多柔比星脂質(zhì)體與環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西他賽治療HER-2陰性乳腺癌的療效及對(duì)生活質(zhì)量的影響

彭積院,吳爍,羅軍

乳腺癌是臨床較為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其發(fā)病因素較為復(fù)雜,乳腺癌家族史、月經(jīng)異常、環(huán)境污染以及長(zhǎng)期使用雌激素類藥物等均有可能誘發(fā)乳腺癌。乳腺癌通常在早期癥狀多不明顯,隨著病情的加重,可能會(huì)引起乳房腫塊或乳房皮膚異常,還可能會(huì)引發(fā)乳頭溢液或乳頭凹陷等癥狀[1-2]。人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)是乳腺癌免疫組化指標(biāo),與HER-2陽(yáng)性的乳腺癌相比,HER-2陰性的乳腺細(xì)胞生長(zhǎng)相對(duì)較慢,惡性程度相對(duì)較低[3]。目前臨床針對(duì)HER-2陰性乳腺癌仍缺乏有效的靶向藥物。現(xiàn)觀察多柔比星脂質(zhì)體與環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西他賽治療HER-2陰性乳腺癌的療效及對(duì)生活質(zhì)量的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2022年3月豐城市人民醫(yī)院收治的HER-2陰性乳腺癌患者65例,按照隨機(jī)信封法分為表柔比星組(n=32)和多柔比星組(n=33)。2組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者及其家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2007版)》[4]中的乳腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),HER-2檢測(cè)呈陰性;(2)近期未接受過(guò)本研究藥物治療;(3)處于疾病穩(wěn)定期,預(yù)計(jì)生存期≥12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在明顯的精神障礙和認(rèn)知障礙者;(2)患有其他惡性腫瘤者;(3)患有嚴(yán)重心臟疾病者。

表1 表柔比星組與多柔比星組臨床資料比較

1.3 治療方法 表柔比星組予以注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥(無(wú)錫)有限公司生產(chǎn)]與環(huán)磷酰胺(山西振東泰盛制藥有限公司生產(chǎn))聯(lián)合多西他賽注射液(齊魯制藥有限公司生產(chǎn))治療：注射用鹽酸表柔比星90～100 mg/m2,靜脈注射,第1天;環(huán)磷酰胺600 mg/m2,加0.9%氯化鈉溶液20～30 ml,靜脈注射,第1天;多西他賽注射液80～100 mg/m2,靜脈滴注,第1天。多柔比星組在表柔比星組基礎(chǔ)上將注射用鹽酸表柔比星換成鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液(常州金遠(yuǎn)藥業(yè)制造有限公司生產(chǎn))治療,鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液30～35 mg/m2,靜脈滴注,第1天;環(huán)磷酰胺、多西他賽用法同上。2組均每3周重復(fù)1次,共治療4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)腫瘤標(biāo)志物：于治療前與治療3個(gè)月后采集患者靜脈血3 ml,使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定癌胚抗原(CEA)、糖類抗原50(CA50)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原153(CA153)水平。(2)T淋巴細(xì)胞亞群：于治療前與治療3個(gè)月后采集患者靜脈血5 ml,使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者CD4+、CD8+,計(jì)算CD4+/CD8+。(3)kamofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分：于治療前與治療3個(gè)月后采用KPS評(píng)分評(píng)估患者生活質(zhì)量。KPS評(píng)分較治療前提高≥10分為提高;KPS評(píng)分較治療前降低或提高<10分為穩(wěn)定;KPS評(píng)分較治療前降低≥10分為減弱。生活質(zhì)量改善率=(提高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。(4)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前,2組CEA、CA50、CA125、CA153水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組CEA、CA50、CA125、CA153水平低于治療前,且多柔比星組低于表柔比星組(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表2。

2.2 T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前,2組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組CD4+、CD4+/CD8+高于治療前,CD8+低于治療前,且多柔比星組升高/降低幅度大于表柔比星組(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 表柔比星組與多柔比星組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.3 生活質(zhì)量比較 治療3個(gè)月后多柔比星組生活質(zhì)量改善率高于表柔比星組(81.82% vs.56.25%,χ2=4.986,P=0.026),見(jiàn)表4。

表4 表柔比星組與多柔比星組治療后生活質(zhì)量比較 [例(%)]

2.4 不良反應(yīng)比較 多柔比星組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于表柔比星組(9.09% vs.28.13%,χ2=3.910,P=0.048),見(jiàn)表5。

表2 表柔比星組與多柔比星組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

表5 表柔比星組與多柔比星組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

乳腺癌是女性較常見(jiàn)的一種惡性腫瘤,具有病情發(fā)展速度快,病程長(zhǎng)且不易控制等特點(diǎn),多發(fā)于患有內(nèi)分泌疾病的女性患者中,45～60歲是乳腺癌的高發(fā)年齡[5-6]。藥物治療、放射治療和手術(shù)治療是目前臨床針對(duì)乳腺癌患者的常用治療方法,患者可以通過(guò)使用相關(guān)抗腫瘤藥物控制病情發(fā)展,降低腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但是由于該疾病病程較長(zhǎng),患者長(zhǎng)期使用抗腫瘤藥物容易產(chǎn)生耐藥性以及發(fā)生各種不良反應(yīng),影響臨床療效,因此為乳腺癌患者尋找更加科學(xué)、有效的治療方案十分必要。

