李彬,張桂芳

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 第四臨床學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453000;2.新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,河南 新鄉(xiāng) 453000)

乳腺癌是最常見(jiàn)的癌癥之一,據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì),在女性患者中,乳腺癌已經(jīng)超過(guò)肺癌成為2020年全球癌癥發(fā)病率的主要原因,同時(shí)中國(guó)女性乳腺癌新發(fā)病例為42萬(wàn),極大危害我國(guó)女性的身體健康[1-2]。目前,三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)被定義為雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)表達(dá)均為陰性的乳腺癌,占所有乳腺癌的15%～20%,由于其高度異質(zhì)性和侵襲性,常出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[3]。晚期TNBC由于缺乏有效的靶點(diǎn),目前的一線治療手段仍停留在全身化療,患者的中位總生存期僅有12～18個(gè)月[4]。近年來(lái)晚期TNBC的治療手段取得了長(zhǎng)足進(jìn)展,關(guān)于新型化療藥物、抗體偶聯(lián)藥物、靶向治療以及免疫治療的研究成果為晚期TNBC患者帶來(lái)了希望。本綜述對(duì)晚期TNBC的治療現(xiàn)況進(jìn)行整理并予總結(jié),探討當(dāng)前面對(duì)的一些問(wèn)題,并展望晚期TNBC治療的發(fā)展方向。

1 化療藥物

1.1 化療,晚期TNBC治療的基石

相對(duì)于其他類(lèi)型的乳腺癌,晚期TNBC的治療手段比較有限,目前主要治療方法仍是細(xì)胞毒性化療。在晚期TNBC解救治療中,針對(duì)不同類(lèi)型的患者化療方案選擇不盡相同(表1),目前僅有胚系乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)被認(rèn)為具有臨床應(yīng)用和治療價(jià)值,因此晚期TNBC解救治療方案需基于胚系BRCA突變狀態(tài)進(jìn)行分層[5]。在一線全身治療方案中,對(duì)于既往治療中未采取蒽環(huán)類(lèi)藥物或紫杉類(lèi)藥物治療的BRCA1/BRCA2野生型晚期TNBC患者,大多數(shù)指南仍推薦一線應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)或紫杉類(lèi)藥物[6-7]。然而因?yàn)檩飙h(huán)類(lèi)藥物存在心臟毒性,臨床工作中更傾向于避免使用蒽環(huán)類(lèi)藥物[8]。對(duì)于胚系BRCA突變患者,2023 NCCN V1版指南[9]和中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南(2022版)[5]均建議聯(lián)合或單藥含鉑化療。在二線方案中,2023 NCCN V1版指南推薦系統(tǒng)性化療方案(聯(lián)合或單藥化療),而中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南則推薦聯(lián)合或單藥含鉑化療。對(duì)于晚期TNBC化療藥物的選擇不盡相同,目前NCCN指南僅有相關(guān)藥物的推薦(表2),臨床工作中需結(jié)合實(shí)際針對(duì)不同患者制定不同化療方案。同時(shí)單藥化療方案和聯(lián)合化療方案之間的選擇性一直被爭(zhēng)論,相對(duì)于單藥化療,聯(lián)合化療有更好的療效,然而不容忽視的是聯(lián)合化療具有更強(qiáng)的藥物毒性。部分指南推薦聯(lián)合治療方案應(yīng)用于有內(nèi)臟危象風(fēng)險(xiǎn)或處于內(nèi)臟危象的患者[10]。目前NCCN指南建議首選單藥序貫治療,僅在腫瘤負(fù)荷高、疾病進(jìn)展迅速和內(nèi)臟危象的患者中使用聯(lián)合化療[9]。而CSCO指南推薦聯(lián)合化療方案應(yīng)用于僅需要使腫瘤迅速縮小或癥狀快速緩解的患者,而以耐受性和生活質(zhì)量作為優(yōu)先考慮的患者應(yīng)首先選擇單藥治療[11]?？傊?在臨床工作中要根據(jù)患者的實(shí)際狀況合理選擇單藥或聯(lián)合化療,這也是個(gè)體化治療策略的宗旨所在。

