科大學(xué);2.516000 廣東 惠州,惠州市第一婦幼保健院產(chǎn)科;3.528403 廣東 中山,中山市博愛醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)的傳播途徑有母嬰傳播、血液傳播和性傳播,其中最重要的是母嬰傳播。通過常規(guī)產(chǎn)前篩查、孕期抗病毒治療、新生兒聯(lián)合免疫接種等措施可有效阻斷HBV母嬰傳播。羊膜腔穿刺術(shù)作為我國介入性產(chǎn)前診斷的主流技術(shù),是圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)臨床上不可缺少的手段,因其可使母體的血液成分流入羊膜腔,所以理論上可引起HBV宮內(nèi)感染。故羊膜腔穿刺術(shù)后HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究引起了國內(nèi)外學(xué)者重視。本文對(duì)乙肝病毒母嬰傳播相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述,以期為廣大臨床與科研工作者提供參考。

1 乙肝病毒的母嬰傳播

1.1 乙肝病毒母嬰傳播現(xiàn)狀

HBV感染是一個(gè)嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生問題,危害人體的生命安全,目前全球約有3.5～4.0億人感染HBV[1-2]。HBV也與肝硬化、肝衰竭及肝癌等肝臟病變有關(guān),全球每年約有65萬人死于HBV感染所致的以上疾病,居全球致死原因第10位[3-4]。乙肝病毒的傳播方式分為母嬰垂直傳播、血液傳播及性傳播,其中母嬰傳播是慢性乙型肝炎最重要的傳播方式,約占新發(fā)感染50%[5]。中國也是乙肝的高發(fā)國家,妊娠合并HBV的總體發(fā)病率是0.8%～17.8%[6]。新生兒聯(lián)合免疫已被證明是降低人群中慢性 HBV 攜帶率的最有效方法[7]。世界衛(wèi)生組織已將乙肝疫苗接種納入擴(kuò)大免疫規(guī)劃,我國也在1992年實(shí)施了該計(jì)劃免疫管理,目前成效顯著。但也清醒地認(rèn)識(shí)到,聯(lián)合免疫接種策略并不能完全阻斷母嬰傳播。研究表明,盡管采取了適當(dāng)?shù)拿庖哳A(yù)防措施,乙肝病毒感染的孕婦仍有5%～10%發(fā)生了母嬰垂直傳播[8]。所以,預(yù)防 HBV 母嬰傳播是遏制乙肝傳播的關(guān)鍵。

1.2 乙肝病毒的母嬰傳播方式及機(jī)制

HBV母嬰傳播包括三個(gè)方面,產(chǎn)前傳播:宮內(nèi)感染,是指胎兒在宮內(nèi)被母體的HBV所感染;產(chǎn)時(shí)傳播:即分娩時(shí)感染,是指新生兒在分娩過程中可能接觸到帶有HBV的母體血液而感染。此外,由于分娩時(shí)子宮收縮導(dǎo)致胎盤絨毛血管受損,少量母體血液可能進(jìn)入胎兒循環(huán),從而導(dǎo)致感染;產(chǎn)后傳播:是指新生兒和嬰兒通過接觸母體體液、母乳喂養(yǎng)和日常生活中的其他親密接觸而感染。嬰兒經(jīng)過主動(dòng)免疫加被動(dòng)聯(lián)合免疫預(yù)防后,產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后傳播大部分能夠被順利阻斷,而宮內(nèi)感染則成了該項(xiàng)工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。宮內(nèi)感染的機(jī)制目前尚不清楚,可能是由于胎盤屏障作用被破壞或胎盤滲透性增加使母血大量滲出而引起。關(guān)于乙肝病毒宮內(nèi)感染的機(jī)理有多種,主要有以下三種學(xué)說:① 胎盤滲漏學(xué)說[9-10]:指發(fā)生產(chǎn)兆時(shí)造成的子宮肌肉強(qiáng)烈收縮可能造成母體毛細(xì)血管破裂,致使母體血液經(jīng)過胎盤滲漏到胎兒血循環(huán)中,進(jìn)而引發(fā)胎兒宮內(nèi)感染;② 胎盤感染學(xué)說:有研究表明,HBV 可以感染胎盤中所有類型的細(xì)胞,包括母體側(cè)和胎兒側(cè)[11]。 HBV可侵入蛻膜內(nèi)皮細(xì)胞,并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)感染絨毛膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞,最終導(dǎo)致宮內(nèi)感染;③ 外周血單核細(xì)胞感染學(xué)說:在外周血單核細(xì)胞中檢測到多種形式的HBV DNA和HBV抗原,妊娠期間,少量感染的母體外周血單核細(xì)胞也可通過胎盤,胎兒可能出現(xiàn)感染。目前使用的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合免疫預(yù)防措施對(duì)預(yù)防大多數(shù)圍生期感染可行,但對(duì)宮內(nèi)感染效果有限[12-15]。乙肝表面抗原不能穿過胎盤,因此乙肝的母嬰傳播主要依賴于胎盤滲漏、胎盤感染、外周血單核細(xì)胞的細(xì)胞傳播和生殖道傳播等過程[16]。

