進(jìn)展性肺纖維化預(yù)后血清生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

岑澤凱 吳挺挺 鄧在春

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是一類(lèi)主要累及肺間質(zhì)和（或）肺泡為特征的異質(zhì)性肺疾病總稱(chēng)。其中特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是最常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性纖維化型ILD。其他多種ILD，包括特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎（idiopathic nonspecific interstitial pneumonia，iNSIP）、結(jié)締組織相關(guān)性ILD（connective tissue disease-associated ILD，CTD-ILD）、職業(yè)環(huán)境暴露相關(guān)性ILD 等也可出現(xiàn)肺纖維化，如出現(xiàn)肺纖維化的進(jìn)展，其不僅在病理生理特點(diǎn)上與IPF 相似，而且在疾病的不可逆進(jìn)展、肺功能惡化和死亡風(fēng)險(xiǎn)等方面均與IPF 的臨床行為相似[1]。近年來(lái)，隨著對(duì)ILD 和肺纖維化研究的進(jìn)展，醫(yī)學(xué)界提出一些描述ILD 纖維化進(jìn)展的名詞或術(shù)語(yǔ)，如進(jìn)行性纖維化ILD（progressive fibrosing ILD，PF-ILD）或進(jìn)展性肺纖維化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）。2022年5 月美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)/日本呼吸學(xué)會(huì)/拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的臨床指南中指出[2]，將除了IPF 以外的ILD 患者的肺纖維化進(jìn)展定義為PPF，具體定義為過(guò)去一年內(nèi)滿(mǎn)足以下3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的至少2個(gè)，且無(wú)其他已知原因可解釋?zhuān)海?）呼吸癥狀?lèi)夯?；?）疾病進(jìn)展的生理學(xué)證據(jù)；（3）疾病進(jìn)展的放射影像學(xué)證據(jù)。既往研究表明，纖維化型ILD 中表現(xiàn)為纖維化進(jìn)展表型的比例約為20%～40%，且這部分患者的預(yù)后情況較差[3]。但往往PPF 患者可能因診斷延遲、誤診、依從性差等原因錯(cuò)過(guò)早期最佳治療時(shí)機(jī)，因此如何早期識(shí)別PPF 人群是目前臨床實(shí)踐中迫切需要解決的問(wèn)題。

近年來(lái)，很多學(xué)者致力于探尋和研究與PPF 相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)、判斷診治療效等，尤其是血液中獲取的生物標(biāo)志物因其易獲取、創(chuàng)傷小、可連續(xù)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)具有較大的潛力去反映疾病進(jìn)展過(guò)程。雖然大多數(shù)血清生物標(biāo)志物首先發(fā)現(xiàn)與IPF 相關(guān)，但這些標(biāo)志物在纖維化型ILD群體中顯示出了預(yù)測(cè)潛能，因此，本文主要擬對(duì)與PPF相關(guān)的血清學(xué)生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)方面的研究進(jìn)展作一綜述，并根據(jù)生物標(biāo)志物的主要機(jī)制進(jìn)行分類(lèi)闡述。

