伏立康唑?qū)Ψ我浦不颊咝g(shù)后他克莫司血藥濃度影響的真實(shí)世界研究Δ

郭冬杰，李朋梅，陳文倩，劉麗宏 （中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029）

隨著實(shí)體器官移植的快速發(fā)展，肺移植技術(shù)作為終末期肺病的唯一治療方法已日益成熟。雖然肺移植改善了受者的生存質(zhì)量并顯著延長(zhǎng)了生存期，但其長(zhǎng)期生存率仍不樂觀。據(jù)報(bào)道，肺移植受者的中位生存期為6.5年[1]。國(guó)際心肺移植學(xué)會(huì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺移植術(shù)后患者1、3、5年的存活率分別僅為78.1%、61.1%、48.4%，遠(yuǎn)低于肝臟和腎臟移植受者的存活率[2]。

急性排斥反應(yīng)和感染是肺移植患者圍手術(shù)期死亡的重要原因[1]。肺移植患者發(fā)生侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）的風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是在移植后早期[2—5]。覆蓋美國(guó)11家移植中心的移植相關(guān)感染監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)顯示，肺移植術(shù)后8年，患者IFI的累計(jì)發(fā)病率為6.5%[6]。肺移植術(shù)后患者常采用伏立康唑作為侵襲性曲霉菌感染（invasive aspergillosis，IA）的預(yù)防和治療方案，同時(shí)移植患者還需聯(lián)合以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案。由于他克莫司在體內(nèi)主要通過細(xì)胞色素P450同工酶（cytochrome P450 proteins，CYP）3A4/CYP3A5代謝，而伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A的底物和抑制劑[7]，故聯(lián)合使用伏立康唑會(huì)導(dǎo)致他克莫司血藥濃度波動(dòng)。他克莫司濃度過高會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，如腎功能損害等；而他克莫司濃度不足則會(huì)增加肺移植患者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率[8]。為此，本研究通過回顧性分析我院近3年肺移植患者術(shù)后聯(lián)用伏立康唑前后他克莫司血藥濃度的變化情況，探討了伏立康唑?qū)Ψ我浦残g(shù)后患者體內(nèi)他克莫司暴露的影響，以期為肺移植術(shù)后患者聯(lián)合使用伏立康唑和他克莫司的劑量調(diào)整提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性調(diào)查方法，收集2020年1月至2022年12月在我院行肺移植術(shù)，并在術(shù)后聯(lián)合使用了伏立康唑和他克莫司的患者資料?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）首次肺移植術(shù)后；（2）年齡≥17歲；（3）住院患者；（4）在聯(lián)合使用伏立康唑和他克莫司期間，兩種藥物濃度均達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且兩種藥物濃度在同一天測(cè)得；（5）聯(lián)合使用伏立康唑和他克莫司前，已經(jīng)應(yīng)用過他克莫司，且他克莫司濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。患者的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）缺少他克莫司劑量和血藥濃度數(shù)據(jù)者；（2）接受血液透析等腎臟替代治療者；（3）接受其他CYP抑制劑或誘導(dǎo)劑治療者；（4）血樣采集前3 d內(nèi)，他克莫司或伏立康唑的給藥方案發(fā)生改變者。上述數(shù)據(jù)均來自我院實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)、醫(yī)院信息系統(tǒng)和治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）系統(tǒng)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理審查編號(hào)為2022-KY-193-1。

1.2 給藥方案

所有患者均口服或鼻飼給予他克莫司；當(dāng)發(fā)生IA時(shí)，給予患者靜脈或口服伏立康唑，并由臨床醫(yī)生根據(jù)患者情況并結(jié)合TDM結(jié)果調(diào)整他克莫司劑量。

1.3 血藥濃度測(cè)定方法

他克莫司血藥濃度測(cè)定方法為：于清晨患者服用他克莫司前30 min內(nèi)采集靜脈血2 mL，置于乙二胺四乙酸抗凝管中，使用Architect i1000SR型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國(guó)雅培公司），以化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法測(cè)定他克莫司全血血藥濃度。樣品的預(yù)處理方法參考他克莫司膠囊檢測(cè)試劑盒（美國(guó)雅培公司）說明書。

伏立康唑血藥濃度采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法[9]測(cè)定。

1.4 數(shù)據(jù)收集

收集所有入選患者的下述資料：（1）基本資料，包括年齡、性別、體重；（2）肝腎功能指標(biāo)，包括總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（serum creatinine，Cr）等水平；（3）他克莫司谷濃度測(cè)定當(dāng)日的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（red blood cell count，RBC）和紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）水平；（4）使用伏立康唑前最后一次測(cè)定的他克莫司谷濃度以及對(duì)應(yīng)的他克莫司日劑量，在同一天測(cè)得的伏立康唑和他克莫司的谷濃度和日劑量；并計(jì)算他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度。由于同一患者可能因發(fā)生多次IA而多次聯(lián)用伏立康唑與他克莫司，且部分患者可能有多天藥物濃度測(cè)量數(shù)據(jù)，為充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)，故本研究納入了所有符合要求的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；采用F檢驗(yàn)分析一組多變量和多組間的差異性以及驗(yàn)證t檢驗(yàn)的方差齊性；對(duì)可能影響他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的因素進(jìn)行多元回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

