王子鳴 鄧英平 施元美 王來(lái)栓 孫松 謝新寶 趙璐 王宏勝 李志華
(1.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科/國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)新生兒疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 201102;2.泰興市人民醫(yī)院兒科,江蘇泰州 225499;3.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒外科,上海 201102;4.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院肝病科,上海 201102;5.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院心內(nèi)科,上海 201102;6.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院血液科,上海 201102)
肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS),以前常稱肝小靜脈閉塞病,是由各種原因?qū)е碌母窝]、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落進(jìn)而形成微血栓,引起肝內(nèi)淤血、肝功能損傷和門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾?。?-3]。主要臨床表現(xiàn)為腹脹、肝大、肝區(qū)疼痛、門靜脈高壓伴肝酶升高、腹水和黃疸[4]等非特征性表現(xiàn),常被誤診為布-加綜合征(Budd-Chiari syndrome, BCS)、失代償期肝硬化或急性重型肝炎等疾病。HSOS病因較多,但多發(fā)生在藥物或毒物刺激后,歐美報(bào)道的HSOS大多發(fā)生在骨髓造血干細(xì)胞移植預(yù)處理后[5-6],國(guó)內(nèi)報(bào)道的在服用含吡咯生物堿(pyrrolidine alkaloid, PA)的植物后居多,其中以土三七最多[7-8]。新生兒期起病的HSOS鮮有報(bào)道,早期診斷、盡早抗凝治療和肝移植,有助于改善患兒預(yù)后。
現(xiàn)病史:患兒男,1個(gè)月14 d,因腹脹2周,加重3 d轉(zhuǎn)入復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科?;純荷?2 d起,臍部反復(fù)紅腫,予頭孢克肟口服,莫匹羅星軟膏、碘伏、冰硼散及“愈臍胎毒清”外涂,效果欠佳,臍部紅腫加劇并伴膿性滲出。生后19 d就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,臍部分泌物培養(yǎng)結(jié)果提示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcus aureus, MRSA)生長(zhǎng),予哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合利福霉素鈉抗感染治療,5 d后病情好轉(zhuǎn)出院。之后腹脹進(jìn)行性加重,伴食欲差,精神稍差,尿量偏少?;純合档?胎第2產(chǎn),順產(chǎn)出生,胎齡39周,出生體重3 000 g。羊水清,臍帶、胎盤未見(jiàn)異常,Apgar評(píng)分不詳。生后人工喂養(yǎng)?;純焊改妇眢w健康,非近親婚配,否認(rèn)家族遺傳性疾病史。
入院體格檢查:體重4.37 kg,腹圍38 cm,體溫36.6℃,呼吸50次/min,脈搏140次/min,血壓70/40 mmHg。神志清楚,反應(yīng)稍差,皮膚無(wú)黃染。兩側(cè)呼吸音對(duì)稱。心音有力,律齊,無(wú)雜音。腹壁紅腫,腹脹明顯,張力高,腹壁靜脈曲張,肝脾觸診不滿意,移動(dòng)性濁音陽(yáng)性,腸鳴音2~3次/min。四肢活動(dòng)好,肌張力正常。原始反射可引出。