表1 晚期TNBC全身化療方案推薦

表2 晚期TNBC全身化療藥物推薦

1.2 鉑類(lèi)在化療方案中的地位與爭(zhēng)議

由于DNA修復(fù)重組缺陷存在于部分TNBC患者中[12],而鉑類(lèi)可以阻止DNA復(fù)制從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖,因此多項(xiàng)研究探究了含鉑方案在晚期TNBC治療中的作用。TNT試驗(yàn)比較了卡鉑與多西他賽單藥化療治療轉(zhuǎn)移性TNBC患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR),對(duì)種系BRCA1/BRCA2突變患者的亞組分析顯示,ORR和無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)均有所改善,在安全性方面,多西他賽組的3/4級(jí)不良事件多于卡鉑組(102例卡鉑,174例多西他賽)[13]。Ⅲ期CBCSG006研究顯示,相較于紫杉醇聯(lián)合吉西他濱(GT)方案,一線順鉑聯(lián)合吉西他濱(GP)方案治療轉(zhuǎn)移性TNBC可延長(zhǎng)中位PFS 1.26個(gè)月,然而在總生存率方面兩組結(jié)果相似,安全性方面,2種方案均可耐受,未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡[14]。一項(xiàng)薈萃分析顯示,含鉑方案可有效改善晚期TNBC患者的ORR和中位PFS,但是在改善總生存期(overall survival,OS)方面并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)[15]。綜上所述,含鉑方案在晚期TNBC治療中具有較好的效果,是晚期TNBC一線治療可選方案之一,然而鉑類(lèi)似乎無(wú)法為晚期TNBC患者帶來(lái)OS獲益,這也是其爭(zhēng)議所在。因此,尋找分子標(biāo)志物來(lái)篩選出鉑劑最佳獲益人群至關(guān)重要。類(lèi)似于TNT試驗(yàn)的亞組分析結(jié)果[13],一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示相較于胚系BRCA野生型患者,胚系BRCA突變型晚期TNBC患者接受含鉑方案的療效更好[16],同樣,許多研究也證實(shí)胚系BRCA突變狀態(tài)是鉑類(lèi)治療的重要潛在生物標(biāo)志物[17-19]。因此如上文各大指南所示,聯(lián)合或單藥含鉑方案被推薦用于胚系BRCA突變晚期TNBC患者的一線或二線治療。此外,部分研究也認(rèn)為同源重組缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)狀態(tài)是評(píng)估鉑劑治療的潛在生物標(biāo)志物[20-21]。研究表明蛋白p53是DNA損傷修復(fù)途徑的關(guān)鍵點(diǎn)[22],p53狀態(tài)可能是鉑劑治療敏感性的預(yù)測(cè)因素[23-24]。當(dāng)前,針對(duì)鉑類(lèi)藥物療效的研究,值得更多大樣本、多中心的臨床研究去建立相關(guān)預(yù)后模型去篩選晚期TNBC優(yōu)勢(shì)人群。

1.3 艾立布林,晚期TNBC患者的新希望

不同于典型化療藥物,艾立布林除了具有以微管蛋白為基礎(chǔ)的抗有絲分裂效應(yīng)外,還具有復(fù)雜的非抗有絲分裂效應(yīng),包括腫瘤血管重塑、逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、降低遷移和侵襲能力。納入局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、至少經(jīng)過(guò)蒽環(huán)及紫杉烷治療(晚期為≤2線化療)的乳腺癌患者的Ⅲ期STUDY-301研究的亞組分析顯示,相較于卡培他濱,艾立布林可顯著延長(zhǎng)TNBC亞組的中位OS達(dá)5個(gè)月,且兩組患者的總體治療期不良事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,艾立布林組的手足綜合征發(fā)生率遠(yuǎn)低于卡培他濱[25]。Ⅲ期STUDY-304研究亞組分析顯示,在晚期TNBC亞組中艾立布林組的PFS優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱組,且具有較高的安全性[26]。正是基于其明顯的治療優(yōu)勢(shì)及良好的安全性,艾立布林被2022年CSCO指南推薦為晚期TNBC解救治療的一級(jí)推薦,但受制于既往研究納入的均為后線治療的患者,目前艾立布林仍是后線方案的選擇,希望有更多真實(shí)世界研究探索艾立布林早線治療晚期TNBC的效果及安全性,填補(bǔ)空白,為晚期TNBC患者帶來(lái)更多的治療希望。

