感染慢性乙型病毒性肝炎女性產(chǎn)后不同免疫狀態(tài)對(duì)停藥時(shí)機(jī)的影響

許靜,韓國(guó)榮

作者單位:210000 江蘇 南京,南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院婦產(chǎn)科

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)可導(dǎo)致肝硬化、肝癌(hepatic carcinoma,HCC)等,危害人類健康,全球約有2.57億慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B virus,CHB)患者,我國(guó)一般人群中乙肝患者約為7 000萬例,其中患有乙肝的孕產(chǎn)婦占育齡期女性8%。乙肝傳播途徑主要是母嬰傳播(mother-to-child transmission,MTCT)[1],為降低乙肝傳播率,提高人類生活質(zhì)量,各指南均提示乙肝孕婦可在孕24～28周行抗病毒治療,以降低乙型肝炎病毒脫氧核糖核苷酸(HBV DNA)水平,從而降低新生兒感染風(fēng)險(xiǎn)。研究表明孕期行富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋二吡呋酯(tenofovir alafenamide fumarate tablets,TAF)治療HBV感染孕婦可以有效安全地預(yù)防慢性乙型肝炎的圍產(chǎn)期傳播[2- 3],這不僅有利于嬰兒,也能為世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的2030年消除乙肝的目標(biāo)做出巨大貢獻(xiàn)。但對(duì)產(chǎn)后是否立即停藥尚未有定論,產(chǎn)后立即停藥極大可能會(huì)誘發(fā)產(chǎn)婦肝炎活動(dòng),即丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase,ALT)水平波動(dòng)。各指南對(duì)孕婦產(chǎn)后停藥時(shí)機(jī)存在爭(zhēng)議,《阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程(2021)》[4]提出停藥時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)妊娠期抗病毒治療的目的判斷:若是以阻斷HBV 母嬰傳播為目的,分娩后應(yīng)檢測(cè)乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)和乙肝e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)定量,如果兩者水平顯著下降,提示抗病毒治療效果良好,可繼續(xù)抗病毒治療;如果兩者下降水平不明顯,產(chǎn)后可立即停藥[5]。但由于孕婦本身情況以及其他原因,并非所有產(chǎn)婦均可在產(chǎn)后立即停藥,因此本文就產(chǎn)后不同免疫狀態(tài)對(duì)停藥時(shí)機(jī)的影響進(jìn)行論述。

1 乙肝孕婦抗病毒治療現(xiàn)狀

感染性病毒粒子是一種被包膜的核衣殼,可選擇性地進(jìn)入肝細(xì)胞并傳遞不完整的環(huán)狀DNA基因組,從而啟動(dòng)病毒復(fù)制的多層面過程[6]。作為病毒rRNA轉(zhuǎn)錄模板的共價(jià)環(huán)狀閉合DNA(cccDNA)在肝細(xì)胞中可由解體的病毒包膜核衣殼或pgRNA逆轉(zhuǎn)錄后不對(duì)稱合成正鏈DNA后產(chǎn)生的rDNA所形成,cccDNA在肝細(xì)胞中持續(xù)存在是抗病毒治療的主要問題[7],而核苷類藥物可通過抑制HBV多聚酶逆轉(zhuǎn)錄活性來降低HBV DNA,但無法完全清除HBV DNA復(fù)制的原始模板,即cccDNA,因此對(duì)于乙型肝炎感染患者需長(zhǎng)期服用核苷酸類似物降低閉合環(huán)狀DNA的水平,以降低病毒復(fù)制能力[8]。

目前指南推薦的可用于孕婦的抗病毒藥物為TDF,相關(guān)研究表明,TAF在預(yù)防母嬰傳播方面與TDF有相同的作用與安全性[9],并且TAF已被證實(shí)比TDF具有更好的骨密度和腎臟安全性,在藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中與300 mg劑量的TDF相比,25 mg劑量的TAF顯示出超過90%的體內(nèi)替諾福韋濃度降低和細(xì)胞內(nèi)更高濃度[10]的效果,在III期臨床試驗(yàn)中與TDF組相比,TAF組表現(xiàn)出更高的ALT轉(zhuǎn)歸率,更低的腎小球?yàn)V過率和髖骨、脊柱骨密度下降幅度[11]。

大量臨床研究表明與TDF相比,TAF對(duì)腎功能和骨完整性影響較小[12]。同時(shí)相關(guān)研究表明TAF并不會(huì)分泌到乳汁中[13-14];且指南指出應(yīng)用TDF者,母乳喂養(yǎng)不是禁忌證,這為指導(dǎo)服用抗病毒藥物產(chǎn)婦進(jìn)行母乳喂養(yǎng)提供了臨床依據(jù),因此臨床醫(yī)生應(yīng)在綜合考量下選擇核苷類藥物用以孕期抗病毒治療,但孕婦本身仍對(duì)服藥情況下母乳喂養(yǎng)持保留態(tài)度,產(chǎn)后停藥均是她們所要面臨的問題。