1 上皮細(xì)胞損傷和功能障礙

1.1 涎液化糖鏈抗原（krebs von den lungen-6，KL-6） KL-6 是一種最早于1985 年由日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)的膜結(jié)合蛋白，由黏蛋白家族中的MUC1 基因編碼，主要表達(dá)于受損的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和細(xì)支氣管上皮細(xì)胞。當(dāng)肺上皮細(xì)胞受損時(shí)，KL-6 會(huì)進(jìn)入血液，其水平高低可反映多種肺部疾病活動(dòng)度與嚴(yán)重程度[4]。其中包括多種ILD，如IPF、CTD-ILD 等，這可能與其參與促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖、遷移，并抑制成纖維細(xì)胞凋亡有關(guān)。不同臨界值的KL-6 被證明在各種CTD-ILD，如系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）[5]、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）[6]、多發(fā)性肌炎/皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）[7]、原發(fā)性干燥綜合征[8]等原發(fā)性疾病合并ILD 時(shí)，可以預(yù)測(cè)疾病的快速進(jìn)展和不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。另有研究結(jié)果表明，KL-6 在過(guò)敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）患者中也可能是疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)[9]。在最近發(fā)表的一項(xiàng)探索ILD 預(yù)后的薈萃分析中，研究者發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性ILD 的KL-6 水平比非進(jìn)展性ILD 高325.98 U/mL，KL-6 水平升高可以預(yù)測(cè)ILD 進(jìn)展（HR=1.98，95%CI：1.07～3.67，P＜0.01），且ILD 死亡患者的KL-6 水平比ILD 存活者高383.53 U/mL，KL-6 水平升高可以預(yù)測(cè)ILD 死亡率（HR= 2.05，95%CI：1.50～2.78，P＜0.01）[4]。另一項(xiàng)前瞻性研究中疾病進(jìn)展定義為患者出現(xiàn)用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）相對(duì)下降≥10%、急性加重或隨訪期間死亡，該研究隨訪了199 例ILD 患者（IPF 43 例，非IPF 156 例，中位隨訪時(shí)間為11.1 個(gè)月），發(fā)現(xiàn)在隨訪期間經(jīng)歷疾病進(jìn)展的患者的基線(xiàn)血清KL-6 水平更高，高基線(xiàn)血清KL-6 水平（≥800 U/mL）是ILD 疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。以上這些研究結(jié)果均表明，KL-6 可能是ILD患者疾病進(jìn)展的可靠預(yù)后標(biāo)志物。

1.2 肺表面活性蛋白（surfactant proteins，SPs） SPs 主要是由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞合成并分泌的一種脂蛋白復(fù)合物，包括SP-A、SP-B、SP-C 及SP-D 4 種亞型，具有降低肺泡表面張力、調(diào)節(jié)免疫防御等作用[11]。SP-A和SP-D 作為親水性蛋白，易在血清中檢測(cè)，當(dāng)肺組織受損時(shí)會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)，因此其作為評(píng)估ILD 疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物越來(lái)越受到重視。有研究顯示，SP-A被認(rèn)為是預(yù)測(cè)具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）患者疾病進(jìn)展的重要生物標(biāo)志物[12]。在另一項(xiàng)回顧性研究中，91 例診斷為ILD 的患者均接受至少3 個(gè)月隨訪，研究者發(fā)現(xiàn)在ILD 患者處于肺纖維化進(jìn)展早期階段時(shí)即可出現(xiàn)血清SP-A 表達(dá)升高[13]。另有研究指出，較高水平的SP-D 可能是iNSIP 和HP 患者的不良預(yù)后因子[14-15]，但有研究報(bào)道SP-D 不能作為反映SSc-ILD患者肺纖維化進(jìn)展和監(jiān)測(cè)肺功能下降的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物[16-17]。這說(shuō)明SP-A、SP-D 在預(yù)測(cè)ILD 疾病進(jìn)展中具有一定價(jià)值，但優(yōu)劣存在一定爭(zhēng)議，仍需要進(jìn)一步探索。

1.3 腫瘤標(biāo)志物

1.3.1 糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA-125） CA-125 為一種糖蛋白性腫瘤相關(guān)抗原，最早于1981 年被識(shí)別為卵巢癌抗原，在多種生殖系統(tǒng)腫瘤和疾病中具有較高臨床價(jià)值[18]。CA-125 可反映上皮細(xì)胞的增殖和分泌，被認(rèn)為可預(yù)測(cè)IPF 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。另外在一項(xiàng)隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2 年的研究中，多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)CA-125 水平升高與CTD-ILD（HR=2.69，95%CI：1.30～5.57，P＜0.01）、不可分類(lèi)的ILD（unclassifiable ILD，U-ILD）（HR=3.74，95%CI：1.71～8.16，P＜0.01）患者生存率降低相關(guān)[19]。