1.4 優(yōu)替德隆,為晚期TNBC患者治療提供中國(guó)方案

優(yōu)替德隆是國(guó)內(nèi)首個(gè)基因工程埃博霉素類(lèi)似物,也是一類(lèi)新型的非紫杉類(lèi)抗微管蛋白聚合類(lèi)抗腫瘤藥物,開(kāi)放性Ⅲ期BG01-1312L研究顯示優(yōu)替德隆聯(lián)合卡培他濱組相較于卡培他濱單藥化療可顯著延長(zhǎng)既往接受蒽環(huán)類(lèi)和紫杉烷治療失敗的晚期乳腺癌患者的中位PFS和中位OS,且優(yōu)替德隆僅引起輕度骨髓抑制及無(wú)明顯肝臟毒性[27-28]?；诖搜芯?優(yōu)替德隆聯(lián)合卡培他濱成為CSCO指南推薦的蒽環(huán)類(lèi)和紫杉烷治療失敗的晚期TNBC患者的二線及后線治療新選擇。中國(guó)原研藥優(yōu)替德隆及其臨床試驗(yàn)所取得的“雙贏”結(jié)果令人鼓舞,將為晚期TNBC患者提供新的化療藥物選擇。

2 抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody drug conjugate,ADC)

ADC由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細(xì)胞毒性藥物通過(guò)連接子鏈接而成,兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。戈沙妥珠單抗是ADC的一種,由靶向人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2(trophoblast cell-surface antigen 2,TROP2)的人源化 IgG1 抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產(chǎn)物 SN-38 偶聯(lián)而成,能將SN-38遞送到癌細(xì)胞內(nèi)部從而消滅腫瘤細(xì)胞。TROP2是一種跨膜蛋白,與癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲高度相關(guān),在90%以上的TNBC中表達(dá)[29-30]。一項(xiàng)關(guān)于戈沙妥珠單抗治療難治性轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅰ/Ⅱ期單臂臨床研究顯現(xiàn)出單藥戈沙妥珠單抗與持久的客觀反應(yīng)相關(guān)(臨床獲益率45.4%,中位PFS 5.5個(gè)月,中位OS 13.0個(gè)月),在安全性方面,戈沙妥珠單抗的不良反應(yīng)以骨髓毒性反應(yīng)為主,治療期間3例患者(2.8%)因不良事件停止治療[31]。ASCENT研究顯示,相較于醫(yī)生選擇的治療(treatment of physician’s choice,TPC),戈沙妥珠單抗單藥治療組在PFS、OS、24個(gè)月OS率方面均顯現(xiàn)出較大優(yōu)勢(shì),在安全性方面,戈沙妥珠單抗組不良事件導(dǎo)致治療終止的發(fā)生率低于TPC對(duì)照組[32-33],因此戈沙妥珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療既往至少接受過(guò)2種全身治療的無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者,且目前已被2023 NCCN V1版指南推薦為晚期TNBC二線治療?；诟晟惩字閱慰沟膹?qiáng)大療效,許多聯(lián)合治療方案的研究也被開(kāi)展,包括聯(lián)合免疫治療(NCT03424005)或聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑(NCT04039230)治療轉(zhuǎn)移性TNBC的研究,期待戈沙妥珠單抗能為晚期TNBC患者帶來(lái)更多的福音。除戈沙妥珠單抗以外,新的ADC也正在嶄露頭角。TROPION-PanTumor01 I期試驗(yàn)報(bào)告結(jié)果顯示在TNBC隊(duì)列,新型ADC Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd,DS-1062a)顯現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性,且安全性可控[34],DS-1062a在乳腺癌中的進(jìn)一步研究也正在探索,2022年ESMO大會(huì)中報(bào)道,BEGONIA研究(NCT03742102)中Dato-DXd聯(lián)合度伐利尤單抗在TNBC患者中ORR可達(dá)74%[35]。在精準(zhǔn)治療時(shí)代,ADC治療模式作為一種“魔法子彈”可精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞,成為當(dāng)前很有前景的一種治療方式,希望能開(kāi)發(fā)出更多的ADC以及聯(lián)合治療方案為晚期TNBC患者帶來(lái)更佳的治療效果以及預(yù)后。

