估算的脈搏波傳導(dǎo)速度對新發(fā)心力衰竭的影響

季春鵬 汪國棟 黃喆 朱辰蕊 王娜 劉妍 王錦梅 吳壽嶺

目的：探討估算的脈搏波傳導(dǎo)速度（ePWV）對新發(fā)心力衰竭的影響。

方法：以參加2006年7月至2007年10月健康體檢、無心力衰竭病史且資料完整的98 269例開灤集團公司職工為觀察隊列，平均隨訪（13.85±1.40）年。將研究人群按ePWV四分位數(shù)分為四組：即Q1組（ePWV<12.54 m/s，n=24 567）、Q2組（12.54 m/s≤ePWV<13.95 m/s，n=24 567）、Q3組（13.95 m/s≤ePWV<15.44 m/s，n=24 568）和Q4組（ePWV≥15.44 m/s，n=24 567），計算各組新發(fā)心力衰竭的發(fā)病密度。在校正傳統(tǒng)心血管危險因素（包括性別、吸煙、飲酒、體育鍛煉、文化程度、心血管家族史、心肌梗死病史、腦卒中病史、體重指數(shù)、總膽固醇、空腹血糖、血尿酸和C反應(yīng)蛋白）后，采用多因素Cox回歸模型分析ePWV對新發(fā)心力衰竭的影響。

結(jié)果：隨著ePWV四分位組的遞增，新發(fā)心力衰竭的發(fā)病密度呈遞增趨勢，分別為0.48/千人年、1.21/千人年、2.45/千人年和5.42/千人年。在校正性別、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)心血管危險因素后，ePWV每增加1 m/s，心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險增加37%（HR=1.37，95%CI：1.34～1.39，P<0.01）。進一步分析顯示，無論有無傳統(tǒng)心血管危險因素、男性還是女性、青中年（<52歲）還是中老年（≥52歲），ePWV均與新發(fā)心力衰竭的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)（P均<0.01）。

結(jié)論：ePWV是新發(fā)心力衰竭的獨立危險因素。

據(jù)估計，全世界有6 530萬心力衰竭患者，且發(fā)病率仍在不斷攀升。心力衰竭患者的預(yù)后差，確診后5年生存率僅為45.5%[1]。盡管治療心力衰竭的藥物和設(shè)備不斷發(fā)展，但心力衰竭的致死率仍居高不下[2]。因此，作為上游治療，有效識別和控制心力衰竭的高危因素對于降低心力衰竭的發(fā)病率和致死率至關(guān)重要。

病理生理學(xué)研究顯示，動脈硬化可通過引起心臟前、后負荷增加導(dǎo)致左心室舒張及收縮功能障礙[3-5]。這也被近年來少量的流行病學(xué)研究所印證，即動脈僵硬度增加與心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān)[6-7]。其中，頸-股脈搏波傳導(dǎo)速度（cfPWV）和臂-踝脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）是非侵入性測量大動脈僵硬度的代表性指標(biāo)。二者均被證實是心血管事件（包括心力衰竭）的獨立危險因素，可用于心血管風(fēng)險評估[8-9]。但由于費效比高、舒適性差等原因，上述兩指標(biāo)至今未得到完全推廣。

近年來，有研究顯示，采用年齡和血壓估算的脈搏波傳導(dǎo)速度（ePWV）與cfPWV和baPWV具有良好的一致性，且具有同樣的心血管預(yù)測價值，可作為脈搏波傳導(dǎo)速度的潛在替代指標(biāo)[10-14]。但目前鮮有關(guān)于ePWV與心力衰竭關(guān)聯(lián)的研究。為此，本研究依據(jù)開灤隊列研究數(shù)據(jù)，分析了ePWV對新發(fā)心力衰竭的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2006年7月至2007年10月由開灤總醫(yī)院等11家醫(yī)院參加，對開灤集團在職及離退休職工進行健康體檢，共有101 510名職工（男81 110 例，女20 400例）參加本次健康體檢。排除3 162例基線腰圍、血壓、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖缺失者，排除79例既往有心力衰竭病史者，共98 269例研究對象納入統(tǒng)計學(xué)分析，其中男性78 535例（79.9%），女性19 734例（20.1%），平均年齡（51.77±12.56）歲。此后每兩年對該人群進行一次健康體檢，體檢項目均與第一次相同。本研究通過開灤總醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：[2006]醫(yī)倫字5號），并均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