2 孕婦產(chǎn)后機(jī)體免疫情況

妊娠改變了母親免疫狀態(tài),一般認(rèn)為妊娠期間偏向免疫耐受期,可避免排斥、流產(chǎn),從而有利于子代生長(zhǎng)發(fā)育。孕婦調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)水平在妊娠期間下降,這可能是由于Treg遷移到母胎表面以防止發(fā)生排斥反應(yīng),從而導(dǎo)致外周血中Treg水平下降,這些現(xiàn)象在產(chǎn)后可發(fā)生迅速逆轉(zhuǎn)[15],導(dǎo)致母親處于與產(chǎn)前不同的免疫狀況,而產(chǎn)后免疫功能逆轉(zhuǎn)使機(jī)體免疫功能激活,對(duì)于乙肝患者來說極易造成產(chǎn)后不同程度的肝功能異常。

自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞是機(jī)體抗病毒免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞之一,而HBV病毒可破壞和抑制NK細(xì)胞的功能,研究表明在妊娠期間處于免疫耐受的機(jī)體內(nèi)NK細(xì)胞水平會(huì)有所下降。產(chǎn)后免疫狀態(tài)解除,細(xì)胞免疫功能恢復(fù),產(chǎn)婦體內(nèi)NK細(xì)胞水平隨之升高[16]。研究表明,由于產(chǎn)后自身免疫系統(tǒng)恢復(fù),會(huì)發(fā)生免疫清除,肝酶活性上升,隨著時(shí)間延長(zhǎng),免疫耐受性逐漸完善,肝細(xì)胞功能恢復(fù)。20%～45%的產(chǎn)婦3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝炎發(fā)作的現(xiàn)象,臨床表現(xiàn)為ALT升高,但目前對(duì)于產(chǎn)后出現(xiàn)肝功能異常的機(jī)制尚不清楚,目前較為普遍認(rèn)可的說法是受Th1/Th2穩(wěn)定狀態(tài)以及激素狀態(tài)的影響[17]。Th1可釋放引起炎癥和抗病毒作用的細(xì)胞因子,如:IL-1、IL-2、TNF-α、TNF-β等;Th2可產(chǎn)生促進(jìn)體液免疫的細(xì)胞因子,如IL-4、IL-5、IL-6、IF-10、IL-13等,在正常人群中,妊娠期間調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加,呈現(xiàn)出以Th2為主的免疫狀態(tài),維持妊娠,這樣可以發(fā)揮免疫作用。同時(shí)CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)量在妊娠早期升高,可抑制免疫系統(tǒng),維持妊娠,到中期達(dá)到高峰,最后逐漸下降。

此外Song等[18]研究對(duì)比了產(chǎn)后肝炎組與非肝炎組CD8+T細(xì)胞水平,發(fā)現(xiàn)在肝炎組中CD8+T細(xì)胞含量較高,提示CD8+T細(xì)胞可能是預(yù)測(cè)肝炎活動(dòng)的指標(biāo)。同時(shí)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)抑制HBV復(fù)制過程,并在急性HBV感染恢復(fù)過程中起關(guān)鍵作用。

產(chǎn)后孕婦在激素或者其他方面均發(fā)生較大變化,應(yīng)密切關(guān)注,尤其在孕期有較高病毒復(fù)制的產(chǎn)婦,要預(yù)防其發(fā)生重度肝炎的風(fēng)險(xiǎn),在產(chǎn)后要綜合考量到產(chǎn)婦的疾病狀態(tài)選擇停藥時(shí)機(jī)。

3 不同免疫狀態(tài)對(duì)停藥時(shí)機(jī)的影響

根據(jù)2019及2022年慢性乙型肝炎防治指南[5],乙肝感染自然史可分為免疫耐受期(HBeAg陽性慢性HBV感染、慢性HBV攜帶狀態(tài))、免疫清除期(HBeAg陽性CHB)、免疫控制期(非活動(dòng)HBsAg攜帶狀態(tài))、再活動(dòng)期(HBeAg陰性CHB),然而并非所有慢性HBV感染者都經(jīng)過以上4期,一般多無免疫耐受期,直接進(jìn)入免疫清除期。在慢性乙肝過程中NK細(xì)胞會(huì)在病毒復(fù)制部位發(fā)生大量聚集,可作為病毒感染的早期預(yù)警;研究表明在HBV感染病程中NK細(xì)胞分泌的IFN-γ明顯降低[19],且病毒特異性T細(xì)胞是起重要作用的兩個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞,可隨著乙肝病程進(jìn)展而發(fā)生改變。因此,可根據(jù)NK細(xì)胞側(cè)面判斷疾病狀態(tài)。

3.1 免疫耐受期

目前國(guó)內(nèi)外指南認(rèn)為免疫耐受期的定義為HBsAg陽性6個(gè)月以上,HBeAg陽性,HBV DNA >106-7IU/mL,ALT和/或AST正常,肝臟檢查無或輕度炎癥及無纖維化。臨床上這一時(shí)期的患者對(duì)藥物應(yīng)答往往反應(yīng)不佳,抗病毒療效較差,病毒學(xué)抑制率較低,且停藥后病毒迅速反彈,但并沒有ALT的波動(dòng),且很少發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg清除[20],此時(shí)即使繼續(xù)服用藥物也無法進(jìn)一步消除病毒,因此對(duì)于該類患者可考慮產(chǎn)后即刻停藥或服用1～3個(gè)月后停藥。

