腦結(jié)構(gòu)及功能成像技術(shù)在精神分裂癥高危人群臨床轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)和治療效果評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)展

趙旭，王萬(wàn)宇，曲冰，紀(jì)亞紅，王豐，曹丹娜，趙永厚

1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院CT·磁共振科，哈爾濱 150000；2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)；3 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬神志醫(yī)院

精神分裂癥是以基本個(gè)性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見(jiàn)的精神病。2003 年世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，我國(guó)北京、上海等城市抑郁癥患病率高達(dá)4%～8%，近年患病率仍在不斷升高，已經(jīng)成為社會(huì)及家庭的沉重負(fù)擔(dān)。健康人群發(fā)展為精神分裂癥之前有一個(gè)較長(zhǎng)的“前驅(qū)期”，處于此期的人群為精神分裂癥高危人群，若不及早進(jìn)行干預(yù)治療，1 年內(nèi)將有三分之一的高危人群發(fā)展為精神分裂癥。因此及早對(duì)高危人群的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行預(yù)測(cè)，并進(jìn)行針對(duì)性地干預(yù)，可以降低精神分裂癥的發(fā)病率。精神分裂癥主要的傳統(tǒng)診斷方法是臨床訪談。臨床訪談只能判斷受訪者是否患有精神病，并不能判斷精神分裂癥高危人群是否轉(zhuǎn)歸為精神分裂癥患者。目前，精神分裂癥的治療主要有藥物治療、物理治療及心理治療，治療時(shí)間長(zhǎng)且容易復(fù)發(fā)。既往的精神分裂癥療效評(píng)估常根據(jù)臨床核心癥狀的改善與否，主觀性比較強(qiáng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，腦結(jié)構(gòu)及功能成像技術(shù)，如MRI及PET 成像技術(shù)在精神病學(xué)研究領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛，其能反映精神分裂癥潛在階段、發(fā)生發(fā)展階段以及臨床干預(yù)后腦組織內(nèi)結(jié)構(gòu)及腦功能的變化，可預(yù)測(cè)精神分裂癥高危人群的臨床轉(zhuǎn)歸，并能客觀地評(píng)價(jià)精神分裂癥的臨床治療效果。現(xiàn)將腦結(jié)構(gòu)及功能成像技術(shù)在精神分裂癥高危人群臨床轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)和精神分裂癥治療效果評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 腦結(jié)構(gòu)及功能成像技術(shù)在精神分裂癥高危人群臨床轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

大多數(shù)（80%～90%）精神分裂癥患者首先經(jīng)歷前驅(qū)期，其特征為閾下癥狀、認(rèn)知困難和功能下降［1］。識(shí)別出有精神病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體早期階段，早期干預(yù)可以改善易患精神分裂癥高危人群的臨床轉(zhuǎn)歸。目前主要通過(guò)臨床訪談診斷精神分裂癥，其準(zhǔn)確性與預(yù)防醫(yī)學(xué)中的其他測(cè)試相當(dāng)［2］。然而，臨床訪談只能判斷受訪者是否患有精神病，并不能判斷精神分類癥高危人群是否轉(zhuǎn)歸為精神分裂癥患者。研究［3］報(bào)道，通過(guò)MRI、PET影像技術(shù)獲取腦結(jié)構(gòu)、功能數(shù)據(jù)，再結(jié)合臨床資料可判斷臨床高危人群是否轉(zhuǎn)歸為精神分裂癥。

1.1 基于腦結(jié)構(gòu)及功能成像技術(shù)測(cè)得的基線影像數(shù)據(jù)在精神分裂癥高危人群臨床轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)中的應(yīng)用 目前傳統(tǒng)的預(yù)測(cè)精神分裂癥高危人群轉(zhuǎn)歸的方法是基于腦結(jié)構(gòu)及功能成像技術(shù)測(cè)得的發(fā)生精神病的高危個(gè)體（即轉(zhuǎn)換者）與未發(fā)生精神病的高危個(gè)體（非轉(zhuǎn)換者）的基線影像數(shù)據(jù)以預(yù)測(cè)精神分類癥高危人群的轉(zhuǎn)歸。研究表明，與非轉(zhuǎn)換者和對(duì)照者相比，轉(zhuǎn)換者表現(xiàn)出腦結(jié)構(gòu)和功能異常，包括額葉、顳葉和扣帶回皮質(zhì)的灰質(zhì)改變［4-5］，紋狀體和（內(nèi)側(cè)）顳葉白質(zhì)的完整性降低［6］，額葉、顳葉和紋狀體區(qū)域的異常激活［7-8］以及功能連接和網(wǎng)絡(luò)組織的變化［9-10］。

