管炬博 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)現(xiàn)已成為全球最常見的慢性肝臟疾病,患病率高達(dá)25%～30%[1]。雖然NAFLD很常見,但肝臟并發(fā)癥的發(fā)生率相對較低,且主要發(fā)生在肝硬化患者[2],而心血管疾病(CVD)和非肝臟惡性腫瘤為無進(jìn)展期肝纖維化患者的主要死因[3]。因此,對于負(fù)責(zé)NAFLD患者診療和管理的臨床醫(yī)生而言,與代謝心血管疾病相關(guān)合并癥的防治必須放在首要地位。評估NAFLD患者心血管疾病(CVD)和肝外惡性腫瘤等最常見并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險,是實現(xiàn)及時有針對性的篩查和初級預(yù)防策略的關(guān)鍵目標(biāo)[4]。近年來,越來越多的證據(jù)表明,CVD和NAFLD之間存在聯(lián)系,CVD是NAFLD患者最常見死亡原因的認(rèn)知促進(jìn)了相關(guān)防治對策的出臺[5]。心血管風(fēng)險的預(yù)測是基于識別關(guān)鍵的疾病驅(qū)動因素,如糖尿病和高血壓,并根據(jù)CVD風(fēng)險和治療閾值權(quán)衡是否降血脂治療。不同于其他傳統(tǒng)的CVD風(fēng)險因素,NAFLD作為CVD風(fēng)險評估的作用一直被低估。然而,在NAFLD與CVD風(fēng)險的相關(guān)研究中,主要缺失的部分是專門針對NAFLD在CVD風(fēng)險預(yù)測中的附加值的研究。假若CVD的預(yù)后和風(fēng)險預(yù)測因NAFLD的診斷而不同,在初級保健中推動NAFLD的診斷不僅是為了肝病本身,而且有助于CVD風(fēng)險預(yù)測,而治療NAFLD則更有望降低CVD風(fēng)險。

一、NAFLD與CVD風(fēng)險相關(guān)

NAFLD本身與肥胖、2型糖尿病(T2DM)、血脂紊亂等心血管危險因素密切相關(guān)。來自美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES III)的7 761例參與者的數(shù)據(jù)顯示,NAFLD患者比沒有NAFLD的群體CVD發(fā)病風(fēng)險高出近25%[6]。另外,最近的流行病學(xué)研究表明,與無NAFLD患者相比,NAFLD患者致死性和非致死性CVD事件發(fā)生率均顯著增高。

肝纖維化作為慢性肝病進(jìn)展的重要預(yù)測因素,對NAFLD患者的預(yù)后和CVD風(fēng)險評估都有重要影響。一項使用8 511例醫(yī)務(wù)人員健康數(shù)據(jù)的隊列報道顯示,在調(diào)整社會人口統(tǒng)計學(xué)變量、歐洲冠狀動脈風(fēng)險評估(SCORE)評分、他汀或阿司匹林的使用等因素后,合并進(jìn)展期肝纖維化(FIB-4指數(shù)≥2.67)的NAFLD患者CVD事件發(fā)生風(fēng)險高于無進(jìn)展期肝纖維化者[7]。事實上,NAFLD患者肝纖維化的進(jìn)展至少在一定程度上是長期暴露于常見代謝心血管危險因素(如T2DM、肥胖、高血壓)的后果。代謝心血管風(fēng)險因素與全身胰島素抵抗、系統(tǒng)性炎癥和氧化應(yīng)激的增加密切相關(guān),這些因素可加劇肝細(xì)胞損傷并導(dǎo)致庫普弗細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞活化,從而導(dǎo)致脂肪性肝炎和肝纖維化的發(fā)生。然而,在CVD的風(fēng)險評估中,肝纖維化的作用常被低估。CVD的風(fēng)險評估應(yīng)考慮納入FIB-4等廣泛使用的非侵入性肝纖維化生物標(biāo)志物。

越來越多的證據(jù)表明,肝臟脂肪變性也與CVD風(fēng)險增加有關(guān)。例如,一項對來自美國3 756例接受冠狀動脈計算機(jī)斷層造影的患者進(jìn)行的嵌套隊列研究發(fā)現(xiàn),無論動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險評分、嚴(yán)重的冠狀動脈狹窄和代謝綜合征的特征如何,超聲檢查診斷的肝脂肪變性與主要CVD事件的發(fā)生風(fēng)險有著更高的相關(guān)性[8]。