1.3.2 糖類(lèi)抗原153（carbohydrate antigen 153，CA-153）CA-153 是有抗原決定簇、糖和多肽組成的糖蛋白，與KL-6 類(lèi)似，也衍生自MUC1 黏蛋白，可反映上皮細(xì)胞損傷和肺通透性。有研究認(rèn)為CA-153 水平升高也與肺纖維化過(guò)程有關(guān)[20]。目前CA-153 在評(píng)估ILD 預(yù)后上的研究不多，Tseng 等[21]回顧性研究了55 例抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體陽(yáng)性的特發(fā)性肌炎伴ILD 患者并隨訪12 個(gè)月時(shí)間，發(fā)現(xiàn)高水平CA-153 是其高死亡率的預(yù)后因素。

1.3.3 糖類(lèi)抗原199（carbohydrate antigen 199，CA-199） CA-199 是一種糖蛋白，屬于唾液酸化Lewis 血型抗原，主要在胰腺癌、肝膽和胃腸道疾病中升高。CA-199 不僅是胰腺癌的首選標(biāo)志物，也可在ILD 中異常升高，這可能與其在支氣管和肺泡上皮細(xì)胞中分泌有關(guān)[22]。關(guān)于CA-199 與ILD 進(jìn)展關(guān)聯(lián)的研究較少，一項(xiàng)單中心回顧性研究評(píng)估了101 例髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎（antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV）合并ILD 患者，發(fā)現(xiàn)血清CA-199 升高是ILD 患者全因死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。

1.3.4 細(xì)胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA 21-1） CYFRA 21-1 是屬于上皮細(xì)胞支架蛋白的角蛋白CK19 的可溶性片段，主要分布于富含上皮細(xì)胞的組織或器官，當(dāng)細(xì)胞壞死或凋亡時(shí)，CYFRA 21-1 會(huì)被大量分泌釋放入血液進(jìn)而被檢測(cè)到[24]。CYFRA 21-1 除用于鑒別非小細(xì)胞肺癌外，其水平升高也可見(jiàn)于多種ILD。一項(xiàng)納入339 例纖維化型ILD患者（132 例IPF，207 個(gè)CTD-ILD）的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)較高水平的CYFRA 21-1 是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.177，95%CI：1.053～1.316，P＜0.01）[25]。另有研究報(bào)道高水平CYFRA 21-1 與MPO-AAV-ILD、抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM-ILD 患者的低生存率相關(guān)[26]。

1.3.5 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA） CEA是一種富含多糖的蛋白復(fù)合物，于1965 年從人類(lèi)結(jié)直腸癌組織中分離提取，早期在胎兒發(fā)育時(shí)期合成，出生后在正常健康人血清中只能檢測(cè)出少量，可在多種腫瘤中表達(dá)，臨床上主要作為廣譜性腫瘤標(biāo)志物[27]。盡管ILD 中血清CEA 升高機(jī)制不詳，CEA 升高可能與多種ILD 疾病活動(dòng)度有關(guān)，且被認(rèn)為與CTD-ILD 患者的預(yù)后情況有關(guān)[28]。研究證實(shí)高水平CEA 可用于識(shí)別快速進(jìn)展的DM-ILD 患者以及與DM-ILD 死亡率相關(guān)[29-30]。另外一項(xiàng)納入294 例ILD 患者（121 例IPF 患者，173 例非IPF-ILD 患者）及882 名健康對(duì)照者的研究中，中位隨訪時(shí)間為34.4 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)血清基線(xiàn)水平CEA 在亞組分析中被認(rèn)為是非IPF-ILD 患者的預(yù)后因素（HR=3.938，95%CI：1.707～9.084，P＜0.01），但在IPF亞組卻未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[31]。在另一項(xiàng)納入IPF 患者和CTD-ILD 患者的研究中，發(fā)現(xiàn)CEA 升高是纖維化型ILD 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.059，95%CI：1.000～1.122，P＜0.05），但很可惜未進(jìn)行亞組分析[25]。