本研究共納入患者153例，其中男性127例、女性26例；年齡為17～78歲，平均（57.86±11.89）歲；體重為35～91 kg，平均（59.84±12.06）kg。153例患者中，單肺移植63例（41.18%），雙肺移植90例（58.82%）；明確IA感染60例（39.22%）。

本研究共收集到同一天測(cè)定的伏立康唑谷濃度和他克莫司谷濃度286對(duì)，聯(lián)用伏立康唑前最后一次的他克莫司谷濃度168例次。其中，伏立康唑日劑量為200～800 mg，平均（378.15±91.78）mg，超過400 mg的僅27例次（9.44%，27/286）；血藥濃度為0.40～11.28 μg/mL，平均（2.90±1.49）μg/mL。聯(lián)用伏立康唑前最后一次他克莫司日劑量為0.20～10 mg，平均（3.37±2.15）mg；血藥濃度為2.00～16.60 ng/mL，平均（7.17±2.70）ng/mL。聯(lián)合伏立康唑后他克莫司日劑量為0.13～3.00 mg，平均（0.76±0.45）mg；血藥濃度為2.40～35.00 ng/mL，平均（8.99±4.11）ng/mL。

2.2 聯(lián)合伏立康唑?qū)λ四竟葷舛?、日劑量和?biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的影響

聯(lián)合伏立康唑治療后，納入患者的他克莫司平均日劑量從3.37 mg降至0.76 mg，減少了77.45%（P＜0.000 1）；而他克莫司的谷濃度和標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度均顯著升高（P＜0.000 1），其中標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度升高了383.80%。此外，伏立康唑的給藥途徑對(duì)他克莫司谷濃度和日劑量影響不大，但是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度有顯著影響（P＜0.05），口服伏立康唑后的他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度顯著高于靜脈滴注伏立康唑后的他克莫司平均標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度。結(jié)果見表1。

表1 聯(lián)用伏立康唑?qū)λ四竟葷舛?、日劑量和?biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的影響（±s）

表1 聯(lián)用伏立康唑?qū)λ四竟葷舛?、日劑量和?biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的影響（±s）

項(xiàng)目是否聯(lián)合伏立康唑否是n/例次他克莫司谷濃度/（ng/mL）他克莫司日劑量/mg標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度/[ng/（mL·mg）]168 286 t P 7.16±2.70 8.99±4.11-5.120＜0.000 1 3.37±2.15 0.76±0.45 19.852＜0.000 1 3.21±3.11 15.53±10.43-14.928＜0.000 1伏立康唑給藥方式口服靜脈滴注242 44 t P 9.11±4.10 8.28±4.15 1.238 0.602 0.75±0.44 0.76±0.48-0.158 0.805 15.93±10.90 13.30±6.97 1.542 0.043

進(jìn)一步對(duì)聯(lián)用伏立康唑前后的他克莫司谷濃度與日劑量、標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果見圖1。由圖1可見，無論是否聯(lián)用伏立康唑，他克莫司谷濃度與日劑量、平均標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度均有顯著相關(guān)性（P＜0.05，r＞0.2）。聯(lián)用伏立康唑后，若要達(dá)到相同的他克莫司谷濃度，他克莫司日劑量要遠(yuǎn)低于未聯(lián)用伏立康唑時(shí)，而他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度要顯著高于未聯(lián)用伏立康唑時(shí)。結(jié)果見圖1。

圖1 聯(lián)用伏立康唑前后他克莫司谷濃度與其日劑量、標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的相關(guān)性

2.3 伏立康唑日劑量及谷濃度與他克莫司谷濃度及標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的相關(guān)性

伏立康唑日劑量及谷濃度與他克莫司谷濃度及標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的相關(guān)性結(jié)果見圖2。由圖2A和圖2B可以看出，伏立康唑日劑量與他克莫司谷濃度無顯著相關(guān)性（P＝0.561，r＝-0.035），而與他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度呈顯著性負(fù)相關(guān)（P＝0.000 1，r＝-0.224）。而由圖2C和2D可以看出，伏立康唑谷濃度與他克莫司谷濃度（P＜0.000 1，r＝0.316）、標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度（P＜0.000 1，r＝0.249）均呈顯著正相關(guān)。