2 羊膜腔穿刺術(shù)的定義

介入性產(chǎn)前診斷(invasive prenatal diagnosis)是指在B超引導(dǎo)下,采用有創(chuàng)的穿刺技術(shù)包括絨毛活檢術(shù)、羊膜腔穿刺術(shù)、臍靜脈穿刺術(shù)及胎兒鏡等,來獲取胎兒細(xì)胞以進(jìn)行胎兒染色體核型分析及遺傳病基因測定,從而達(dá)到宮內(nèi)診斷和治療胎兒遺傳性疾病的目的,這已經(jīng)是圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)臨床中不可或缺的一項(xiàng)措施,是減少出生缺陷的重要舉措之一[17]。羊膜腔穿刺術(shù)是全球應(yīng)用最為普遍且安全性較高的介入性產(chǎn)前診斷技術(shù),是目前我國介入性產(chǎn)前診斷技術(shù)的主流。羊膜腔穿刺術(shù)一般在16周后進(jìn)行,在超聲引導(dǎo)下,避開胎兒、胎盤及臍帶,使用有針芯的穿刺針經(jīng)皮穿刺進(jìn)入羊膜腔,拔出針芯,使用針筒抽取所需羊水,用于實(shí)驗(yàn)室檢查。操作過程可能引起胎盤破裂或母體血細(xì)胞對(duì)胎膜和羊膜的污染[16,18],理論上可引起母體病毒的宮內(nèi)感染。

3 乙肝孕婦羊膜腔穿刺術(shù)的現(xiàn)狀分析

有研究發(fā)現(xiàn),需要行介入性產(chǎn)前診斷的孕婦中HBV感染者占 8.22%[19]。關(guān)于羊膜腔穿刺術(shù)后出現(xiàn)的母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn),目前存在很多不同的觀點(diǎn)。大多數(shù)研究涉及HBV DNA病毒載量和乙型肝炎e抗原(HBeAg)狀態(tài),但因產(chǎn)后失訪率高及病例數(shù)不足,臨床指導(dǎo)價(jià)值有限。研究表明,妊娠及分娩期間發(fā)生HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)與HBeAg狀態(tài)有關(guān)。當(dāng)HBeAg呈陽性時(shí),說明病毒正在不斷復(fù)制,所以該孕婦存在高傳染性并可能導(dǎo)致母嬰傳播。而HBV DNA病毒載量低于107IU/mL、出生時(shí)的聯(lián)合免疫及孕期母體抗病毒治療可降低傳播風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。曾經(jīng)有研究提出,羊膜腔穿刺術(shù)等侵入性產(chǎn)前診斷技術(shù)并不會(huì)增加乙肝母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。但因?qū)嶒?yàn)樣本量過小,而且對(duì)HBeAg和HBV DNA的定量分析不夠,導(dǎo)致結(jié)論對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義很小[22-23]。2014年Yi等[8]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng) HBsAg 陽性的孕婦乙肝病毒DNA定量大于>107copies/mL時(shí),孕期行羊膜腔穿刺術(shù)約50%發(fā)生母嬰傳播;胎盤位置也是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,因?yàn)榇┐绦g(shù)組中的所有HBV感染嬰兒其母親均為前壁胎盤。2015年和2017年分別在美國和加拿大舉行的學(xué)術(shù)會(huì)議都建議當(dāng)妊娠婦女HBV DNA定量>106copies/mL時(shí),抗病毒治療應(yīng)從懷孕晚期開始直到新生兒出生,抗病毒所用藥物推薦替諾福韋(TDF)、拉米夫定(3-TC/LAM)等[14,24]。而2019年Han等[5]試驗(yàn)表明,HBsAg陽性的妊娠婦女有2.8%行羊膜腔穿刺發(fā)生母嬰傳播,表明該技術(shù)會(huì)增加HBsAg陽性的妊娠婦女發(fā)生母嬰傳播的可能性;如有妊娠婦女血清 HBV DNA≥107copies/mL,行羊膜腔穿刺后發(fā)生母嬰傳播的概率為2.5%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組的0.5%,且所有感染病例均為HBeAg陽性。另外,抗病毒治療也有機(jī)會(huì)減少羊膜腔穿刺后的HBV母嬰傳播和新生兒的感染概率。多項(xiàng)研究表明,從懷孕28周開始使用抗病毒藥物治療,可以減少妊娠或分娩時(shí)HBV DNA病毒載量,同時(shí)對(duì)新生兒進(jìn)行正規(guī)的免疫注射預(yù)防,幾乎能徹底抑制HBV母嬰傳播[25-27]。