二、NAFLD對CVD風(fēng)險的預(yù)測作用

鑒于NAFLD的發(fā)生和發(fā)展特別是肝纖維化與CVD風(fēng)險密切相關(guān),NAFLD與CVD風(fēng)險之間的聯(lián)系一直是近10年的研究熱點(diǎn)。證實NAFLD和CVD發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)將是對該領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)。許多研究在探討NAFLD是否可能是CVD風(fēng)險預(yù)測中有意義的附加因素。根據(jù)描述NAFLD與CVD之間獨(dú)立關(guān)聯(lián)的研究、薈萃分析的結(jié)果顯示,NAFLD與CVD風(fēng)險之間存在相關(guān)性[4, 6-8]。與之相矛盾的是這些文獻(xiàn)未能確定此類關(guān)聯(lián)[9]。在單變量分析中,相關(guān)研究證實了肝臟脂肪含量與CVD發(fā)病率之間的關(guān)系[10]。然而,這些關(guān)系在使用包含所有傳統(tǒng)心血管疾病風(fēng)險因素以及通過CT測量肝臟脂肪含量等基線數(shù)據(jù)或時間相關(guān)模型的多變量分析中,并未得到進(jìn)一步證實[10]。為此,至今尚無足夠證據(jù)表明NAFLD患者CVD風(fēng)險高于其他代謝心血管危險因素。

有系統(tǒng)綜述和薈萃分析描述了500多萬患有和不患有NAFLD群體CVD的發(fā)生率和死亡率[11]。 僅考慮對傳統(tǒng)心血管危險因素進(jìn)行完全校正的研究,NAFLD與CVD發(fā)生率和心血管相關(guān)死亡率之間仍存在獨(dú)立聯(lián)系。但不可避免的是,這些研究并未考慮所有危險因素[10, 11]。例如,已知腰圍與CVD和NAFLD有關(guān)聯(lián),但多數(shù)研究并未測量腰圍?；祀s因素對NAFLD增加CVD風(fēng)險的評估仍是有待解決的關(guān)鍵問題。

現(xiàn)有的流行病學(xué)方法(例如E值)能估計未測量的混雜因素影響力,這些混雜因素若存在,將否定所觀察到的研究結(jié)果[12]。以NAFLD和非致命CVD事件之間的關(guān)聯(lián)(HR值為1.31)為例[11],E值是1.95。提示如果NAFLD與非致命性CVD事件的HR高達(dá)1.95,則未測量的混雜因素可以解釋所觀察到的關(guān)聯(lián)。為了進(jìn)一步判斷這一發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性,可以使用偏倚因素法來比較已知的混雜因素[4]。在這個案例中,可以使用T2DM,因為這與NAFLD(校正體質(zhì)指數(shù)后HR=2)和CVD發(fā)生率(HR=1.5)有關(guān)。從現(xiàn)有的大型研究中整理數(shù)據(jù),偏倚因子為1.4,這比整合的薈萃分析中觀察到的NAFLD與非致命性CVD事件之間的關(guān)聯(lián)更大[4]?？傊?剩余的未測量的混雜因素仍然可能影響現(xiàn)有研究所描述的NAFLD與CVD風(fēng)險之間研究結(jié)果。

然而,只有當(dāng)NAFLD的診斷能有意義地增加CVD風(fēng)險預(yù)測,或針對NAFLD的治療方法在CVD的初級預(yù)防中起作用時,這種臨床相關(guān)性才會具有實質(zhì)價值。最重要的是,雖然納入腰圍和腰臀比等內(nèi)臟型肥胖指標(biāo)的大樣本研究確實發(fā)現(xiàn)兩者之間的相關(guān)性,但NAFLD并不能提高CVD風(fēng)險預(yù)測的準(zhǔn)確性[13]。綜合NAFLD與CVD事件關(guān)聯(lián)的薈萃分析結(jié)果、持續(xù)存在的未測量的混雜因素以及相關(guān)研究[10],NAFLD似乎不太可能成為CVD風(fēng)險計算中的重要預(yù)測因素。雖然NAFLD的診斷會促使臨床醫(yī)生對患者進(jìn)行CVD風(fēng)險評估,但這些患者最終仍以與無NAFLD患者相同的方式進(jìn)行管理[4]。然而,NAFLD對這些結(jié)果的影響并非無效。基于人群的研究顯示,NAFLD的存在會使T2DM和高血壓病等合并癥風(fēng)險增加2倍以上[14]。而這些代謝相關(guān)合并癥是CVD風(fēng)險增加的獨(dú)立危險因素,為此NAFLD的診斷和治療對CVD的預(yù)防仍然重要。值得注意的是,對NAFLD死亡率估計的研究顯示,在NAFLD各種結(jié)局的時間-事件分析中,代謝合并癥的后續(xù)發(fā)展應(yīng)被視為時間相關(guān)共變量,否則將與NAFLD本身的影響混為一談[10]。

