何睿 張才江 孔維金 范晶華

進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,目前認(rèn)為主要是由于編碼膽管上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞中各種功能蛋白的基因發(fā)生了不同的突變,導(dǎo)致這些功能蛋白的產(chǎn)生、調(diào)控及修飾存在缺陷,最終造成膽汁分泌或排泄受損而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積,疾病可進(jìn)展為肝衰竭,甚至肝細(xì)胞癌。而根據(jù)其編碼膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的不同,該病分為6個亞型,分別是由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4和MY05B基因突變引起的,其中PFIC-1型、PFIC-2型、PFIC-4型、PFIC-5型、PFIC-6型γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶正常,PFIC-3型γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高[1]。

肝臟活檢可發(fā)現(xiàn)PFIC-1型患者有毛細(xì)膽管膽汁淤積、典型顆粒樣膽汁、門靜脈周圍肝細(xì)胞化生,但未見巨核細(xì)胞,無膽管增生和門靜脈纖維化;PFIC-2型患者的竇周纖維化最為明顯,且肝纖維化程度最高,多數(shù)PFIC-2型患者肝纖維化程度達(dá)S4期,可見多核巨肝細(xì)胞而無膽管增生;PFIC-3型患者肝活檢的特征是膽管增生和纖維化,但膽汁淤積程度最低;免疫組化提示PFIC-1型無MDR3、BSEP、MRP2蛋白缺失,PFIC-2型BSEP蛋白有明顯減低或缺失,PFIC-3型MDR3蛋白完全缺失[2]。

由于患者的臨床表現(xiàn)、血生化、肝活檢病理檢查等沒有診斷特異性,因此要確診為進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥,需結(jié)合下一代基因測序(next-generation sequencing,NGS)并排除其他原因?qū)е碌哪懼俜e性肝病。本文對報道較多的PFIC-1型、PFIC-2型、PFIC-3型的發(fā)病機(jī)制及目前常見的治療方法進(jìn)行綜述。

一、發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

(一)PFIC-1型 也稱為拜勒病(Byler disease),其發(fā)病機(jī)制為ATP8B1基因(也稱FIC)編碼FIC1蛋白表達(dá)于上皮細(xì)胞的頂模,包括肝細(xì)胞的毛細(xì)膽管膜,當(dāng)ATP8B1基因出現(xiàn)嚴(yán)重的純合或復(fù)合雜合突變--插入、缺失、無義或剪切突變,FIC1蛋白維持細(xì)胞膜磷脂雙分子層的穩(wěn)定性的作用被破壞,出現(xiàn)進(jìn)行性的肝臟損傷、黃疸持續(xù)等臨床表現(xiàn),可在早期迅速進(jìn)展為終末期肝病,只有進(jìn)行肝移植手術(shù),才有可能會避免在 10年或20年內(nèi)死亡[3]。

由于ATP8B1除肝外還表達(dá)于胰腺、腎臟和小腸等多個器官,因此PFIC-1型的肝外臨床表現(xiàn)為慢性腹瀉、身材矮小、耳聾、脾大、胰腺炎等[4]。

(二)PFIC-2型 其發(fā)病機(jī)制為ABCB11基因編碼的膽鹽輸出泵(bile salt export pump,BSEP)是唯一負(fù)責(zé)將膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入毛細(xì)膽管的轉(zhuǎn)運(yùn)泵,表達(dá)于肝臟毛細(xì)膽管膜,當(dāng)ABCB11基因發(fā)生突變引起膽鹽輸出泵發(fā)生功能缺陷時,造成肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸蓄積,引起肝臟炎癥、肝細(xì)胞巨細(xì)胞變、膽結(jié)石[5]。

PFIC-2型多在患兒出生至6月齡內(nèi)發(fā)病,臨床表現(xiàn)包括瘙癢、持續(xù)性的膽汁淤積性黃疸、肝脾腫大、甲胎蛋白升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為正常值 5 倍以上、高結(jié)合膽紅素血癥,而γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶正?；蚪档?。PFIC-2型患兒預(yù)后一般較差、病情進(jìn)展迅速,如得不到及時有效干預(yù),10歲前可出現(xiàn)肝硬化,甚至?xí)羞M(jìn)展為肝癌和膽管癌的風(fēng)險,肝移植后病情仍可能復(fù)發(fā)[6]。

(三)PFIC-3型 發(fā)病機(jī)制為多耐藥蛋白3(multidrug resistance protein 3,MDR3 protein)是肝毛細(xì)膽管膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,用于乳化膽鹽、膽固醇的膽汁卵磷脂就由多耐藥蛋白3分泌,當(dāng)編碼MDR3蛋白的ABCB4基因的表達(dá)水平出現(xiàn)變化,就會影響膽汁卵磷脂的作用強(qiáng)度[7]。生理情況下膽汁中膽鹽、磷脂、膽固醇三者比例適中,當(dāng)ABCB4基因發(fā)生突變時,MDR3蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙,磷脂不能被轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁中,導(dǎo)致膽汁中膽固醇、膽鹽的比例升高,膽鹽破壞膽管造成膽管損傷、膽管炎,膽固醇淤積形成膽囊結(jié)石,嚴(yán)重者可發(fā)生膽汁性肝硬化[8]。

