阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清睪酮水平下降機(jī)制研究進(jìn)展

王娟，劉維英，付文麗，李樂萍，張莎

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是由于患者長期睡眠中反復(fù)出現(xiàn)低通氣和（或）呼吸暫停引起睡眠片段化、慢性間歇性缺氧伴高碳酸血癥，進(jìn)而損害全身多個系統(tǒng)的疾病。據(jù)統(tǒng)計，全球30～69 歲成年人中近10 億人患OSAHS。我國OSAHS 患病率也呈上升趨勢［1］，高發(fā)人群年齡在60～74 歲［2］。睪酮在成年人情緒調(diào)節(jié)、骨骼和紅細(xì)胞等的正常機(jī)能中起重要作用。血清睪酮水平下降可引發(fā)抑郁［3］、性功能障礙［4］等多種疾病。研究［5-6］表明，OSAHS 可通過多種機(jī)制使血清睪酮水平下降。因OSAHS 患者多伴有肥胖，有學(xué)者提出影響OSAHS患者血清睪酮水平的是肥胖，而不是OSAHS本身［7］。但諸多研究表明，OSAHS 疾病本身可引起患者血清睪酮水平下降，且血清睪酮水平下降程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［6-9］。明確OSAHS 患者血清睪酮水平下降的機(jī)制對于因血清睪酮水平下降而引發(fā)的疾病防治至關(guān)重要。近年多項研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清睪酮水平下降的機(jī)制主要與下丘腦—垂體—性腺軸（HPG）功能降低、睪丸間質(zhì)（Leydig）細(xì)胞損傷、腎上腺軸功能異常、褪黑素分泌節(jié)律異常、腸道菌群失調(diào)等有關(guān)，現(xiàn)將上述研究成果綜述如下。

1 間歇性低氧通過影響HPG 功能或損傷Leydig細(xì)胞使血清睪酮水平下降

睪酮是主要在Leydig 細(xì)胞合成的類固醇激素，其合成和分泌主要受HPG 調(diào)節(jié)。間歇性低氧可導(dǎo)致HPG功能異常及Leydig細(xì)胞損傷。

1.1 間歇性低氧通過影響HPG 功能使血清睪酮水平下降 下丘腦神經(jīng)核團(tuán)中散布表達(dá)的kiss1/kisspeptin 神經(jīng)元可以刺激下丘腦弓狀核神經(jīng)細(xì)胞分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）。GnRH 作用于垂體GnRH 受體促進(jìn)垂體合成和釋放黃體生成素（LH）。LH 與Leydig 細(xì)胞LH 受體結(jié)合誘導(dǎo)睪酮的合成和分泌［8］。Rfrp-3與促性腺激素抑制激素同源，在哺乳動物中可通過G蛋白偶聯(lián)受體147對HPG 產(chǎn)生抑制信號，在中央水平負(fù)調(diào)控GnRH、kisspeptin、LH 的釋放［9］。研究［10］發(fā)現(xiàn)，間歇性低氧可使Rfrp-3 mRNA 表達(dá)升高，進(jìn)而可能抑制GnRH、kisspeptin、LH的釋放，導(dǎo)致血清睪酮水平下降。間歇性低氧還可模仿衰老抑制HPG 軸［11］，也可直接影響HPG 軸器官。研究［12］發(fā)現(xiàn)，將大鼠暴露于間歇性低氧 4周后，大鼠下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞、垂體促性腺激素細(xì)胞、Leydig細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷嚴(yán)重。此外，OSAHS引起胰島素抵抗、瘦素抵抗［13-15］及TNF-α、IL-6［16］等炎癥因子升高，損害胰島素和瘦素受體、kisspeptin 神經(jīng)元傳遞［17］，進(jìn)而誘發(fā)中樞性胰島素抵抗［18］；也可使kiss、GnRH 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平降低，最終影響睪酮的合成［19-21］；升高的TNF-α 亦可通過IL-1 間接抑制GnRH 的分泌［22］。有研究［23］證實，間歇性低氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的主要炎癥因子核轉(zhuǎn)錄因子κB 可能是激素調(diào)節(jié)與炎癥反應(yīng)之間的關(guān)鍵中介。由此可見，OSAHS 一方面主要通過間歇性低氧來使Rfrp-3 mRNA 表達(dá)升高、模仿衰老、產(chǎn)生炎癥因子；另一方面通過引起胰島素抵抗、瘦素抵抗等代謝紊亂影響HPG軸，進(jìn)而使血清睪酮水平下降。