HER-2可以引起腫瘤細(xì)胞不斷生長(zhǎng)、增殖,且能夠增加腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移率及乳腺癌復(fù)發(fā)率,該指標(biāo)能夠較為準(zhǔn)確地反映乳腺癌細(xì)胞增生性和生物學(xué)活性,若HER-2呈陽(yáng)性,表明患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增生性和生物學(xué)活性較強(qiáng);若HER-2呈陰性,表明腫瘤細(xì)胞表面沒(méi)有HER-2的擴(kuò)增,患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增生性和生物學(xué)活性較弱[7]。因此,HER-2陽(yáng)性乳腺癌惡性程度較高,預(yù)后較差,易出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,臨床上多給予抗HER-2聯(lián)合放化療進(jìn)行干預(yù),還可以采用手術(shù)治療、內(nèi)分泌治療以及分子靶向治療等。HER-2陰性乳腺癌雖然惡性程度較低,預(yù)后較好,但目前臨床上缺乏相應(yīng)有效的分子靶向治療方案,亟待臨床工作者進(jìn)一步探索。張楊[8]研究指出,針對(duì)三陰性乳腺癌患者實(shí)施表柔比星聯(lián)合紫杉醇酯質(zhì)體新輔助化療后,可以有效提升患者臨床療效,改善遠(yuǎn)期生存預(yù)后,控制病情發(fā)展速度,且安全性較高。王月鵬[9]研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性乳腺癌患者在患病過(guò)程中各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均會(huì)出現(xiàn)不同程度的異常升高,經(jīng)多柔比星脂質(zhì)體與環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西他賽治療后,患者總有效率和客觀緩解率明顯提高,腫瘤標(biāo)志物水平明顯下降,且疲勞、脫發(fā)、發(fā)熱等不良反應(yīng)減少。上述研究結(jié)果均證實(shí)乳腺癌患者采用多種藥物聯(lián)合治療不僅具有較高的治療有效率,且不良反應(yīng)少。

本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)月后,多柔比星組生活質(zhì)量改善率高于表柔比星組,CEA、CA50、CA125、CA153水平低于表柔比星組,表明多柔比星脂質(zhì)體與環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西他賽治療HER-2陰性乳腺癌可提高患者生活質(zhì)量,降低腫瘤標(biāo)志物水平,延緩病情進(jìn)展。分析原因發(fā)現(xiàn),環(huán)磷酰胺是一種細(xì)胞毒性藥物,也是廣譜抗腫瘤藥物之一,主要用于惡性腫瘤的治療和免疫抑制治療,該藥物對(duì)多種自身免疫性疾病,如脈管炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性腎臟疾病綜合征等均有良好療效。同時(shí),環(huán)磷酰胺作為一種免疫抑制劑,常與多西他賽等化療藥物聯(lián)合用于乳腺癌、惡性淋巴瘤、卵巢癌等惡性腫瘤的治療,通過(guò)減少T細(xì)胞和B細(xì)胞抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng),達(dá)到治療效果。環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西他賽經(jīng)人體吸收后,能夠快速進(jìn)入細(xì)胞起到抗腫瘤的作用,能在一定程度上改善患者癥狀,但僅能起到基礎(chǔ)的免疫抑制作用,且長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較多。為了更好地改善HER-2陰性乳腺癌患者臨床癥狀,本研究在應(yīng)用環(huán)磷酰胺、多西他賽治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體治療。多柔比星脂質(zhì)體生物學(xué)功能是通過(guò)抑制細(xì)胞DNA復(fù)制來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞,從而達(dá)到抗腫瘤的作用,該藥物作為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物阿霉素的脂質(zhì)體劑型,即包裹在聚乙二醇脂質(zhì)體中,既增加了藥物的親脂性,降低了心臟毒性,也延長(zhǎng)了藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間,即延長(zhǎng)了藥物的半衰期[10]。乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展與患者自身免疫力有十分密切的關(guān)系,大部分腫瘤患者因體內(nèi)免疫功能下降,導(dǎo)致無(wú)法產(chǎn)生有效的保護(hù)性免疫反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)月后,2組CD4+、CD4+/CD8+高于治療前,CD8+低于治療前,且多柔比星組變化幅度大于表柔比星組,表明經(jīng)多柔比星脂質(zhì)體與環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西他賽治療HER-2陰性乳腺癌可使患者免疫狀態(tài)得到有效改善,有利于促進(jìn)病灶縮小,進(jìn)一步改善患者臨床癥狀,從而提高治療效果。本研究結(jié)果顯示,多柔比星組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于表柔比星組,這是因?yàn)槎喾N抗腫瘤藥物聯(lián)合使用,相比單一藥物治療更為溫和,對(duì)病灶的不良刺激更少。在不違背治療原則的前提下各自發(fā)揮優(yōu)勢(shì),可以有效減輕或消除不良反應(yīng),提高機(jī)體免疫力,改善腫瘤標(biāo)志物水平,明顯提高臨床療效。

綜上所述,多柔比星脂質(zhì)體與環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西他賽治療HER-2陰性乳腺癌的療效確切,可降低腫瘤標(biāo)志物水平,延緩病情進(jìn)展,改善免疫功能,提高生活質(zhì)量,且安全性較高。

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