PFIC-3型患兒通常在嬰幼兒時期發(fā)病,少數(shù)在學(xué)齡期或青少年時期發(fā)病[9]。因為部分PFIC-3型患者最初無黃疸表現(xiàn),該型的診斷就更為困難,最常見的首發(fā)臨床體征和癥狀僅是肝脾腫大,部分患者在青年期可發(fā)生門靜脈高壓癥和胃腸道出血,同時該型患者發(fā)生肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的風(fēng)險也較其他5型增高[10]。

二、藥物治療

目前研究尚未發(fā)現(xiàn)能夠治愈PFIC的藥物,現(xiàn)階段可選擇的藥物治療方案包括:補(bǔ)充脂溶性維生素和中鏈甘油三酯;嚴(yán)重的皮膚瘙癢可使用局部保濕劑和抗組胺藥;熊去氧膽酸 (ursodeoxycholic acid,UDCA) 被用于改善臨床癥狀、延遲肝移植且無重大副作用;利福平、膽汁螯合劑、鴉片拮抗劑可用于緩解嚴(yán)重瘙癢;而其他藥物治療無效的患者可選用回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(bile acid transport inhibitors,IBAT),也稱為心尖鈉依賴型膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(apical sodium-dependent bile acid transporter,ASBT)抑制劑,可使患者瘙癢癥狀得到迅速和實質(zhì)性的改善[11]。

(一)UDCA UDCA激活法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)信號通路,膽汁酸的合成受到抑制、膽汁酸在小腸的重吸收減少,因此使血清膽汁酸水平降低、膽汁酸的肝毒性減小;通過激活蛋白激酶C ( protein kinase C,PKC) 、鈣離子信號通路等使膽汁淤積的肝臟細(xì)胞分泌能力增加,起到抗膽汁淤積的作用;UDCA還具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抑制肝細(xì)胞凋亡等作用[12]。但當(dāng)患者合并急性膽囊炎、急性膽管炎、膽道阻塞、膽囊收縮功能障礙時,不可使用UDCA。

(二)苯基丁酸鹽 (phenylbutyrate,PBA) 4-苯基丁酸鈉(4-phenylbutyric acid,4-PBA) 是協(xié)助蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄后修飾和折疊過程的分子伴侶,可改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力,減少應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯誤折疊蛋白質(zhì)和非折疊蛋白質(zhì)的聚集,減輕非折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)及其介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,促進(jìn)細(xì)胞存活[13]。在PFIC-2型患者中,PBA能部分糾正內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留的膽鹽輸出泵錯義突變體重新定向至小管膜,使膽汁淤積得到改善、瘙癢消失、血清膽汁酸濃度恢復(fù)正常[14]。苯丁酸鈉有顆粒制劑,尤其適用于不能吞咽藥片的嬰幼兒,但該藥口感差,年長患兒可能難以長期堅持服用。

(三)甘油苯基丁酸酯 (glycerol phenylbutyrate,GPB) GPB是一種甘油三酯,由 3 分子苯基丁酸鈉與甘油連接而成,在PFIC-2型患者中,GPB與PBA一樣可以有效地改善瘙癢和膽汁淤積,但其更具有適口性和藥代動力學(xué)優(yōu)勢,因此獲得更好的患者依從性[15]。該藥有口服液制劑,可隨餐服用,但該藥依賴于國外進(jìn)口,治療費(fèi)用昂貴。

(四)奧維昔巴特(odevixibat) 奧維昔巴特是一種高效、有選擇性的可逆性回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑,用于治療淤膽性瘙癢和膽汁淤積性肝病,每日口服劑量為10～200 mg/kg,可在最小的全身暴露下減少腸道膽汁酸的攝取,阻斷腸肝循環(huán),降低血清膽汁酸,改善瘙癢和睡眠[16]。奧維昔巴特可改善患者的瘙癢癥狀,但具體機(jī)制尚不清楚,服藥期間可出現(xiàn)肝功能檢查異常、腹瀉、脂溶性維生素缺乏等癥狀,若發(fā)生持續(xù)的肝功能異常和持續(xù)性腹瀉應(yīng)停止用藥。

三、手術(shù)治療

截至20世紀(jì)80年代末,原位肝移植(orthotopic liver transplantation,OLT)是進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥患者唯一的手術(shù)選擇,為了最大限度地減少膽汁淤積、緩解頑固性瘙癢、使血清膽固醇水平正?；⒓铀偕L,目前臨床中開展了幾種膽道分流術(shù),包括部分膽道外分流術(shù)(partial external biliary diversion,PEBD)、部分膽道內(nèi)分流術(shù)(partial internal biliary diversion,PIBD)、膽囊結(jié)腸造口術(shù)(cholecystocolostomy)[17]。