輔助檢查:血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.4×109/L(參考值:10×109/L~24×109/L),血小板計(jì)數(shù)50×109/L(參考值:100×109/L~400×109/L),血紅蛋白163 g/L(參考值:150~230 g/L),C反應(yīng)蛋白12 mg/L(參考值:<8 mg/L)。肝功能示總膽紅素37.7 μmol/L(參考值:3.4~17.1 μmol/L),直接膽紅素21.3 μmol/L(參考值:0~6.0 μmol/L),谷丙轉(zhuǎn)氨酶87 U/L(參考值:9~50 U/L),谷草轉(zhuǎn)氨酶344 U/L(參考值:15~40 U/L),白蛋白24 g/L(參考值:40~55 g/L)。凝血功能示國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.75(參考值:0.8~1.2),凝血酶原時(shí)間28.8 s(參考值:11.0~14.5 s),活化部分凝血活酶時(shí)間63.6 s(參考值:26.0~40.0 s),纖維蛋白原0.45 g/L(參考值:2.0~4.0 g/L),D-二聚體10.69 mg/L(參考值:0~0.5 mg/L)。血栓彈力圖示纖維蛋白原低,低血小板或功能不良。腹水外觀黃色清亮,細(xì)胞總數(shù)240×106/L,白細(xì)胞總數(shù)180×106/L,單個(gè)核細(xì)胞百分比0.80,總蛋白25.4 g/L,白蛋白13.3 g/L,葡萄糖4.7 mmol/L,氯102 mmol/L,血清-腹水白蛋白梯度15.1 g/L(參考值:<11 g/L);乳糜試驗(yàn)陰性;腹水腫瘤細(xì)胞檢測(cè)陰性。宮內(nèi)感染TORCH抗體及DNA檢測(cè)均陰性。痰培養(yǎng)檢出MRSA,血液、腹水及腦脊液培養(yǎng)及宏基因組二代測(cè)序均陰性。甲胎蛋白4 565.00 ng/mL(參考值:<28.0 ng/mL),鐵蛋白1 334.00 ng/mL(參考值:26.08~287.6 ng/mL),神經(jīng)元特異性烯醇化酶及癌胚抗原均陰性。CD系列、淋巴細(xì)胞精細(xì)分型基本正常;免疫球蛋白升高,中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)功能刺激指數(shù)降低;自身抗體檢測(cè)正常。腹部超聲示肝臟彌漫性腫大(右鎖骨中線肋下長(zhǎng)57 mm,劍突下長(zhǎng)60 mm,回聲中等偏低);肝臟剪切波流速明顯增高[剪切波中位數(shù)為4.55 m/s(>2.4 m/s即提示門靜脈高壓)];門靜脈高壓,門脈血流呈反向,流速減慢,肝靜脈中支內(nèi)未及血流信號(hào);脾大(左鎖骨中線肋下38 mm),大量腹水(腹腔內(nèi)無(wú)回聲區(qū)平段74.9 mm)。胸部增強(qiáng)CT示肺炎伴部分肺實(shí)變,雙肺條索灶,左側(cè)胸腔積液。肝臟增強(qiáng)CT示大量腹水;肝臟明顯增大,平掃密度欠均,增強(qiáng)后強(qiáng)化不均勻,各期均可見(jiàn)彌漫性小斑片狀相對(duì)低強(qiáng)化影,部分肝臟邊緣呈分葉狀隆起。肝動(dòng)脈未見(jiàn)明顯異常。脾靜脈、門靜脈主干及左右支纖細(xì),余門靜脈肝內(nèi)分支不清;胃壁及食管下端、脾門區(qū)可見(jiàn)較多細(xì)小扭曲血管影。肝左靜脈、肝右靜脈近端可見(jiàn),形態(tài)纖細(xì),余肝靜脈顯影不清。下腔靜脈近心端稍細(xì)。檢查結(jié)論:大量腹水,肝臟彌漫性異常強(qiáng)化,門靜脈高壓,食管下端胃底靜脈曲張,部分門靜脈分支及肝靜脈顯示不清。盆腔增強(qiáng)CT示腹水,雙側(cè)腹股溝管積液。超聲心動(dòng)圖示卵圓孔未閉2.6 mm。
患兒以腹脹2周,加重3 d入院,體格檢查示腹脹明顯,腹壁靜脈曲張,超聲提示肝大、大量腹水、門靜脈高壓。肝臟增強(qiáng)CT提示肝臟彌漫性異常強(qiáng)化、門靜脈高壓、胃底靜脈曲張,門靜脈肝內(nèi)段及肝中靜脈、肝左右靜脈肝內(nèi)段均顯影不清??紤]存在肝硬化、門靜脈高壓,導(dǎo)致大量腹水形成。該患兒既往有反復(fù)臍炎病史,曾給予抗感染治療及外涂不明成分藥物,臍部分泌物培養(yǎng)明確為MRSA感染。由于臍靜脈直接與肝門靜脈左支相通,臍帶處細(xì)菌定植和感染可能會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括腹內(nèi)膿腫、臍周蜂窩織炎、門靜脈和/或臍靜脈血栓性靜脈炎、腹膜炎和腸缺血[9]。根據(jù)外院病史及家長(zhǎng)提供的照片可見(jiàn)臍炎時(shí)臍周紅腫明顯,合并有蜂窩織炎,當(dāng)時(shí)肝功能已出現(xiàn)異常。因此反復(fù)臍部感染所致門靜脈和/或臍靜脈血栓性靜脈炎可能性大。該患兒目前原發(fā)疾病不明確,但根據(jù)臨床表現(xiàn)、體格檢查,以及影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果初步考慮肝血管性疾病可能大。