圖2 伏立康唑日劑量及谷濃度與他克莫司谷濃度及標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的相關(guān)性

2.4 不同肺移植方案下伏立康唑?qū)λ四竟葷舛群蜆?biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的影響

本研究共納入單肺移植患者63例（41.18%），在聯(lián)用伏立康唑前測(cè)定了他克莫司谷濃度69例次，聯(lián)用伏立康唑后測(cè)定他克莫司谷濃度113例次；雙肺移植患者90例（58.82%），在聯(lián)用伏立康唑前測(cè)定了他克莫司谷濃度99例次，聯(lián)用伏立康唑后測(cè)定了他克莫司谷濃度173例次。分析結(jié)果表明，聯(lián)用伏立康唑前，肺移植類型對(duì)他克莫司谷濃度及標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度均無顯著影響（P＞0.05）；而聯(lián)用伏立康唑后，單肺移植患者的他克莫司谷濃度和標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度均高于雙肺移植患者，且二者的他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度有顯著性差異（P＝0.001）。結(jié)果見表2。

表2 不同肺移植方案下伏立康唑?qū)λ四竟葷舛燃皹?biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的影響（±s）

表2 不同肺移植方案下伏立康唑?qū)λ四竟葷舛燃皹?biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的影響（±s）

是否聯(lián)合伏立康唑否肺移植類型單肺雙肺n/例次69 99是t P單肺雙肺113 173 t P他克莫司谷濃度/（ng/mL）7.01±2.60 7.27±2.78-0.609 0.543 9.20±3.98 8.84±4.20 0.725 0.469他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度/[ng/（mL·mg）]3.62±3.62 2.92±2.67 1.453 0.148 17.98±11.81 13.88±9.16 3.291 0.001

2.5 他克莫司聯(lián)用伏立康唑?qū)Ψ我浦不颊吒文I功能的影響

聯(lián)用伏立康唑后，患者的ALT、AST和Cr水平均較聯(lián)用伏立康唑前有升高趨勢(shì)，其中AST較聯(lián)用前顯著升高（P＜0.05）；而TBIL和DBIL較聯(lián)用前有下降趨勢(shì)。結(jié)果見表3。

表3 他克莫司聯(lián)用伏立康唑?qū)Ψ我浦不颊吒文I功能的影響（±s）

表3 他克莫司聯(lián)用伏立康唑?qū)Ψ我浦不颊吒文I功能的影響（±s）

是否聯(lián)用伏立康唑否是t P ALT/（IU/L）26.96±22.62 28.65±32.67-0.547 0.485 AST/（IU/L）26.73±19.84 30.69±29.81-1.422 0.033 TBIL/（μmol/L）14.85±38.67 12.19±27.93 0.717 0.056 DBIL/（μmol/L）5.79±23.63 4.96±17.03 0.366 0.297 Cr/（μmol/L）107.17±75.81 113.14±79.26-0.699 0.238

2.6 他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的獨(dú)立影響因素分析

將可能影響他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的因素進(jìn)行多元線性回歸，結(jié)果顯示，F(xiàn)＝22.672，P＜0.001，回歸方程顯著。其中，伏立康唑谷濃度對(duì)他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度有顯著影響（P＜0.001）。結(jié)果見表4。

表4 他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度影響因素的回歸分析結(jié)果

3 討論

他克莫司是一種具有強(qiáng)效免疫抑制特性的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，主要通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶來影響T淋巴細(xì)胞的活化，從而發(fā)揮免疫抑制作用，該藥已在器官移植領(lǐng)域廣泛使用。他克莫司也是一種親脂性藥物，主要通過腸道和肝臟中的CYP3A4/CYP3A5代謝[10]。由于他克莫司具有治療窗窄、個(gè)體化差異大、藥物暴露影響因素多、藥物相互作用廣泛等不足，因此該藥在治療中的微小變化均可能產(chǎn)生較大的治療風(fēng)險(xiǎn)，故諸多專家推薦對(duì)他克莫司開展TDM，以及時(shí)調(diào)整、優(yōu)化其治療方案[11]。

IA是實(shí)體器官移植受者中最常見的侵襲性霉菌感染，有1%～15%的受者會(huì)感染IA，感染IA后12周的病死率為 20%～60%[12]。在所有實(shí)體器官移植受者中，肺移植受者發(fā)生IA的風(fēng)險(xiǎn)最高，而伏立康唑是肺移植受者預(yù)防和治療真菌感染的首選藥物[13]。伏立康唑是一種廣譜三唑類抗真菌藥，是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A的底物和抑制劑，其與他克莫司聯(lián)用可使他克莫司血藥濃度增加10倍[14]，但這種影響因人而異，可能與CYP3A4和CYP3A5基因多態(tài)性有關(guān)[15]。美國(guó)FDA公布的他克莫司藥品說明書明確指出，當(dāng)與伏立康唑或泊沙康唑聯(lián)用時(shí)，他克莫司應(yīng)給予原劑量的1/3，并根據(jù)他克莫司全血谷濃度調(diào)整劑量。然而，大量研究表明，藥品說明書推薦的劑量調(diào)整方法可能無法將他克莫司濃度維持在所需治療范圍內(nèi)[16—18]。