設(shè)計流行病學(xué)調(diào)查表，制定統(tǒng)一的填表指南。將調(diào)查表預(yù)先交予個人填寫，體檢當(dāng)日由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)護人員采取面對面的方式逐項核實。調(diào)查內(nèi)容包括職業(yè)、受教育情況、家庭收入、吸煙史、飲酒史、體育鍛煉等一般情況以及相關(guān)病史。

血壓的測量：采用經(jīng)校正的汞柱式血壓計測量右側(cè)肱動脈血壓，具體測量方法見本課題組已發(fā)表的文獻[14]。平均動脈壓=舒張壓+0.4×（收縮壓－舒張壓）[15]。身高、體重采用經(jīng)校正的RGZ-120型體質(zhì)量秤測量，體重指數(shù)=體重/身高2（kg/m2）。

實驗室檢查：研究對象于體檢當(dāng)日上午抽取空腹肘靜脈血5 ml于乙二胺四乙酸真空管內(nèi)，在室溫下經(jīng)3000 r/min離心10 min后取上層血清在4 h內(nèi)檢測血脂、血糖等生化指標(biāo)，測量儀器為7 600型全自動生化分析儀（日立，日本）。具體測量方法見本課題組已發(fā)表的文獻[14]。

代謝綜合征各組分的定義：腹型肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已確診為糖尿病并治療者；高血壓：血壓≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）已確認為高血壓并治療者； 血脂異常：空腹甘油三酯≥1.70 mmol/L或空腹高密度脂蛋白膽固醇<1.04 mmol/L[16]。

正常人群及風(fēng)險人群的定義：存在以下任何一項心血管危險因素者即被定義為風(fēng)險人群：吸煙、任何一項代謝綜合征組分（包括腹型肥胖、血脂異常、高血壓、高血糖）、心肌梗死病史、腦卒中病史。以上危險因素均不存在者則被定義為正常人群。

ePWV計算公式的擬合過程參見本課題組之前發(fā)表的研究[13]，具體計算公式見表1。

表1 不同研究人群的ePWV計算公式

分組：以ePWV四分位數(shù)將研究人群分為四組：即Q1組（ePWV<12.54 m/s，n=24 567）、Q2組（12.54 m/s≤ePWV<13.95 m/s，n=24 567）、Q3組（13.95 m/s≤ePWV<15.44 m/s，n=24 568）和Q4組（ePWV≥15.44 m/s，n=24 567）。

隨訪及終點事件的確定：以2006～2007年度體檢時間為隨訪起始時間，如研究對象未發(fā)生終點事件，隨訪終止時間為2020年12月31日。如研究對象未發(fā)生終點事件而中途死亡，則死亡時間為隨訪終止時間。本研究的終點事件為新發(fā)心力衰竭。自2006年開始，每半年由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員到上述各醫(yī)院收集觀察對象的終點事件情況。此外，自2010年開始，每半年由開灤醫(yī)保中心收集1次觀察對象在上述醫(yī)院以外醫(yī)療單位就診的信息，并收集發(fā)生終點事件者的住院信息。所有診斷均由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷進行確認。

心力衰竭的診斷標(biāo)準：心力衰竭的診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[17]，包括（1）有心力衰竭的臨床癥狀（如呼吸困難、乏力及液體潴留等），NYHA心功能分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級或Killip心功能分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級；（2）超聲心動圖提示患者存在左心室肥厚和（或）左心房擴大和（或）心臟舒張功能異常；（3）利鈉肽升高。心力衰竭的診斷須包含條件（1）以及條件（2）和（3）中的至少1個。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。所有正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差表示，多組間比較采用單因素方差分析。因甘油三酯、C反應(yīng)蛋白呈偏態(tài)分布，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后再用方差分析進行組間比較，并以中位數(shù)（P25，P75）表示。計數(shù)資料用百分率表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗。采用多因素Cox回歸模型分析不同ePWV水平對新發(fā)心力衰竭的影響。以P<0.05（雙側(cè)檢驗）為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群的基線資料（表2）