多數(shù)產(chǎn)婦均處于免疫耐受期,對(duì)于此類孕產(chǎn)婦可建議在產(chǎn)后停止抗病毒治療,但仍要定期檢測(cè),防止發(fā)生慢性肝炎。近年來多項(xiàng)研究表明,慢性HBV感染者在免疫耐受期應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療以降低其發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)[21],近期有不少專家學(xué)者提出對(duì)于年齡大于30歲、肝硬化、有HCC高風(fēng)險(xiǎn)家族史或有肝組織損傷者,產(chǎn)后出現(xiàn)異常均要立即進(jìn)行治療,均可推薦抗病毒治療[22]。因此應(yīng)結(jié)合孕婦本身情況,若無家族史且有強(qiáng)烈停藥意愿,可在產(chǎn)后停藥。在產(chǎn)后4～6周時(shí)復(fù)查肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及HBV DNA,如肝臟化學(xué)生物指標(biāo)正常,則每3個(gè)月復(fù)查1次,直到產(chǎn)后6個(gè)月;如果乙型肝炎活動(dòng),建議抗病毒治療。

3.2 免疫清除期

相較于免疫耐受期和免疫控制期,NK細(xì)胞在清除期和再活動(dòng)期分泌顯著增加[19]。目前被批準(zhǔn)的兩類抗病毒療法分別為干擾素療法和核苷酸類藥物療法,前者可激活NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞,并部分增強(qiáng)先天性免疫;后者可通過抑制逆轉(zhuǎn)錄酶抑制病毒復(fù)制,恢復(fù)HBV特異性的適應(yīng)性免疫反應(yīng)[23]。

HBV DNA量極低、ALT升高時(shí)則提示機(jī)體已經(jīng)進(jìn)入免疫清除期,這一階段常見慢性肝炎加重、ALT升高,反映感染肝細(xì)胞的免疫清除增強(qiáng),此時(shí)不能停藥。且在臨床隊(duì)列中可觀察到在繼續(xù)服用抗病毒藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合干擾素治療有望消除HBsAg,并發(fā)生HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)化,從而達(dá)到乙肝臨床治愈,療效更佳者可產(chǎn)生HBsAb。

對(duì)于此類患者,建議產(chǎn)后未在哺乳期的,在核苷類藥物治療的同時(shí),可給予干擾素輔助治療,以加快恢復(fù)產(chǎn)婦機(jī)體免疫狀況,并可能達(dá)到臨床治愈的效果。

3.3 免疫控制期和再活動(dòng)期

再活動(dòng)期S抗原的特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答明顯強(qiáng)于其他期。當(dāng)患者接受正規(guī)抗病毒治療后,HBV復(fù)制減弱或暫停,患者進(jìn)入相對(duì)靜止即低復(fù)制期,但低復(fù)制期患者可能出現(xiàn)ALT波動(dòng)、肝炎復(fù)發(fā)現(xiàn)象,隨即進(jìn)入再活動(dòng)期,處于該階段的患者要積極接受抗病毒治療[24]。此外再活動(dòng)期患者多同時(shí)伴有HBeAb陽性,HBV DNA陽性,伴有ALT持續(xù)或反復(fù)異常或肝組織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死,或肝組織學(xué)/無創(chuàng)指標(biāo)提示有明顯纖維化,對(duì)此類患者建議在產(chǎn)后仍行抗病毒治療。若患者本身有強(qiáng)烈意愿或自行停藥,則應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè),防止疾病進(jìn)一步進(jìn)展。

4 總結(jié)與展望

綜上所述,對(duì)于感染慢性HBV的孕婦,在遵循現(xiàn)行抗病毒指南情況下,及時(shí)對(duì)高病毒載量者進(jìn)行抗病毒治療以阻斷母嬰傳播;在現(xiàn)實(shí)情況下,考慮到孕婦產(chǎn)后對(duì)母乳喂養(yǎng)的需求,臨床醫(yī)生可根據(jù)乙肝五項(xiàng)、HBV DNA等乙肝指標(biāo)判斷孕婦產(chǎn)后疾病狀態(tài),綜合考量是否進(jìn)行停藥,同時(shí)也要關(guān)注其產(chǎn)后情況并進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)預(yù)防其出現(xiàn)重度肝炎,甚至發(fā)展成為肝纖維化、肝硬化等疾病。因此建立系統(tǒng)的產(chǎn)后監(jiān)測(cè)環(huán)節(jié),做好產(chǎn)后長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè),鼓勵(lì)患者做好自身管理,爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)乙肝疾病狀態(tài)的陰轉(zhuǎn),預(yù)防慢性乙肝患者向肝纖維化和肝硬化甚至HCC發(fā)展。