三、NAFLD患者的管理和治療有助于降低CVD風(fēng)險

治療NAFLD患者肝病的目的通常是預(yù)防肝纖維化進(jìn)展和降低肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險。即使是在那些有進(jìn)展期肝纖維化和代償期肝硬化的NAFLD患者中,最常發(fā)生并最終導(dǎo)致死亡的原因仍然是全身代謝功能障礙的并發(fā)癥[4]。這對肝病?？漆t(yī)生、藥物開發(fā)人員以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)和投資方提出了挑戰(zhàn)。從目前NASH藥物開發(fā)的方向來看,治療相關(guān)代謝障礙的有利影響可能不僅僅是在肝臟,甚至惠及全身。作為管理NAFLD患者的肝病科醫(yī)生,更應(yīng)該靶向超重/肥胖、糖尿病、高血壓、血脂紊亂等心血管風(fēng)險因素,將對這些危險因素有潛在益處的行為干預(yù)、藥物干預(yù)等措施納入到綜合性治療方案中。生活方式干預(yù)在CVD的一級和二級預(yù)防以及NAFLD的防治中都發(fā)揮著重要作用[15]。例如,運(yùn)動可以通過調(diào)控胰島素通路,發(fā)揮除了減輕體質(zhì)量之外的降低CVD發(fā)生率以及減輕肝臟脂肪變性程度的作用。同樣,一定程度的減輕體質(zhì)量可以改善肝臟組織學(xué)、全身胰島素抵抗和系統(tǒng)性低度炎癥[5]。

索瑪魯肽在T2DM、肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的藥物研發(fā)中的平行發(fā)展可能是其全身額外治療益處的最好例證。索瑪魯肽降低T2DM患者的CVD風(fēng)險現(xiàn)已得到證明[16]。其對肥胖患者的益處目前正在進(jìn)行試驗。考慮到先前NASH 3期臨床試驗中肝臟臨床事件的發(fā)生率較低,在目前進(jìn)行的3期試驗中索瑪魯肽可能會治療和預(yù)防比肝臟事件更多的CVD事件。雖然這是試驗中的一個次要終點(diǎn),但無論其對肝病的影響如何,這對NASH患者至關(guān)重要[4]。然而,現(xiàn)在沒有研究表明胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑可以治療NASH及其相關(guān)纖維化[5]。因此,GLP-1受體激動劑對NAFLD患者的肝臟組織學(xué)獲益仍需進(jìn)一步研究證實[17]。

四、總結(jié)與應(yīng)對策略

綜上,NAFLD與CVD是全球普遍流行的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。肝脂肪變性可能不是CVD事件的獨(dú)立預(yù)測因素,但卻是導(dǎo)致T2DM、高血壓、血脂紊亂從而引起NAFLD患者CVD風(fēng)險增加的條件。當(dāng)前研究重點(diǎn)需要從描述性流行病學(xué)研究轉(zhuǎn)移到與患者直接相關(guān)的臨床研究上,包括NAFLD的診斷如何影響CVD風(fēng)險預(yù)測以及兼顧防治CVD的NAFLD治療策略的最佳實施辦法。我國是全球NAFLD和CVD流行的高發(fā)地區(qū),NAFLD患者的CVD負(fù)擔(dān)沉重。對NAFLD患者根據(jù)肝臟損傷纖維化和動脈硬化性CVD風(fēng)險進(jìn)行分層分級的多學(xué)科團(tuán)隊參與的規(guī)范化管理是預(yù)防NAFLD患者發(fā)生CVD、肝硬化和肝癌,以及降低患者全因死亡率、CVD相關(guān)死亡率和肝病相關(guān)死亡率的重要措施[18]。動員基層醫(yī)生、全科醫(yī)生、臨床營養(yǎng)師、運(yùn)動康復(fù)師、體質(zhì)量管理師、心血管醫(yī)師參與到以肝臟?？漆t(yī)生和代謝內(nèi)分泌科醫(yī)生為首的脂肪肝防治工作中,關(guān)注脂肪肝患者的體質(zhì)量和腰圍,系統(tǒng)篩查和監(jiān)測代謝綜合征,及時通過飲食調(diào)整、運(yùn)動、行為修正以及藥物干預(yù)等方式,可望降低我國NAFLD及其相關(guān)CVD發(fā)病和進(jìn)展風(fēng)險,從而改善患者生活質(zhì)量并延長壽命。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。