3 靶向治療

3.1 PARP抑制劑

PARP抑制劑是一種靶向PARP的癌癥療法。TNBC患者中10%～18%存在BRCA1/2缺陷或突變,而PARP抑制劑能阻止BRCA1/2介導(dǎo)的同源重組DNA修復(fù),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。Ⅲ期OlympiAD臨床研究顯示,相較于TPC,PARP抑制劑奧拉帕利組的ORR和中位PFS均顯現(xiàn)出巨大優(yōu)勢(shì),雖然在改善中位OS方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是亞組分析顯示對(duì)于既往未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,相對(duì)于傳統(tǒng)化療奧拉帕利可以改善中位OS,這可能意味著奧拉帕利更適合早期治療,在安全性方面,奧拉帕利治療期間的不良事件通常是低級(jí)的且可以通過(guò)支持治療或劑量調(diào)整來(lái)控制[36-37]。值得注意的是不同于OlympiAD臨床研究納入的晚期乳腺癌患者均為BRCA1/2突變,TBCRC048研究還納入了除BRCA1/2突變以外的HR相關(guān)基因種系突變的轉(zhuǎn)移性BC患者,結(jié)果顯示在PALB2突變患者中ORR可達(dá)82%,而在6例具有體系BRCA突變的轉(zhuǎn)移性TNBC患者中,有4例(67%)對(duì)奧拉帕利均有顯著反應(yīng)[38],這表明可能會(huì)有更多的TNBC亞組人群可以從PARP抑制劑獲益。基于上述研究,CSCO指南將奧拉帕利納入Ⅲ級(jí)推薦,建議存在BRCA1/2胚系突變的患者接受奧拉帕利治療,也建議此類(lèi)患者積極入組臨床研究。2023 NCCN V1版[9]指南及中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范治療指南(2022版)[5]均推薦奧拉帕利作為胚系BRCA1/2突變的晚期TNBC患者的一線及二線治療方案。胚系BRCA突變的晚期TNBC患者可受益于鉑劑及PARP抑制劑,PARP抑制劑是否比鉑類(lèi)藥物更具臨床應(yīng)用價(jià)值?同時(shí),鉑劑化療和PARP抑制劑之間是否有交叉耐藥性?這值得更多的臨床研究去解決。

3.2 靶向磷酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/哺乳類(lèi)動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路藥物

腫瘤細(xì)胞中PI3K/AKT/mTOR通路的異常激活會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥等可致不良預(yù)后的現(xiàn)象。類(lèi)似于其他亞型乳腺癌,PI3K/AKT/mTOR通路中的突變?cè)赥NBC中也非常常見(jiàn)[39],同時(shí)部分研究顯示在40%～70%的病例中存在磷酸化mTOR蛋白的過(guò)表達(dá),22%存在PI3K基因突變[40-42]。除此之外,在轉(zhuǎn)移性TNBC患者中多于48%的腫瘤存在磷酸酶及張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)的低表達(dá)[43]。因此靶向PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路是晚期TNBC極具潛力的治療策略。