本研究結(jié)果顯示，肺移植患者聯(lián)用伏立康唑后，他克莫司平均日劑量減少了77.45%，而標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度急劇升高了383.80%，這與國(guó)內(nèi)近期的一項(xiàng)腎移植研究結(jié)果[19]相似。本研究還發(fā)現(xiàn)，伏立康唑不同給藥方式對(duì)他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度存在顯著性影響，口服伏立康唑后的他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度高于靜脈滴注伏立康唑后的他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度，這表明若要達(dá)到相同的他克莫司血藥濃度，聯(lián)用口服伏立康唑后，所需他克莫司劑量更小。這可能與腸道中的CYP3A酶有關(guān)，具體機(jī)制尚需相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究結(jié)果還顯示，伏立康唑谷濃度與他克莫司谷濃度、標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度均呈顯著正相關(guān)，這與Chen等[20]研究結(jié)果相似。由于伏立康唑具有非線性的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，其谷濃度與劑量之間并非正比例關(guān)系[21—23]，因此如果臨床僅根據(jù)伏立康唑給藥劑量來調(diào)整他克莫司劑量，并不能保證他克莫司濃度在安全范圍內(nèi)。建議臨床在聯(lián)用伏立康唑與他克莫司時(shí)，應(yīng)同時(shí)對(duì)伏立康唑和他克莫司進(jìn)行TDM，以保證兩者的濃度均處于安全范圍內(nèi)。同時(shí)，本研究還對(duì)比了不同肺移植類型患者伏立康唑?qū)λ四緷舛鹊挠绊?，結(jié)果顯示，聯(lián)合伏立康唑后，單肺移植患者的他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度顯著高于雙肺移植患者，其具體機(jī)制還需后續(xù)進(jìn)一步研究。但該結(jié)果提示，他克莫司體內(nèi)暴露情況個(gè)體差異大，對(duì)他克莫司進(jìn)行TDM非常必要。

肺移植術(shù)后患者急性腎損傷的發(fā)病率高達(dá)50%～60%，其中相當(dāng)一部分患者（高達(dá)1/3）可能演變?yōu)槁阅I臟疾病[24]。慢性腎臟疾病與肺移植受者移植后死亡率增加有關(guān)[25]。他克莫司的主要毒性包括腎毒性、神經(jīng)毒性、移植后新發(fā)糖尿病和胃腸道毒性[26]。有學(xué)者建議，可以通過減少劑量來降低他克莫司相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生率[27]。伏立康唑最常見的不良反應(yīng)是肝功能損傷，發(fā)病率為19.79%[28]。本研究結(jié)果顯示，除AST外，肺移植患者的肝腎功能在聯(lián)用伏立康唑前后未見顯著變化。這可能與我院同時(shí)對(duì)患者的伏立康唑和他克莫司進(jìn)行了積極有效的TDM和及時(shí)干預(yù)有關(guān)。

由于他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度更能體現(xiàn)他克莫司劑量與濃度的關(guān)系，故本研究進(jìn)一步對(duì)影響他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的因素進(jìn)行了多因素回歸分析，結(jié)果顯示，伏立康唑谷濃度是影響他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度的獨(dú)立因素，這再次證明了同時(shí)測(cè)定伏立康唑谷濃度和他克莫司谷濃度以及進(jìn)行TDM的重要性。

4 結(jié)語

本研究回顧性分析了我院近3年153例肺移植患者伏立康唑和他克莫司聯(lián)用前后的他克莫司劑量和血藥濃度的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用伏立康唑?qū)Ψ我浦残g(shù)后患者他克莫司的血藥濃度有顯著影響，大部分患者需要在聯(lián)用伏立康唑后對(duì)他克莫司減量，但減量的多少存在個(gè)體差異；口服伏立康唑后所需他克莫司劑量更小，單肺移植患者的他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度顯著高于雙肺移植患者；同時(shí)，由于伏立康唑谷濃度對(duì)他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化濃度的影響較大，因此監(jiān)測(cè)伏立康唑的谷濃度可能更有助于控制他克莫司的谷濃度。但受限于分析技術(shù)，本研究未對(duì)所有聯(lián)用伏立康唑和他克莫司的患者測(cè)定CYP3A基因型，也未將基因型的影響因素納入分析范圍，因此其基因型的影響有待進(jìn)一步驗(yàn)證。