1.2 間歇性低氧直接影響Leydig 細(xì)胞合成睪酮使血清睪酮水平下降 成群分布在生精小管之間的Leydig 細(xì)胞合成分泌雄激素，雄激素進(jìn)一步促進(jìn)精子發(fā)生、男性生殖器官發(fā)育等。OSAHS 通過間歇性低氧等可誘發(fā)炎癥因子IL-6 升高，升高的IL-6 可直接抑制Leydig 細(xì)胞生成睪酮；也可使一些免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞被招募到睪丸，進(jìn)而激活巨噬細(xì)胞引起生殖細(xì)胞凋亡［17］。OSAHS 除了通過抑制Leydig 細(xì)胞生成睪酮、加速Leydig 細(xì)胞凋亡，降低血清睪酮水平外；還可通過代謝紊亂影響線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能繼而影響Leydig 細(xì)胞合成睪酮，如OSAHS 通過代謝紊亂、反復(fù)缺氧損傷血管，致使Leydig 細(xì)胞血供減少，進(jìn)而使Leydig 細(xì)胞線粒體功能受損，影響睪酮的合成［24］。OSAHS 誘發(fā)的脂質(zhì)代謝紊亂可致游離膽固醇堆積，造成細(xì)胞膜中游離膽固醇/磷脂的比例增加，進(jìn)而破壞膜蛋白功能和細(xì)胞器，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜功能破壞、造成錯誤折疊和未折疊內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白積累，從而引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、影響睪酮的合成［25］。此外，睪丸最適溫度一般比體溫低2~3 ℃。而OSAHS患者多因代謝紊亂導(dǎo)致局部脂肪堆積，進(jìn)而使陰囊溫度升高。陰囊溫度過高可能造成睪丸瘦素抵抗及瘦素信號傳導(dǎo)損傷，最終使睪酮的合成減少［26］。另有研究表明，胰島素抵抗也會影響Leydig 細(xì)胞功能。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，缺失胰島素 + 胰島素樣生長因子雙受體的小鼠Leydig細(xì)胞可造成胰島素抵抗，導(dǎo)致Leydig 細(xì)胞中HSD3B 陽性間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、Leydig 細(xì)胞中前雄性和前雌性基因轉(zhuǎn)錄活性顯著降低及Cyp19a1 表達(dá)/活性增加，引起雄激素水平降低，并促使睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致血清睪酮水平下降［27］。

2 睡眠片段化通過引起腎上腺軸、褪黑素分泌節(jié)律異常導(dǎo)致血清睪酮水平下降

OSAHS 患者因睡眠中低通氣或呼吸暫停而覺醒，導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、睡眠片段化。早期有研究［13，28］發(fā)現(xiàn)，睡眠碎片化可使睪酮降低。一項META分析表明，總睡眠剝奪≥24 h 可導(dǎo)致睪酮水平下降［29］。動物研究［30］表明，睡眠紊亂導(dǎo)致的睪酮水平下降與睪丸基因轉(zhuǎn)錄組改變有關(guān)；此外，通常睡眠片段化可引起腎上腺軸、褪黑素分泌節(jié)律異常導(dǎo)致血清睪酮水平下降。