1.2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)研究的預(yù)測(cè)模型在精神分裂癥高危人群臨床轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)中的應(yīng)用 新的預(yù)測(cè)精神分裂癥高危人群轉(zhuǎn)歸的方法是基于機(jī)器學(xué)習(xí)研究的預(yù)測(cè)模型，即使用support vector machines （SVM） 區(qū)分轉(zhuǎn)換者與非轉(zhuǎn)換者。①在獲取腦MRI-T1WI 高分辨圖像基礎(chǔ)上，通過(guò)FreeSurfer 軟件進(jìn)行處理和分析，可獲取大量腦結(jié)構(gòu)特征，例如腦平均體積、皮質(zhì)厚度、表面積等，其準(zhǔn)確性通過(guò)LOC 法進(jìn)行交叉驗(yàn)證，在此過(guò)程中，每個(gè)受試者都會(huì)被抽出一次，用于測(cè)試在其他受試者基礎(chǔ)上建立的預(yù)測(cè)模型。為了測(cè)試相應(yīng)準(zhǔn)確度和權(quán)重的統(tǒng)計(jì)意義，隨機(jī)排列訓(xùn)練樣本，并根據(jù)這些數(shù)據(jù)建立模型，重復(fù)這一過(guò)程 1 000 次，以確定準(zhǔn)確率、相關(guān)系數(shù)和權(quán)重的無(wú)效分布。由于基于機(jī)器學(xué)習(xí)研究的預(yù)測(cè)模型有助于基于單個(gè)患者數(shù)據(jù)的結(jié)果對(duì)精神分裂癥高危人群進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)，因此將來(lái)可能在臨床中應(yīng)用效果更好。研究報(bào)道，基于機(jī)器學(xué)習(xí)研究的預(yù)測(cè)模型在區(qū)分轉(zhuǎn)換患者與非轉(zhuǎn)患者方面具有相當(dāng)高的準(zhǔn)確性（即超過(guò)80%）。SVM 區(qū)分轉(zhuǎn)換者與非轉(zhuǎn)換者主要依賴于扣帶回、額葉和顳葉皮質(zhì)的灰質(zhì)和白質(zhì)變化［11-13］；丘腦、杏仁核、紋狀體和小腦的皮質(zhì)下體積［14］；皮層表面積變化主要涉及額葉、顳葉和頂葉皮層［14-15］。②近期CRUZ-MARTINEZ［14］提出的基于超體素的一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型，使用事件相關(guān)的 fMRI 作為輸入數(shù)據(jù)，分兩個(gè)主要步驟制作了基于超體素的表征，用于精神分裂癥高危人群轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)。這種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型不使用預(yù)定義的信號(hào)模型，也不使用預(yù)先定位的大腦感興趣區(qū)域，但其準(zhǔn)確性達(dá)到96%。③另一項(xiàng)基于機(jī)器學(xué)習(xí)研究的預(yù)測(cè)模型由ALGUMAEI 等［16］報(bào)告，他們研究了區(qū)分精神分裂癥和正常受試者的不同決策級(jí)（將來(lái)自不同SVM 的分類結(jié)果進(jìn)行組合）和特征級(jí)（磁共振成像特征：區(qū)域均勻性、體素鏡像同位素連通性、低頻波動(dòng)分?jǐn)?shù)幅度和低頻波動(dòng)幅度）融合方案對(duì)精神分裂癥高危人群轉(zhuǎn)歸進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示融合方案提高了基于功能磁共振成像特征預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。

2 腦結(jié)構(gòu)及功能成像技術(shù)在精神分裂癥臨床療效評(píng)估中的應(yīng)用

研究表明，PET 檢查結(jié)果顯示更多的紋狀體多巴胺合成，MRI 檢查顯示灰質(zhì)體積增大以及額葉區(qū)大腦活動(dòng)增加是個(gè)體對(duì)精神分裂癥藥物治療產(chǎn)生積極反應(yīng)的潛在標(biāo)志。關(guān)于精神分裂癥患者非藥物治療反應(yīng)相關(guān)的腦標(biāo)志物的證據(jù)不一致，但前額葉皮層中較大的灰質(zhì)體積和厚度可能預(yù)示著對(duì)非藥物治療有更好的反應(yīng)。