綜上所述，多種血清腫瘤標(biāo)志物在預(yù)測(cè)不同的ILD 預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)上有著較高的靈敏度，但其特異度不強(qiáng)，且在ILD 中產(chǎn)生的具體機(jī)制尚不明確，仍需大規(guī)模、多中心的臨床數(shù)據(jù)支持評(píng)估其臨床價(jià)值。

2 異常纖維化和基質(zhì)重塑

2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-7 MMP-7 是一種依賴(lài)鋅離子的內(nèi)肽酶，是MMP 家族中分子量最小的一個(gè)成員之一，主要在肺泡巨噬細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞中表達(dá)，可降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，在細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)的纖維化發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[32]。MMP-7 主要被認(rèn)為與IPF 患者肺功能下降和死亡率增加有關(guān)，可以作為IPF 患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。Nakatsuka 等[33]在一項(xiàng)52 例PM/DM-ILD 的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，血清MMP-7 水平升高可能和ILD 纖維化過(guò)程有關(guān)，且與抗MDA-5 抗體陽(yáng)性的PM/DM-ILD 患者的生存率降低有關(guān)。另外，Alqalyoobi 等[19]隨訪2 年后發(fā)現(xiàn)，在98 例慢性過(guò)敏肺泡炎（chronic hypersensitivity pneumonitis，CHP）患者隊(duì)列中，MMP-7 水平升高與患者生存率降低有關(guān)（HR=2.84，95%CI：1.30～6.20，P＜0.01）；在159 例U-ILD 患者隊(duì)列中，MMP-7 水平升高也與患者生存率降低有關(guān)（HR=2.91，95%CI：1.54～5.51，P＜0.01）。目前關(guān)于MMP-7 與ILD 疾病進(jìn)展之間的研究不多，后續(xù)有待進(jìn)一步開(kāi)展大樣本研究以證明其臨床價(jià)值。