表2 研究人群的基線資料（±s）

表2 研究人群的基線資料（±s）

項目ePWV四分位組P值Q1組(n=24 567)Q2組(n=24 567)Q3組(n=24 568)Q4組(n=24 567)年齡(歲)39.73±10.3247.88±7.5454.33±6.4265.17±8.93<0.01男性[例(%)]16 365(66.61)20 306(82.66)20 486(83.38)21 378(87.02)<0.01 ePWV(m/s)11.62±0.6113.28±0.4014.65±0.4216.81±1.09<0.01收縮壓(mmHg)111.59±10.49123.38±11.12136.09±13.52153.13±20.17<0.01舒張壓(mmHg)73.72±7.4681.14±7.6187.16±9.3692.06±12.88<0.01平均動脈壓(mmHg)88.87±8.0398.04±8.09106.73±9.88116.49±14.29<0. 01體重指數(shù)(kg/m2)23.75±3.3425.18±3.3725.63±3.3325.64±3.57<0.01腰圍(cm)81.40±9.2787.46±9.2588.84±9.3390.53±9.80<0.01高中以上學(xué)歷[例(%)]9 343(38.03)3 951(16.08)2 842(11.57)3 013(12.26)<0.01體育鍛煉[例(%)]21 805(88.76)21 357(86.93)21 921(89.23)21 836(88.88)<0.01飲酒[例(%)]9 258(37.68)10 484(42.68)8 838(35.97)7 502(30.54)<0.01吸煙[例(%)]6 746(27.46)10 655(43.37)8 963(36.48)6 914(28.14)<0.01心肌梗死病史[例(%)]27(0.11)184(0.75)347(1.41)682(2.78)<0.01腦卒中病史[例(%)]38(0.15)184(0.75)598(2.43)1 666(6.78)<0.01心血管疾病家族史[例(%)]1 430(5.82)1 662(6.77)1 554(6.33)1 247(5.08)<0.01甘油三酯(mmol/L)*1.05(0.74,1.47)1.35(0.94,2.10)1.41(0.99,2.14)1.37(0.98,2.03)<0.01

（續(xù)表2）

表2 研究人群的基線資料（±s）

注：Q1組：ePWV＜12.54 m/s；Q2組：12.54 m/s≤ePWV＜13.95 m/s；Q3組：13.95 m/s≤ePWV＜15.44 m/s；Q4組：ePWV≥15.44 m/s。ePWV：估算的脈搏波傳導(dǎo)速度；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇。*：以中位數(shù)（P25，P75） 表示。1 mmHg=0.133 kPa。

項目ePWV四分位組P值Q1組(n=24 567)Q2組(n=24 567)Q3組(n=24 568)Q4組(n=24 567)總膽固醇(mmol/L)4.74±1.024.97±1.135.05±1.195.03±1.21<0.01 LDL-C(mmol/L)2.29±0.782.36±0.852.38±0.972.36±1.02<0.01 HDL-C(mmol/L)1.51±0.361.52±0.391.56±0.411.59±0.45<0.01空腹血糖(mmol/L)5.05±1.005.49±1.675.66±1.875.71±1.95<0.01 C反應(yīng)蛋白(mmol/L)*0.60(0.21,1.61)0.70(0.28,1.90)0.90(0.35,2.41)1.30(0.50,3.30)<0.01血尿酸(μmol/L)272.54±77.74287.42±80.55291.43±83.42308.91±90.03<0.01

隨著ePWV四分位組的遞增，年齡、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、體重指數(shù)、腰圍、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、血尿酸、C反應(yīng)蛋白水平均呈遞增趨勢（P均<0.01），此外，男性比例、心肌梗死患病率、腦卒中患病率也隨ePWV水平的遞增而遞增（P均<0.01）。

2.2 ePWV對新發(fā)心力衰竭的影響（表3）

表3 ePWV對新發(fā)心力衰竭影響的Cox回歸分析

在對研究人群平均隨訪（13.85±1.40）年后，Q1、Q2、Q3和Q4組分別有164例、415例、836例和1 813例研究對象新發(fā)心力衰竭，發(fā)病密度呈遞增趨勢，分別為0.48/千人年、1.21/千人年、2.45/千人年和5.42/千人年。

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，在校正性別、文化程度、體育鍛煉等傳統(tǒng)心血管危險因素后，Q2、Q3、Q4組新發(fā)心力衰竭的風(fēng)險分別是Q1組的2.11倍（95%CI：1.76～2.54，P<0.01）、3.94倍（95%CI：3.32～4.68，P<0.01）和7.87倍（95%CI：6.67～9.29，P<0.01）。ePWV每增加1 m/s，新發(fā)心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險增加37%（HR=1.37，95%CI：1.34～1.39，P<0.01）。