2.1 腦結(jié)構(gòu)及功能成像技術(shù)在精神分裂癥藥物治療效果評(píng)估中的應(yīng)用 抗精神病藥物治療效果主要通過(guò)PET 和MR 成像進(jìn)行評(píng)估。首發(fā)精神分裂癥的藥物治療主要針對(duì)大腦中的多巴胺合成途徑。在分子水平上，有證據(jù)表明，診斷為精神分裂癥的人表現(xiàn)出紋狀體多巴胺合成增加，紋狀體多巴胺合成增加的患者對(duì)抗精神病藥物治療更為敏感［17-18］。CAO等［19］使用靜息態(tài)功能磁共振（rs-MRI）所獲取的受試者前十個(gè)特征在所有受試者中識(shí)別首發(fā)和未接受藥物（FEDN）的精神分裂癥患者，隨后使用雙側(cè)顳上皮和所有其他皮層區(qū)域之間的相互聯(lián)系和相關(guān)功能連接準(zhǔn)確識(shí)別了FEND 患者，并在個(gè)體水平上預(yù)測(cè)了他們對(duì)抗精神病治療的反應(yīng)。TONG 等［20］一項(xiàng)關(guān)于N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體和精神分裂癥治療耐藥中白質(zhì)缺陷的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)了N-甲基-D-天冬氨酸受體對(duì)精神分裂癥白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷的潛在機(jī)制，這可能有助于探討抗精神病藥物治療耐藥性的機(jī)理。精神分裂癥患者用藥效果與基線MRI 檢查結(jié)果前扣帶回、顳頂葉交界區(qū)和顳上回的大腦激活也有關(guān)?？咕癫∷幬镏委熡蟹磻?yīng)的患者與無(wú)反應(yīng)精神分裂癥患者相比，MRI 檢查結(jié)果顯示左中央后回/頂下小葉低頻波動(dòng)的基線振幅增加。

腦結(jié)構(gòu)MRI 掃描獲得的腦組織數(shù)據(jù)高分辨的空間分布信息可以區(qū)分對(duì)治療有反應(yīng)和沒(méi)有反應(yīng)的首發(fā)精神病患者。此外，灰質(zhì)體積減少以及多個(gè)腦區(qū)的回旋率異常降低與抗精神病治療反應(yīng)不佳有關(guān)。精神分裂癥患者的白質(zhì)連通性是否可以預(yù)測(cè)抗精神病藥物治療反應(yīng)的研究結(jié)果不一致。有研究表明，額葉區(qū)部分各向異性值越高，抗精神病藥物治療反應(yīng)越大，而另一些研究［21］報(bào)道相反。

2.2 腦結(jié)構(gòu)及功能成像技術(shù)在精神分裂癥非藥物治療效果評(píng)估中的應(yīng)用 大腦結(jié)構(gòu)像所獲取的相關(guān)數(shù)據(jù)（生物標(biāo)記物）已被確定為有關(guān)認(rèn)知補(bǔ)救療法和認(rèn)知—行為療法效果評(píng)估的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。腦結(jié)構(gòu)成像技術(shù)是目前評(píng)估腦皮質(zhì)儲(chǔ)備、基線皮質(zhì)表面積和灰質(zhì)體積的主要方法。GUIMOND 等［22］認(rèn)為，大腦皮質(zhì)儲(chǔ)備為認(rèn)知補(bǔ)救療法后認(rèn)知改善的大腦結(jié)構(gòu)性預(yù)測(cè)因子，基線皮質(zhì)表面積和灰質(zhì)體積可預(yù)測(cè)精神分裂癥患者認(rèn)知補(bǔ)救治療后1 年的社會(huì)認(rèn)知功能?？纛~葉皮層中的灰質(zhì)體積可能與精神病認(rèn)知行為療法的治療效果有關(guān)。PREMKUMAR 等［23］觀察到，精神分裂癥患者基線MRI 檢查時(shí)左側(cè)前額葉皮質(zhì)的更大皮質(zhì)儲(chǔ)備與認(rèn)知矯正治療后記憶策略使用的改善之間存在正相關(guān)。此外，治療前觀察到的前額葉皮層灰質(zhì)體積增大，也與精神分裂癥患者認(rèn)知行為治療后陽(yáng)性癥狀的顯著改善有關(guān)。因此，認(rèn)為皮質(zhì)儲(chǔ)備可能可以預(yù)測(cè)精神分裂癥患者認(rèn)知補(bǔ)救治療和行為治療法后的認(rèn)知功能和臨床效果。如果這些發(fā)現(xiàn)得到證實(shí)，那么認(rèn)知補(bǔ)救療法或認(rèn)知行為療法與其他可能增強(qiáng)大腦可塑性的方法（如體力活動(dòng)或腦刺激）結(jié)合治療精神分裂癥將成為可能。

綜上所述，腦結(jié)構(gòu)及功能成像技術(shù)在高危人群是否轉(zhuǎn)換為精神分裂癥的預(yù)測(cè)、精神分裂癥療效評(píng)估中具有一定的價(jià)值。