2.2 CC 趨 化 因 子 配 體18（CC chemokine ligand 18，CCL18） CCL18 之前又被稱(chēng)為肺活化調(diào)節(jié)趨化因子，主要是由樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種趨化蛋白，被Th2 型細(xì)胞因子激活后表達(dá)升高，能促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原纖維導(dǎo)致肺纖維化，而膠原纖維又能通過(guò)反饋?zhàn)饔么碳CL18 產(chǎn)生，因此血清CCL18 水平高低可能與肺纖維化疾病有關(guān)[34]。除IPF 外，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)CCL18 與SSc-ILD 疾病進(jìn)展之間的研究較多。在一項(xiàng)研究中，Tiev 等[35]對(duì)83例SSc-ILD 患者進(jìn)行了4 年隨訪，發(fā)現(xiàn)血清CCL18 水平＞187 ng/mL 與SSc-ILD 患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（肺功能FVC 降低＞10%或出現(xiàn)死亡）有關(guān)（HR=5.36，95%CI：2.44～11.75，P＜0.01）。另一項(xiàng)研究中，Schupp 等[36]對(duì)96 例SSc-ILD 患 者進(jìn)行2 年隨訪，指出CCL18 水平＞140 ng/mL 可預(yù)測(cè)SSc-ILD 患者肺功能惡化和死亡率。此外，另有兩項(xiàng)大型隊(duì)列研究也分別報(bào)道血清CCL18水平＞53 ng/mL 可作為早期識(shí)別SSc 患者出現(xiàn)進(jìn)展性ILD 的標(biāo)志物以及CCL18 有助于識(shí)別基線(xiàn)時(shí)肺纖維化的SSc 患者出現(xiàn)惡化風(fēng)險(xiǎn)[37]。綜上所述，血清CCL18可能是個(gè)較為可靠的可以用來(lái)評(píng)估SSc-ILD 患者預(yù)后情況的生物標(biāo)志物，可惜的是，CCL18 尚未在其他ILD預(yù)后情況中進(jìn)行廣泛研究，其作用仍需通過(guò)更多臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3 幾丁質(zhì)酶3 樣蛋白1 幾丁質(zhì)酶3 樣蛋白1 又名YKL-40，因其N(xiāo) 端起始氨基酸為酪氨酸（Y）、賴(lài)氨酸（K）和亮氨酸（L）及分子質(zhì)量為40 ku 而得名，屬于幾丁質(zhì)酶樣蛋白家族的成員。作為一種炎性糖蛋白，其主要由活化的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等多種上皮細(xì)胞分泌，可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖遷移及組織重構(gòu)等，因此YKL-40 可被認(rèn)為是與炎癥、纖維化、組織重塑等疾病相關(guān)的標(biāo)志物[38]。多項(xiàng)研究表明，高水平血清YKL-40 具有作為ILD 預(yù)后因子的潛力，如其與SSc-ILD、PM/DM-ILD 等CTD-ILD 的 不 良 預(yù) 后 相關(guān)[39-40]。此外，Bonella 等[41]隨訪了34 例肺泡蛋白沉積癥患者和50 名健康對(duì)照者，多因素分析顯示基線(xiàn)血清YKL-40 臨界值水平＞300 ng/mL 是疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)（HR=7.875，95%CI：2.122～28.043，P＜0.01)，其疾病進(jìn)展定義為患者出現(xiàn)癥狀加重、肺功能下降及胸部影像出現(xiàn)新病灶。Long 等[42]對(duì)72 例HP 患者平均隨訪38 個(gè)月，觀察到基線(xiàn)血清YKL-40 水平臨界值為119 ng/mL 可預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展（HR=6.567，95%CI：2.487～17.340，P＜0.01），臨界值為150 ng/mL 時(shí)與死亡率相關(guān)（HR=9.989，95%CI：3.187～31.312，P＜0.01）。但在另一項(xiàng)納入49 例HP 患者的橫斷面研究中，似乎沒(méi)有發(fā)現(xiàn)YKL-40 可以預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展[9]。綜上所述，血清YKL-40 可能在多種ILD 中是個(gè)頗為可靠的預(yù)后生物標(biāo)志物。

3 免疫失調(diào)/內(nèi)皮受損

3.1 B 淋巴細(xì)胞趨化因子13（C-X-C motif chemokine 13，CXCL13） CXCL13 主要通過(guò)表達(dá)于成熟B 細(xì)胞、濾泡輔助T 細(xì)胞亞群上的同源受體C-X-C 趨化因子受體5 型從而發(fā)揮介導(dǎo)B 淋巴細(xì)胞向炎癥灶遷移的作用，參與許多自身免疫性疾病的發(fā)病過(guò)程[43]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CXCL13 可能參與IPF 的發(fā)病機(jī)制，并與IPF 患者預(yù)后相關(guān)[43]。同時(shí)在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，高水平CXCL13 與CTD-ILD、CHP、U-ILD 等疾病的死亡率有關(guān)[19]。目前關(guān)于CXCL13 與ILD 預(yù)后之間的研究較少，其靈敏度和特異度仍需進(jìn)一步研究。

3.2 血管細(xì)胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1） VCAM-1 又名為CD106，主要是表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的一種90 kDa 糖蛋白，通過(guò)與其主要配體α4β1 整合素相互作用來(lái)調(diào)節(jié)白細(xì)胞黏附和遷移過(guò)程，目前認(rèn)為其與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等密切相關(guān)[44]。同時(shí)也有研究表明VCAM-1 與肺損傷、ILD 進(jìn)展等有關(guān)[45]。在Alqalyoobi 等[19]開(kāi)展的一項(xiàng)研究中，其主要結(jié)局終點(diǎn)定義為2 年內(nèi)出現(xiàn)死亡、肺移植或FVC 相對(duì)下降≥10%，該研究結(jié)果表明高水平血清VCAM-1 與CTD-ILD、CHP 患者生存率降低有關(guān)。目前關(guān)于VCAM-1 在ILD 這一領(lǐng)域的研究相對(duì)較少，需要更多數(shù)據(jù)支持。