阿培利司是一種選擇性PI3Kα抑制劑,多項(xiàng)臨床前數(shù)據(jù)(NCT03056755、NCT02167854)證實(shí)阿培利司可以在不同的TNBC亞型中誘導(dǎo)AKT磷酸化降低。一項(xiàng)Ⅰb期研究表明阿培利司聯(lián)合奧拉帕利可使59%的復(fù)發(fā)TNBC患者得到疾病控制,中位PFS為7.4個(gè)月,且可耐受不良反應(yīng)[44]。與此同時(shí),新型PI3K-γ抑制劑Eganelisib(IPI-549)聯(lián)合免疫和化療可使程序性死亡受體配體1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)陽(yáng)性晚期TNBC ORR達(dá)到100%,且安全性數(shù)據(jù)顯示,在阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇基礎(chǔ)上聯(lián)合Eganelisib,并未發(fā)現(xiàn)或增加新的安全性事件[45]。但目前仍需進(jìn)行更大樣本的前瞻性隨機(jī)研究和生物標(biāo)志物探索,以確定最有可能從PI3K抑制劑獲益的患者亞群。

泛AKT抑制劑包括Ipatasertib和Capivasertib,二者可以抑制所有AKT亞型,并抑制AKT底物的磷酸化。LOTUS臨床研究發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性TNBC患者中,相對(duì)于紫杉醇單純化療組,Ipatasertib聯(lián)合紫杉醇組具有較高的中位PFS,亞組分析顯示在PIK3CA/AKT1/PTEN突變?nèi)巳褐?Ipatasertib聯(lián)合紫杉醇組延長(zhǎng)PFS的效果更為顯著,安全性方面不良事件可控且可逆[43]。PAKT試驗(yàn)顯示,在紫杉醇的基礎(chǔ)上加用AKT抑制劑Capivasertib可延長(zhǎng)中位PFS和中位OS;在PI3K/AKT/mTOR突變亞組,其中位PFS獲益更多,不同治療組之間不良反應(yīng)的發(fā)生頻率無(wú)顯著差異[46]。將AKT抑制劑轉(zhuǎn)化至臨床階段仍需大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)去支撐和論證,目前也并無(wú)晚期TNBC適應(yīng)證的AKT抑制劑獲批,但不可否認(rèn)PI3K/AKT/mTOR途徑是具有希望的治療靶點(diǎn)。

3.3 抗血管生成藥物

在乳腺癌的生長(zhǎng)、侵襲過(guò)程中,血管生成起到了至關(guān)重要的作用,而血管生成的關(guān)鍵因子為血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)。大量研究證實(shí)TNBC患者的VEGF表達(dá)水平顯著升高[47-48]。抗血管生成藥物包括靶向VEGF或者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的生物大分子藥物以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,VEGFR-TKI)。

3.3.1貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種重組人源化靶向VEGF的單克隆抗體,通過(guò)與VEGF 特異性結(jié)合,阻斷VEGF與VEGFR結(jié)合,阻斷血管生成的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,抑制腫瘤新生血管形成,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)揮抗腫瘤作用。受制于其影響血管生成的作用機(jī)制,貝伐珠單抗具有不容忽視的副作用:高血壓、出血、蛋白尿及血栓栓塞等,貝伐珠單抗還會(huì)增加切口愈合不佳及手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率,因此對(duì)于手術(shù)患者建議術(shù)前停藥28 d,術(shù)后至少28 d不能使用貝伐珠單抗。大量研究證實(shí)貝伐珠單抗在晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的一線或二線治療中有不可撼動(dòng)的地位[49-56],最近國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入68例難治性晚期乳腺癌患者(包含30例晚期TNBC患者)的回顧性研究顯示,相較于單純化療組,貝伐珠單抗聯(lián)合化療組顯現(xiàn)出較佳的療效及值得信賴(lài)的安全性[57]。然而仍需要前瞻性和大型隊(duì)列研究來(lái)進(jìn)一步分析貝伐珠單抗的療效及安全性,并確定可以從貝伐珠單抗治療中獲益最大的晚期TNBC患者群體。