(一)PEBD PEBD是在膽囊和腹外造口間建立空腸管道,中斷腸肝循環(huán),將膽汁酸從肝臟轉(zhuǎn)移,從而有效減輕患者的瘙癢癥狀,改善肝功能和肝臟組織學(xué),手術(shù)后常見的問題包括術(shù)后脫水、電解質(zhì)紊亂、并發(fā)癥和終身吻合口的護(hù)理[18]。進(jìn)行該手術(shù)前,家屬需要充分考慮及接受的問題就是術(shù)后遺留的終身吻合口,吻合口在患兒年齡較小時需要家屬的積極護(hù)理,而當(dāng)患兒年齡逐漸增長,還要考慮吻合口是否會影響患兒的心理健康,甚至影響正常的學(xué)習(xí)、生活。

(二)PIBD PFIC-1型患者因肝小管運(yùn)輸受損常伴有繼發(fā)性血脂異常,在膽道分流術(shù)后可以使血脂恢復(fù)正常[19];在肝移植后或期間進(jìn)行PIBD可預(yù)防移植的肝脂肪變性;對有嚴(yán)重瘙癢和黃疸的患者術(shù)后可明顯緩解臨床癥狀,使兒童能夠恢復(fù)正常的睡眠模式,且PIBD無外部吻合口而更便于患者生活[20],提高其生活質(zhì)量,患者及家屬的心理接受程度也更高。

(三)內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage,NBD) NBD是一種可逆手術(shù),在進(jìn)行永久手術(shù)前進(jìn)行NBD[21],若患者瘙癢癥狀并無明顯改變,則考慮行部分膽道內(nèi)分流術(shù)同樣可能無效。

(四)膽囊結(jié)腸造口術(shù) 膽囊結(jié)腸造口術(shù)是一種安全有效的膽道分流手術(shù),手術(shù)將部分膽汁分流至降結(jié)腸,減輕了膽汁酸腸肝循環(huán)的負(fù)擔(dān),且對脂肪酸或維生素的吸收影響不大,癥狀緩解率、天然肝存活率較高,可以阻止PFIC進(jìn)展并使肝臟生化指標(biāo)恢復(fù)正常。當(dāng)患者服用UDCA治療無效,先選擇進(jìn)行腹腔鏡輔助膽道沖洗,而對膽道沖洗沒有反應(yīng)或仍然出現(xiàn)反復(fù)黃疸和瘙癢者可行膽囊結(jié)腸造口術(shù)。該手術(shù)并發(fā)癥包括:生理應(yīng)激性潰瘍、感染、腹瀉、便秘、膽管炎、肝內(nèi)Y環(huán)反流、膽囊管狹窄,當(dāng)發(fā)生肝硬化、術(shù)后便秘、上行性膽管炎、肝內(nèi)Y環(huán)反流、膽囊管狹窄等并發(fā)癥時,可導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)和持續(xù)膽汁淤積[16]。

(五)肝移植 (liver transplantation,LT) 肝移植是治療PFIC的最終手段,適應(yīng)證包括晚期肝纖維化、肝硬化、存在潛在發(fā)展為肝細(xì)胞癌的風(fēng)險、嚴(yán)重的瘙癢和黃疸、伴隨嚴(yán)重的營養(yǎng)不良和生長遲緩、嚴(yán)重的軟骨病。肝移植后肝臟相關(guān)并發(fā)癥包括移植物排斥反應(yīng)、肝脂肪變性;肝外并發(fā)癥包括胰腺疾病、腹瀉,胃腸功能障礙和胰腺損傷可能導(dǎo)致腹瀉性營養(yǎng)不良、生長不良、青春期延長及肝移植后低蛋白血癥和貧血[21]。當(dāng)同種異體移植物發(fā)生脂肪變性后可進(jìn)展為肝纖維化,甚至發(fā)展為肝硬化[22]。但供體器官的短缺是肝移植必須要面對的難題,等待移植期間如何控制病情進(jìn)展尚無進(jìn)一步研究。

四、結(jié)語及展望

PFIC未來進(jìn)一步的研究方向應(yīng)側(cè)重于生物信息學(xué)和下一代基因測序技術(shù),幫助明確其他有待發(fā)現(xiàn)的致病基因;治療的研究重點應(yīng)該是回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑治療、突變靶向治療、膽道分流術(shù)的改進(jìn),也期待能有國產(chǎn)藥物的出現(xiàn),減輕患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。希望有更多學(xué)者投入PFIC等罕見病的研究中,提高罕見病的診治能力,給患者提供及時、有效的治療,總結(jié)不同的治療方法,以期最大限度緩解甚至治愈該病。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。