肝大、腹水的病因較多,可分為感染性、血管性、免疫性、代謝性以及毒素/藥物相關(guān)性等。最常見(jiàn)于感染性疾病,病毒感染被認(rèn)為是新生兒肝病的常見(jiàn)原因,如巨細(xì)胞病毒、EB病毒、腸道病毒等嗜肝病毒感染均可導(dǎo)致急性肝損傷[10]、肝大,發(fā)展至肝硬化期可致腹水。非病毒性感染少有引起急性肝損傷的報(bào)道,但細(xì)菌、真菌所致膿毒癥休克和腹內(nèi)膿腫可導(dǎo)致急性肝損傷,先天性梅毒導(dǎo)致新生兒急性肝損傷也有報(bào)道[11]。該患兒雖曾有MRSA引起的臍炎,但入院后肝臟影像學(xué)檢查未見(jiàn)局灶性占位或肝膿腫,肝臟轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素增高程度與肝大不成比例,肝門區(qū)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié),腹水呈漏出液性質(zhì),TORCH抗體及DNA檢測(cè)均陰性,血液、腹水及腦脊液培養(yǎng)及宏基因組二代測(cè)序均陰性,不支持感染性疾病直接導(dǎo)致的肝大、腹水[12]。第二,血管性疾病,包括HSOS、BCS,以及動(dòng)靜脈畸形等導(dǎo)致容量負(fù)荷過(guò)重、心力衰竭導(dǎo)致肝靜脈回流受阻所致肝大等。HSOS臨床表現(xiàn)常為腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水、黃疸、肝大,影像學(xué)典型表現(xiàn)為肝臟彌漫性腫大;增強(qiáng)CT靜脈期和平衡期肝實(shí)質(zhì)呈特征性“地圖狀”、“花斑樣”不均勻強(qiáng)化;門靜脈周圍出現(xiàn)低密度水腫帶;肝靜脈管腔狹窄或顯示不清,下腔靜脈肝段受壓變細(xì)[7]。該患兒臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)與該病相符,但該類患者常有服用PA相關(guān)藥物史或發(fā)生于骨髓造血干細(xì)胞移植預(yù)處理后,但該患兒家長(zhǎng)否認(rèn)上述情況,需肝病科協(xié)助行進(jìn)一步診斷。第三,免疫性疾病,如妊娠期同種免疫性肝病、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥。妊娠期同種免疫性肝病一般生后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)肝損傷表現(xiàn),黃疸明顯升高、凝血機(jī)制明顯異常,伴或不伴腹水、水腫、甲胎蛋白顯著升高、血清鐵蛋白升高,必要時(shí)可行骨髓穿刺及肝臟鐵敏感磁共振成像、新生兒基因Panel檢測(cè)等明確診斷。第四,糖、氨基酸、有機(jī)酸、脂類代謝異常,如半乳糖血癥、遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型、尼曼-皮克病,以及線粒體疾病等遺傳代謝性疾病。此類疾病一般有低血糖、代謝性酸中毒或持續(xù)肌張力過(guò)低、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)異常,且在新生兒期較少引起肝硬化、腹水,該患兒新生兒篩查均正常,可進(jìn)一步完善血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相質(zhì)譜檢測(cè)及基因檢測(cè)協(xié)助診斷[13-15]。第五,腫瘤性疾病,如肝轉(zhuǎn)移瘤及血液系統(tǒng)惡性腫瘤?;純杭滋サ鞍准拌F蛋白雖有增高,但肝臟超聲及CT均提示肝臟彌漫性腫大,未見(jiàn)占位性病變,血液及腹水腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)也為陰性,實(shí)體腫瘤依據(jù)不足;血常規(guī)示血小板減少,可動(dòng)態(tài)隨訪血常規(guī),必要時(shí)進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。最后,毒物/藥物相關(guān)性原因,如短期大量攝入或長(zhǎng)期接受治療劑量的對(duì)乙酰氨基酚[16-17],或砷、磷、異煙肼中毒。詳細(xì)詢問(wèn)家長(zhǎng)住址、職業(yè)等相關(guān)信息后,未見(jiàn)與藥物、毒物中毒相關(guān)的特殊病史,不支持毒素/藥物所致肝大、腹水。