3.3.2小分子VEGFR酪氨酸抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)

近年來(lái)一些探索小分子TKIs治療乳腺癌的研究也取得進(jìn)展,顯示出小分子TKIs治療晚期TNBC的可行性。目前為止,包含安羅替尼在內(nèi)的小分子TKIs在單藥及聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC方面均取得了不錯(cuò)的進(jìn)展,表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性[58-61],上述研究中發(fā)現(xiàn)小分子TKIs相關(guān)不良反應(yīng)癥狀在劑量減少或停藥后均得到控制,安全性良好,因此需要更多研究探索小分子TKIs藥物的合適劑量。在免疫治療大放異彩的時(shí)代,小分子TKIs聯(lián)合免疫治療治療晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC也取得了進(jìn)展,一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究顯示,卡瑞利珠單抗、阿帕替尼聯(lián)合艾立布林三線治療晚期TNBC顯示出極具前景的效果,在安全性方面,所有患者都經(jīng)歷了各種級(jí)別的治療相關(guān)不良事件,但三藥聯(lián)合方案未發(fā)生危及生命或致命的不良事件,安全性是可控的,中性粒細(xì)胞減少癥在發(fā)生率和嚴(yán)重程度上與艾立布林單藥治療相似[62]。與此同時(shí),關(guān)于探索卡瑞利珠單抗、白蛋白紫杉醇聯(lián)合法米替尼三藥聯(lián)合方案一線治療晚期TNBC效果的Ⅱ期試驗(yàn)(NCT04129996)也正在進(jìn)行中。目前關(guān)于小分子TKIs的研究仍停留在小樣本研究,期待更多的大數(shù)據(jù)臨床研究及meta分析規(guī)范針對(duì)晚期TNBC的抗血管藥物治療方案。

4 免疫治療

人體免疫系統(tǒng)對(duì)自身免疫監(jiān)測(cè)至關(guān)重要,其通過(guò)免疫細(xì)胞滲入到腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)去調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展[63-64]。免疫療法通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別清除腫瘤細(xì)胞,改變了傳統(tǒng)癌癥治療觀念。既往認(rèn)為乳腺癌免疫原性差,無(wú)法從免疫療法獲益[65]。然而相較于其他亞型乳腺癌,TNBC能對(duì)免疫治療做出更好的反應(yīng)。

4.1 免疫抑制劑單藥治療

最初關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療晚期TNBC的焦點(diǎn)大多在于單藥治療,初始研究Ⅰb期KEYNOTE-012試驗(yàn)、Ⅰ期試驗(yàn)(NCT01375842)和Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-086B結(jié)果均顯示ICIs在晚期TNBC單藥治療中的抗腫瘤活性[66-68]。探索性研究表明ICIs似乎在晚期TNBC患者一線治療中具有一定效果,為證明這一理論,Ⅲ期試驗(yàn)KEYNOTE-119研究納入902例轉(zhuǎn)移性TNBC患者,結(jié)果顯示帕博利珠單抗并未顯著提高轉(zhuǎn)移性TNBC患者的OS,而對(duì)PD-L1>20%的患者進(jìn)行事后分析顯示ORR為26.3%,遠(yuǎn)高于化療組的11.5%,表明腫瘤PD-L1表達(dá)水平最高的患者可能從ICIs獲得更大益處[69]。