4 基因相關(guān)標(biāo)志物

4.1 黏蛋白5B（mucin-5 subtype B，MUC5B） MUC5B是支氣管分泌的凝膠形成型黏蛋白，是呼吸道黏液的主要成分，其主要作用是保護(hù)氣道上皮細(xì)胞和氣道黏液免疫防御[46]。近年來(lái)一些基因組學(xué)研究表明，MUC5B 基因啟動(dòng)子單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與IPF 具有顯著關(guān)聯(lián)，同時(shí)在其他ILD 中，MUC5B 基因啟動(dòng)子變異體rs35705950 也被認(rèn)為與多種ILD 出現(xiàn)肺纖維化有關(guān)[47-48]。Newton 等[49]將250 例IPAF 患者和248 例CTD-ILD，與499 例IPF 例患者進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)IPAF 中MUC5B SNP rs35705950的次要等位基因頻率與IPAF 患者生存率有關(guān)，但MUC5B 基因與CTD-ILD 患者生存率無(wú)關(guān)。Juge 等[50]研究發(fā)現(xiàn)MUC5B 基因啟動(dòng)子變異體rs35705950 不影響RA-ILD 患者肺功能下降和生存率。Volkmann 等[51]研究發(fā)現(xiàn)MUC5B 啟動(dòng)子變異體rs35705950 不能預(yù)測(cè)SSc-ILD 疾病進(jìn)展。因此，MUC5B 基因多態(tài)性與部分ILD 的發(fā)生具有一定關(guān)聯(lián)性，但對(duì)于預(yù)測(cè)ILD 尤其是CTD-ILD 疾病進(jìn)展仍缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。

4.2 端粒 端粒是與多種蛋白質(zhì)相關(guān)的TTAGGG 串聯(lián)重復(fù)DNA 序列，位于真核細(xì)胞染色體末端，可保護(hù)末端不被降解。端粒每次隨細(xì)胞分裂而縮短，但基因編碼的端粒酶可通過(guò)催化端粒重復(fù)序列的合成來(lái)部分抵消端粒的逐漸喪失。當(dāng)端粒嚴(yán)重縮短時(shí)會(huì)激活DNA 損傷反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、衰老或死亡，因此，端粒長(zhǎng)度決定了細(xì)胞的增殖能力和壽命[52]。目前端粒異常與肺纖維化之間相關(guān)的致病機(jī)制尚不完全清楚，且在肺成纖維細(xì)胞中的作用也知之甚少。國(guó)外學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)外周血端粒縮短與IPF 患者相關(guān)，且短端粒與IPF 患者較短生存率相關(guān)，后續(xù)在多項(xiàng)研究中也觀察到端粒在其他多種ILD 中縮短[53-54]。短外周血白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與CHP 患者生存率降低的聯(lián)系在Ley 等[55]開(kāi)展的一項(xiàng)CHP 隊(duì)列研究中得到驗(yàn)證（HR=0.18，95%CI：0.06～0.51，P＜0.01）。同時(shí)Ley 等[56]在另一項(xiàng)大型研究中也證實(shí)了短外周血白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度可以預(yù)測(cè)CHP患者的不良預(yù)后。另有研究報(bào)道，短端粒長(zhǎng)度可能是SSc-ILD[57]、U-ILD[58]患者的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物。一項(xiàng)納入250 例IPAF 患 者和248 例CTD-ILD 患者的觀察型研究結(jié)果顯示，在IPAF 組中較短的白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與較差的無(wú)移植生存率有關(guān)（HR=2.97，95%CI：1.70～5.20，P＜0.01）；而在CTD-ILD 組中短白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與患者生存率之間未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性[49]。而Stuart 等[54]開(kāi)展的一項(xiàng)納入了149 例IPF 患者和221 例其他ILD 患者的研究中，卻發(fā)現(xiàn)短端粒長(zhǎng)度僅與IPF 患者的無(wú)移植生存時(shí)間獨(dú)立相關(guān)，但對(duì)于診斷為IPF 以外的ILD 患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上研究結(jié)果表明，端粒長(zhǎng)度在預(yù)測(cè)ILD 預(yù)后方面優(yōu)劣不一，需要更多數(shù)據(jù)去證明其作為預(yù)后因子的潛力。