患兒有臍炎、臍部蜂窩織炎病史,入院后明確存在肝硬化、門靜脈高壓、大量腹水等表現(xiàn)。腹水腫瘤細(xì)胞檢測(cè)陰性,腹水常規(guī)、生化檢測(cè)和血清-腹水白蛋白梯度均支持為漏出液性質(zhì)。影像學(xué)檢查初步排除占位病變可能,患兒腹水量大,壓迫橫膈造成呼吸困難,可予置入腹腔引流管間斷放液,緩解壓迫癥狀,同時(shí)注意補(bǔ)充膠體液。
該患兒有反復(fù)臍炎合并蜂窩織炎病史,具有肝大、腹水、體重增加超過(guò)2%的臨床表現(xiàn),且血清總膽紅素≥34.2 μmol/L,除無(wú)骨髓造血干細(xì)胞移植病史外,符合改良Seattle標(biāo)準(zhǔn)[18];具有腹脹、肝大、腹水的臨床表現(xiàn),總膽紅素升高同時(shí)轉(zhuǎn)氨酶輕度增高,且增強(qiáng)CT示門靜脈大量肝內(nèi)段及肝臟左中右靜脈肝內(nèi)段不顯影和大量腹水,除無(wú)PA服用史外,符合2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];故臨床診斷為HSOS。其發(fā)生可能與前期反復(fù)的臍炎、蜂窩織炎有密切關(guān)系,臍靜脈有一分支與肝門靜脈左支相連,既往研究曾報(bào)道新生兒臍炎可致門靜脈血栓,導(dǎo)致肝外門靜脈高壓[19]。肝門靜脈可能由于臍部上行性感染或繼發(fā)性微血栓形成,導(dǎo)致肝血竇及肝內(nèi)小靜脈局部管腔閉塞,引起門靜脈血液回流障礙,進(jìn)而累及肝內(nèi)血管,導(dǎo)致肝功能損傷、門靜脈高壓[20-21]。但HSOS最常見(jiàn)的病因是服用含PA的植物或中草藥(如土三七)[7-8]、骨髓造血干細(xì)胞移植預(yù)處理后[5],以及奧沙利鉑[22]、硫代鳥(niǎo)嘌呤[6]等化療藥物應(yīng)用后。罕見(jiàn)新生兒期起病、繼發(fā)于臍炎的病例報(bào)道。目前該患兒凝血功能差、大量腹水為肝穿刺的相對(duì)禁忌證,但如有條件應(yīng)完善肝穿刺活檢明確診斷,并進(jìn)一步排查該患兒是否存在免疫缺陷、免疫紊亂及血栓形成傾向的基礎(chǔ)病史。建議完善血管造影排查血管病變,評(píng)估免疫功能及凝血因子、抗凝物質(zhì)水平,完善基因檢測(cè)。治療上應(yīng)盡快啟動(dòng)抗凝治療,同時(shí)補(bǔ)充白蛋白、利尿,注意內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,必要時(shí)去纖苷治療,控制感染性疾病,治療效果欠佳者需行肝移植[23]。
患兒影像學(xué)檢查可見(jiàn)門靜脈及其分支周邊纖維增生,門靜脈反向血流,流速減慢,肝靜脈中支內(nèi)未見(jiàn)血流信號(hào),不能完全除外肝臟流出道梗阻。目前行導(dǎo)管檢查及治療適應(yīng)證不明確;且凝血功能D-二聚體高,有一定出血風(fēng)險(xiǎn),暫不建議進(jìn)行導(dǎo)管探查。
綜合病史及入院后各項(xiàng)檢驗(yàn)檢查結(jié)果,考慮HSOS可能,建議給予積極抗凝治療,同時(shí)完善血栓彈力圖、凝血因子活性及新生兒基因Panel檢測(cè),評(píng)估有無(wú)血栓形成的基礎(chǔ)病因?;純捍嬖诟斡不?、肝功能異常,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血功能變化,觀察出血表現(xiàn),必要時(shí)輸注血制品糾正凝血障礙。
該患兒以顯著腹脹為主訴入院,入院前有臍炎、蜂窩織炎病史,入院后檢查發(fā)現(xiàn)肝臟彌漫性腫大、肝硬化、門靜脈高壓及大量腹水,轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素輕度增高。影像學(xué)顯示門靜脈肝內(nèi)段及肝靜脈近乎閉塞,初步排除感染性、腫瘤占位性、毒物/藥物中毒等因素導(dǎo)致的肝大、腹水。肝大、腹水的鑒別診斷思路如圖1。綜合上述各科室會(huì)診意見(jiàn),考慮反復(fù)臍炎引起上行性感染或微血栓形成,導(dǎo)致局部管腔閉塞,引起肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落形成微血栓,進(jìn)而形成HSOS。臍炎經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)再誘發(fā)如此嚴(yán)重的血管性病變較為罕見(jiàn),需追溯是否合并遺傳免疫缺陷、凝血因子異常等基礎(chǔ)病因。治療以積極抗凝為主,可給予適當(dāng)腹水引流減壓、并同時(shí)給予補(bǔ)充白蛋白等膠體液支持治療。需密切監(jiān)測(cè)肝功能變化、防治肝衰竭,啟動(dòng)肝移植評(píng)估。