4.2 免疫抑制劑聯(lián)合化療

ICIs單藥治療初見(jiàn)成效后,ICIs聯(lián)合化療方案也被探索。KEYNOTE-355研究結(jié)果顯示,在PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分(combined positive score,CPS)≥10分亞組,相較于化療組,加用帕博利珠單抗可延長(zhǎng)中位PFS 2.1個(gè)月及中位OS 6.9個(gè)月,提高ORR 13.4%,同時(shí),帕博利珠單抗的治療效果隨著PD-L1的富集而加強(qiáng),在安全性方面,帕博利珠單抗組與化療組的3～5級(jí)治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別在68.1%(2例死亡)和66.9%(無(wú)死亡)[70-71]。也正是基于KEYNOTE-355研究結(jié)果,目前指南已推薦化療聯(lián)合帕博利珠單抗作為CPS>10分的晚期TNBC優(yōu)選一線方案。IMpassion130 Ⅲ期試驗(yàn)也得到了類(lèi)似結(jié)果:在PD-L1陽(yáng)性亞組,相較于單純化療組,加用阿替利珠單抗延長(zhǎng)中位PFS 2.5個(gè)月、中位OS 10個(gè)月,同時(shí)使ORR提高16.3%,表明在PD-L1陽(yáng)性TNBC患者中,阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白-紫杉醇能獲得具有臨床意義的總體生存獲益,安全性方面兩組的嚴(yán)重不良事件數(shù)量相似(阿替利珠單抗組為24%,安慰劑組為19%)[72-73]。值得注意的是,兩項(xiàng)試驗(yàn)使用的測(cè)定PD-L1狀態(tài)的方法并不相同,這為臨床選擇實(shí)驗(yàn)室檢查確定患者PD-L1狀態(tài)帶來(lái)一定的麻煩。此外,IMpassion131試驗(yàn)旨在研究阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案是否能為轉(zhuǎn)移性TNBC患者帶來(lái)福音,可惜試驗(yàn)結(jié)果顯示未達(dá)到任何終點(diǎn)的改善[74]。也正是基于此陰性結(jié)果,FDA未批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于晚期TNBC患者。而后續(xù)IMpassion132研究則旨在確定一線阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案能否改善TNBC在輔助治療1 a內(nèi)復(fù)發(fā)的結(jié)局[75]。ICIs聯(lián)合化療顯現(xiàn)出了令人滿(mǎn)意的療效,也期待更多ICIs聯(lián)合不同化療方案的臨床研究被開(kāi)展,為晚期TNBC患者帶來(lái)更多的希望。

4.3 靶向治療聯(lián)合ICIs方案

雖然PD-1/PD-L1抑制劑單藥及聯(lián)合化療方案為T(mén)NBC患者帶來(lái)了希望,但仍有一部分患者由于原發(fā)性免疫耐藥無(wú)法從其獲益,因此研究者的目光轉(zhuǎn)移到了靶向藥物聯(lián)合ICIs治療方案。在Ⅱ期I-SPY2試驗(yàn)中,PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗提高了TNBC組的病理完全緩解率,治療過(guò)程中未見(jiàn)預(yù)期外毒性[76]。同時(shí),納入55例晚期TNBC患者的Ⅱ期TOPACIO試驗(yàn)結(jié)果顯示尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗治療BRCA突變患者的ORR為47%,中位PFS為8.3個(gè)月,并未觀察到新的預(yù)期外的不良反應(yīng)[77]。更多關(guān)于PARP抑制劑聯(lián)合ICIs的研究如NCT02849496、NCT01042379等結(jié)果有待公布。

其他可能的聯(lián)合ICIs的靶向治療藥物方案包括AKT抑制劑和絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶抑制劑。一項(xiàng)評(píng)估Ipatasertib、阿替利珠單抗和紫杉醇或白蛋白紫杉醇的三聯(lián)體聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅰb期研究顯示ORR為54%,結(jié)果令人欣慰[78]。關(guān)于卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+艾立布林三線治療晚期TNBC的多中心Ⅱ期臨床研究也顯示出極具前景的療效,且安全性可控[62]。多藥聯(lián)合方案顯現(xiàn)出了令人滿(mǎn)意的治療效果,但是雙刃劍的另一端是令人不得不注意的各種毒副作用的增加和患者的耐受性,研究者和臨床醫(yī)生均需要平衡治療帶來(lái)的收益和相對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