5 小結(jié)

綜上所述，鑒于PPF 這一概念的出現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)與非IPF-ILD 相關(guān)的血清生物標(biāo)志物已取得不少進(jìn)展，這說(shuō)明血清生物標(biāo)志物對(duì)于預(yù)測(cè)纖維化型ILD 疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)能起到一定指導(dǎo)作用。KL-6是目前較為理想的預(yù)后血清生物標(biāo)志物，其水平升高具有一定臨床價(jià)值，但其基線(xiàn)截?cái)嘀等孕柽M(jìn)一步定義。同時(shí)血清YKL-40 在評(píng)估非IPF-ILD 預(yù)后方面也具有一定潛力。除上述生物標(biāo)志物外，另有CEA、MMP-7、CXCL13 等生物標(biāo)志物在非IPF-ILD 中的預(yù)后研究中受到許多學(xué)者關(guān)注，但相關(guān)研究甚少，其臨床價(jià)值尚未得到證實(shí)。

6 不足和展望

盡管?chē)?guó)內(nèi)外許多研究報(bào)道了纖維化型ILD 和血清生物標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)，但在臨床工作中多數(shù)生物標(biāo)志物僅少數(shù)研究機(jī)構(gòu)可以檢測(cè)，尚未常規(guī)應(yīng)用于患者病情評(píng)估上，與臨床應(yīng)用之間存在較大差距和困難。其次，多數(shù)生物標(biāo)志物是基于先前IPF 相關(guān)研究提出，其靈敏度尚可但特異度較差。最后，多數(shù)研究都是以單中心回顧性方式進(jìn)行，且研究樣本量較小，沒(méi)有對(duì)這些潛在生物標(biāo)志物進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列研究或試驗(yàn)進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證。

新定義的PPF 是對(duì)IPF 以外的慢性進(jìn)行性纖維化型ILD 的統(tǒng)稱(chēng)，其不僅在病理生理特點(diǎn)與IPF 相似，而且在疾病的不可逆進(jìn)展、肺功能惡化和死亡風(fēng)險(xiǎn)等方面均與IPF 的臨床行為相似，因此在發(fā)生進(jìn)展之前預(yù)測(cè)并開(kāi)始適當(dāng)?shù)闹委熑匀皇穷A(yù)防不可逆肺纖維化發(fā)展的最好機(jī)會(huì)。從目前來(lái)看，關(guān)于生物標(biāo)志物的研究和前景是令人鼓舞的，除外周血外，支氣管肺泡灌洗、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)來(lái)源的生物標(biāo)志物正在涌現(xiàn)，未來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)更多新穎且可靠的ILD 生物標(biāo)志物。同時(shí)，將生物標(biāo)志物聯(lián)合使用或與肺功能、胸部影像學(xué)結(jié)合開(kāi)發(fā)新的臨床預(yù)測(cè)模型以提高靈敏度、特異度也是極具前景的。在未來(lái)，希望研究團(tuán)隊(duì)之間加強(qiáng)合作與共享，持續(xù)開(kāi)展更多大型多中心、前瞻性的臨床研究，并進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證，進(jìn)而將具有臨床價(jià)值的生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床實(shí)踐，促進(jìn)診斷水平提升，為臨床決策提供依據(jù)，從而改善PPF 患者生存質(zhì)量及預(yù)后。