2.1 睡眠片段化通過引起腎上腺軸功能異常導(dǎo)致血清睪酮水平下降 有研究者［31］發(fā)現(xiàn)，重度OSAHS患者的血清皮質(zhì)醇明顯升高，睪酮/皮質(zhì)醇比值顯著降低，揭示了OSAHS患者血清睪酮水平下降可能與HPA 軸相關(guān)，其機(jī)制可能是性腺軸的調(diào)節(jié)控制和皮質(zhì)醇分泌的調(diào)節(jié)事件依賴性解偶聯(lián)所致。LIU 等［32］對成人男性研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪后可通過誘發(fā)下丘腦垂體腎上腺軸功能異常引起早晨LH降低、上午與下午睪酮水平下降、下午皮質(zhì)醇升高。此外，睡眠片段化通過HPA軸引起血清睪酮水平降低可能與HPA軸的重復(fù)慢性激活相關(guān)。HPA軸激活引起糖皮質(zhì)激素升高，升高的糖皮質(zhì)激素可能通過抑制GnRH、LH的釋放以及睪酮的分泌導(dǎo)致血清睪酮水平下降［33］。

2.2 睡眠片段化通過使褪黑素分泌節(jié)律異常導(dǎo)致血清睪酮水平下降 有研究［34］證明，OSAHS 可影響褪黑素分泌節(jié)律異常，導(dǎo)致其水平降低；而褪黑素具有免疫調(diào)節(jié)作用，可通過多種途徑作用于Leydig 細(xì)胞調(diào)節(jié)睪酮的合成，如通過褪黑素核受體rar相關(guān)孤兒受體α 上調(diào)Leydig 細(xì)胞甾體合成急性調(diào)節(jié)蛋白、甾體合成因子1 和轉(zhuǎn)錄因子GATA-4 等甾體合成相關(guān)基因表達(dá)［35］、改善睪丸血供［36］促進(jìn)睪酮合成，也可靶向Bax/Bcl2 線粒體凋亡通路抑制Leydig 細(xì)胞凋亡［35］。此外，褪黑素還可激活Sirt1/Sod2 途徑來緩解Leydig 細(xì)胞中過量的ROS 積累，促進(jìn)睪酮生物合成［37］。因此，受OSAHS 疾病影響而降低的褪黑素將可能進(jìn)一步影響睪酮的合成。

3 腸道菌群失調(diào)、胰島素抵抗導(dǎo)致血清睪酮水平下降

OSAHS 可使條件致病菌和革蘭陰性菌增加及在屬水平上的一些類群如Lachnoclostridium、Blautia和Bergeyella 發(fā)生改變，腸道菌群失衡也可影響睪酮水平［38］。這可能與腸道菌群失調(diào)引起的全身炎癥相關(guān)，如酸化擬桿菌和脫硫弧菌科組成的共豐度組與全身炎癥成正相關(guān)，而由Muribaculaceae 組成的共豐度組與全身炎癥（LBP、TNF-α 和IL-6）呈負(fù)相關(guān)［39］。另外，OSAHS 也可通過胰島素抵抗增強(qiáng)脂肪組織中芳香化酶活性使睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化增多，進(jìn)而引起血清睪酮減少；而雄激素缺乏會進(jìn)一步加速脂肪組織的擴(kuò)張而加劇肥胖，反過來又會加劇性腺功能減退，從而引發(fā)惡性循環(huán)［19］，與ZHOU 等［40］研究一致。最新一項關(guān)于波蘭OSAHS 男性患者的研究［41］發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者鐵調(diào)素濃度與睪酮水平呈負(fù)相關(guān)，但相關(guān)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，OSAHS可通過間歇性低氧引起Rfrp-3 mRNA 表達(dá)升高、炎癥發(fā)生、機(jī)體代謝紊亂、模仿衰老等，直接或間接影響性腺軸調(diào)節(jié)功能或Leydig細(xì)胞功能導(dǎo)致血清睪酮水平下降；也可通過睡眠片段化引起腎上腺軸異常、褪黑素分泌節(jié)律異常導(dǎo)致血清睪酮水平下降。雖然，目前關(guān)于OSAHS 引起男性患者睪酮水平下降機(jī)制的研究較多，但有些機(jī)制研究并不深入或完善，仍需進(jìn)一步探討。