不同于其他治療,免疫治療不僅作用于腫瘤本身,還會(huì)作用于腫瘤微環(huán)境,因此,未來(lái)晚期TNBC免疫治療的探索方向要將二者相互結(jié)合,這也要求探索更多的免疫藥物與不同的治療方式相結(jié)合的治療方案,同時(shí)還需要通過(guò)更多的大型研究篩選出更能獲益于免疫治療的人群以及相關(guān)預(yù)后生物標(biāo)志物。

5 展望

隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的探索,未來(lái)的研究方向必定在于晚期TNBC的精準(zhǔn)治療,而不論是萊曼的TNBC六分法[79]還是國(guó)內(nèi)復(fù)旦大學(xué)的四分法[80]抑或是基于代謝途徑的三分法[81],均是在嘗試從不同的角度將TNBC細(xì)分為不同的亞型從而針對(duì)其特點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)治療,但是晚期TNBC患者的精準(zhǔn)化治療、個(gè)體化治療還仍需大量關(guān)于探索性研究以及大型真實(shí)世界研究去實(shí)現(xiàn),滿(mǎn)足所有晚期TNBC患者的健康需求還有很長(zhǎng)的路要走。

6 小結(jié)

TNBC由于其異質(zhì)性和侵襲性成為預(yù)后最差的一種亞型,晚期TNBC預(yù)后更差最為棘手,但為了患者的生命權(quán)益,還是有許多研究涌出并改變了既往的治療觀念。在化療方面鉑劑的加入為晚期TNBC特別是胚系BRCA1/2突變的患者帶來(lái)了有效率的增強(qiáng),同時(shí)艾立布林及優(yōu)替德隆等新型化療藥物的出現(xiàn)也為晚期TNBC患者帶來(lái)了更多的治療選擇。對(duì)于全身化療方案選擇單藥化療和聯(lián)合化療的問(wèn)題,要根據(jù)患者的實(shí)際問(wèn)題制定個(gè)體化方案。作為精準(zhǔn)治療理念的代表,ADC類(lèi)藥物取得了令人驚嘆的結(jié)果,有望顛覆晚期TNBC的治療理念。靶向治療如PARP抑制劑也顯現(xiàn)出了令人滿(mǎn)意的效果,但還有一些問(wèn)題亟待解決,其他治療靶點(diǎn)如AKT、抗血管生成等的潛力也值得關(guān)注。在免疫治療時(shí)代,免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-L1/PD-1抑制劑單藥、聯(lián)合化療、聯(lián)合靶向治療在治療晚期TNBC方面均取得不錯(cuò)的進(jìn)展。

長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看,晚期TNBC雖預(yù)后不佳,但治療手段已逐漸豐富,綜合來(lái)講目前晚期TNBC的標(biāo)準(zhǔn)一線方案有:對(duì)于PD-L1 CPS ≥10分的晚期TNBC患者推薦帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案;對(duì)于PD-L1 CPS <10分且胚系BRCA突變的晚期TNBC患者推薦應(yīng)用單藥PARP抑制劑奧拉帕利治療及聯(lián)合或單藥含鉑化療方案;對(duì)于PD-L1 CPS <10分且胚系BRCA野生型的晚期TNBC患者則選擇一線全身化療方案(聯(lián)合或單藥)。

總之,晚期TNBC已不再受限于匱乏的化療手段,免疫治療、靶向治療及抗體偶聯(lián)藥物為晚期TNBC患者帶來(lái)了新的希望。隨著分子生物學(xué)、基因組學(xué)等方面的研究進(jìn)展,晚期TNBC的未來(lái)研究方向?qū)⒃谟诰珳?zhǔn)化治療及個(gè)體化診療。同時(shí),在晚期TNBC的治療過(guò)程中如何減少不良反應(yīng)的發(fā)生使患者受益更多也值得進(jìn)一步研究探索。