圖1 肝大、腹水的鑒別診斷
患兒因腹脹入院,入院后明確存在肝大、腹水、肝功能異常、凝血功能異常,予低分子肝素抗凝治療(每日200 IU/kg)?;純焊姑涳@著、壓迫橫膈出現(xiàn)呼吸困難,留置腹腔引流管,放腹水減壓,每日腹腔引流量波動(dòng)在100~300 mL之間,同時(shí)輸注白蛋白等膠體液支持治療。入院第3天后加用維生素K1肌內(nèi)注射,輸注冰凍血漿、冷沉淀改善凝血功能。因患兒凝血功能較差,有出血傾向,且大量腹水,為肝穿刺禁忌證,故未行肝穿刺活檢。患兒病情持續(xù)進(jìn)展,腹水量進(jìn)行性增多,抗凝1周后復(fù)查肝臟超聲仍見(jiàn)門靜脈肝內(nèi)段、肝左中右靜脈閉塞、血管周邊纖維增生,肝臟彈力指數(shù)持續(xù)增高,肝硬化、門靜脈高壓等無(wú)好轉(zhuǎn)。入院第7天時(shí)復(fù)測(cè)體重異常增加,超過(guò)入院第1天體重8%。入院第11天出現(xiàn)靜脈穿刺部位不易止血,復(fù)查肝功能示總膽紅素158.7 μmol/L,直接膽紅素105.7 μmol/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶65.5 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶367.5 U/L,白蛋白34.7 g/L,出現(xiàn)膽-酶分離;凝血功能示國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值4.62,凝血酶原時(shí)間42.9 s,活化部分凝血活酶時(shí)間142.8 s,纖維蛋白原0.30 g/L,D-二聚體4.72 mg/L,凝血時(shí)間明顯延長(zhǎng)。予以低分子肝素劑量減半(每日100 IU/kg),輸注冰凍血漿、冷沉淀改善凝血功能。肝病科會(huì)診認(rèn)為患兒已出現(xiàn)肝衰竭,予緊急啟動(dòng)肝移植評(píng)估。入院第12天因腹壓較高,腹腔引流管滑出,予重新留置腹腔引流管,當(dāng)晚引流管抽取大量血性腹水,繼發(fā)低血容量性休克、呼吸衰竭,予氣管插管機(jī)械通氣支持。經(jīng)肝病科及普通外科專家會(huì)診評(píng)估,生命體征不平穩(wěn),無(wú)肝移植條件,于入院第14天家屬放棄治療后臨床死亡,拒絕尸檢。新生兒基因Panel檢測(cè)結(jié)果陰性(已著重分析免疫缺陷及出/凝血障礙等相關(guān)基因變異)。
本文報(bào)道了1例新生兒期起病的危重型HSOS的多學(xué)科診斷和救治過(guò)程。基于臨床鑒別診斷思維,開(kāi)展多學(xué)科診療合作,通過(guò)肝功能、腹水檢驗(yàn)及腹部B超、增強(qiáng)CT檢查,予以快速診斷。臨床明確診斷后,給予抗凝等對(duì)癥治療,效果欠佳,終因肝功能衰竭、低血容量性休克、呼吸衰竭死亡。HSOS臨床表現(xiàn)多為腹脹和/或肝區(qū)疼痛、肝大、腹水和異常的體重增加,實(shí)驗(yàn)室檢查常示血清總膽紅素升高或其他肝功能異常,典型的影像學(xué)改變?yōu)楦闻K彌漫性腫大,肝實(shí)質(zhì)密度不均勻減低、肝靜脈管腔狹窄或顯示不清,下腔靜脈肝段受壓變細(xì)、腹水等。常與BCS、失代償期肝硬化或急性重型肝炎等疾病混淆[7]。HSOS多有明確誘因,常發(fā)生在骨髓造血干細(xì)胞移植預(yù)處理或服用含PA的植物后。該患兒所患危重型HSOS可能與臍部反復(fù)感染誘發(fā)嚴(yán)重的肝臟血管性病變有關(guān),需引起高度警惕。早期發(fā)現(xiàn)、去除誘因、及時(shí)抗凝、去纖苷治療,對(duì)于改善患兒預(yù)后尤為關(guān)鍵。保守治療效果欠佳者需盡早肝臟移植治療。
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