4 展望

HBV感染在育齡女性中并不少見,世界衛(wèi)生組織已經(jīng)努力制定管理妊娠和分娩的最佳策略,從而防止母嬰傳播并降低圍生期發(fā)病率。目前為止,最有利于減少HBV母嬰傳播的措施有孕前咨詢、常規(guī)產(chǎn)前篩查、孕期抗病毒治療、新生兒聯(lián)合免疫接種。

(1)孕前咨詢:我國慢性乙型肝炎防治指南中提出,備孕的乙肝婦女,需要經(jīng)過專科的咨詢,根據(jù)其感染時(shí)間、既往治療情況、目前的肝臟功能、HBV DNA載量等進(jìn)行綜合評(píng)估。對(duì)于需要進(jìn)行藥物治療的患者,盡可能在孕前半年內(nèi)完成抗病毒治療,因孕期進(jìn)行藥物治療需要考慮妊娠安全用藥問題。

(2)常規(guī)產(chǎn)前篩查:對(duì)于HBsAg陽性的妊娠婦女,指導(dǎo)至?？谱稍?由?？漆t(yī)生對(duì)其進(jìn)行乙肝病毒母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,給予正確的指導(dǎo)和制定母嬰傳播阻斷的方案?！堵砸倚透窝滋厥饣颊呖共《局委煂＜夜沧R(shí):2015 年更新》[28]指出,在使用替比夫定(LdT)、LAM與TDF抗病毒治療期間懷孕的患者,因此類藥物對(duì)于妊娠期患者安全有效,可與患者充分溝通與簽署相關(guān)知情告知書后繼續(xù)治療。而干擾素(IFN)有胎兒致畸的作用,對(duì)于使用IFN抗病毒治療期間懷孕的患者,應(yīng)明確告知胎兒可能發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)。

(3)孕期抗病毒治療:2020年11月,國家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳制定了《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作規(guī)范(2020年版)》(國衛(wèi)辦婦幼函[2020]928號(hào))。規(guī)范中指出:若孕產(chǎn)婦孕中、晚期血清HBV DNA≥2×105IU/mL,建議與感染孕婦充分溝通,在知情同意的基礎(chǔ)上,于孕28周開始抗病毒治療;對(duì)于 HBV DNA>2×109IU/mL的孕產(chǎn)婦可于孕24周開始抗病毒治療。TDF、 LdT抗病毒治療效果良好,對(duì)胚胎無明顯致畸作用,臨床耐藥率低,因此在臨床上應(yīng)用最為廣泛?？共《局委熆捎行Ы档驮袐D乙肝病毒載量和新生兒乙肝表面抗原陽性率。Pan等[21]和Han等[29]的相關(guān)研究分別指出,孕期應(yīng)用TDF和LdT抗病毒治療,可有效降低母嬰傳播率,且對(duì)嬰兒的生長發(fā)育無明顯影響。

(4)新生兒聯(lián)合免疫接種:對(duì)HBsAg陽性孕婦所生的新生兒,無論孕期HBV DNA病毒載量如何,建議聯(lián)合使用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白,可有效阻斷乙肝母嬰傳播。新生兒在出生后(最好6 h內(nèi))接種乙肝免疫球蛋白,同時(shí)接種第1針乙肝疫苗,然后按照0-1-6方案完成第2、3針乙肝疫苗的接種,可有效提高阻斷HBV母嬰傳播率。

除了這些積極的治療措施外,在妊娠或分娩期間應(yīng)盡量避免可能導(dǎo)致胎盤破裂、增加母胎血液污染從而可能增加HBV病毒傳播的操作。侵入性產(chǎn)前檢查對(duì)母嬰傳播率的真正影響尚不完全清楚,但不應(yīng)忽視目前研究得出的潛在風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)在侵入性操作之前征得孕婦同意?；谀壳暗难芯?對(duì)于介入性產(chǎn)前診斷技術(shù)是否增加HBV的母嬰傳播率,尚有待學(xué)者繼續(xù)探討。對(duì)有侵入性產(chǎn)前診斷以及宮內(nèi)手術(shù)治療指征者,則應(yīng)在權(quán)衡利弊后再選擇。在進(jìn)行侵入性手術(shù)之前應(yīng)了解患者HBV的感染狀況。了解 HBeAg狀態(tài)和 HBV DNA水平非常重要,對(duì)于那些高病毒載量的患者,在實(shí)施操作前可能需要數(shù)周的抗病毒治療來降低病毒載量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。