2.3 不同人群的ePWV對新發(fā)心力衰竭的影響（表4）

表4 不同人群的ePWV對新發(fā)心力衰竭影響的Cox回歸分析

進一步按有無傳統(tǒng)心血管危險因素、性別和年齡中位數(shù)對研究人群進行分層，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論在正常人群還是風(fēng)險人群、男性還是女性、青中年（<52歲）還是中老年（≥52歲），ePWV均與新發(fā)心力衰竭的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)（P均<0.01）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著基線ePWV四分位組的遞增，新發(fā)心力衰竭的發(fā)病密度呈遞增趨勢。在校正性別、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)心血管危險因素后，Q2組、Q3組、Q4組新發(fā)心力衰竭的風(fēng)險分別是Q1組的2.11倍、3.94倍和7.87倍。ePWV每增加1 m/s，新發(fā)心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險可增加37%。而且，在年齡、性別和有無傳統(tǒng)心血管危險因素等人群中，ePWV每增加1 m/s也均與新發(fā)心力衰竭的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)。上述結(jié)果提示，ePWV是新發(fā)心力衰竭的獨立危險因素。

Heffernan等[18]對來自MESA研究的6 814例中老年（45～84歲）人群平均隨訪12.5年的研究結(jié)果顯示，在校正年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、是否服用降壓藥和腰圍等混雜因素后，ePWV第二、三、四分位組發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險分別是第一分位組的2.02倍（95%CI：1.16～3.53）、2.81倍（95%CI：1.55～5.09）和4.79倍（95%CI：2.43～9.45）。在將心力衰竭進一步分為射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）后，結(jié)果顯示，ePWV第二、三、四分位組發(fā)生HFrEF的風(fēng)險分別是第一分位組的2.50倍（95%CI：1.22～5.16）、4.35倍（95%CI：2.17～8.73）和8.37倍（95%CI：4.24～16.52），ePWV第四分位組發(fā)生HFpEF的風(fēng)險是第一分位組的3.94（95%CI：1.39～11.17）倍，但ePWV第二、三分位組發(fā)生HFpEF的風(fēng)險與第一分位組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。與本研究相比，該研究對象為多種族人群，且對HFrEF和HFpEF進行了單獨分析，研究結(jié)果更加充分，結(jié)論更有說服力。但由于該研究樣本量偏少，新發(fā)心力衰竭的事件數(shù)少，在進行心力衰竭亞型分析時，結(jié)果有被低估的可能。而且在多因素分析時，該研究進一步校正了年齡，有可能造成模型的過度校正。但即便如此，該研究仍得出陽性結(jié)論，進一步說明ePWV與新發(fā)心力衰竭存在顯著關(guān)聯(lián)。與本研究結(jié)論一致。

動脈硬化導(dǎo)致心力衰竭的病理生理學(xué)機制至今未完全闡明，可能的機制有：第一，動脈僵硬度增加使反射波傳導(dǎo)速度加快，并在收縮中晚期（而不是舒張期）提前返回主動脈根部，增加收縮壓和左心室后負荷。而后負荷的升高會引起心肌氧供需失衡和心室壁增厚，這種長期變化將導(dǎo)致心臟舒張和收縮功能受損，最終引起癥狀性心力衰竭[3]；第二，動脈硬化可通過引起內(nèi)皮功能障礙以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的過度激活導(dǎo)致外周阻力增加、水鈉潴留、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而增加心臟的后負荷和前負荷，促進心力衰竭的發(fā)生[4-5]。

本研究具有一定的臨床意義：首先，相比于cfPWV和baPWV需要昂貴的測量設(shè)備而言，ePWV僅僅需要年齡和血壓即可計算得出，在當(dāng)前cfPWV和baPWV尚未完全推廣的情況下，采用ePWV評估動脈僵硬度和心力衰竭風(fēng)險有效、可行，而且可大大減輕國家和個人的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔(dān)。然而，建立一個全民可用的ePWV計算公式仍需進一步的大規(guī)模多中心研究；其次，作為心力衰竭的獨立危險因素，ePWV可以快速鑒別出心力衰竭高風(fēng)險人群，通過積極管控血壓和其他伴隨的危險因素（如超重或肥胖、高血脂、高血糖、高尿酸和炎癥狀態(tài)），可將心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險降至最低。

本研究為大樣本隊列研究，在國內(nèi)證實了利用年齡和血壓計算的ePWV與新發(fā)心力衰竭之間的關(guān)聯(lián)。但同時也有一定的局限性：首先，研究對象以男性為主，結(jié)果可能無法擴展至其他人群，但本研究進行了性別分析，男性和女性ePWV均與新發(fā)心力衰竭的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)；其次，由于收集的終點信息有限，心力衰竭的診斷并不精準，且無法對HFrEF和HFpEF進行單獨分析。但目前國內(nèi)鮮有類似研究，本研究結(jié)果可以作為未來進一步研究的基礎(chǔ)；再次，由于ePWV本身是由年齡和血壓計算得出，且與年齡和血壓存在共線性，因此，在多因素分析時，為防止過度校正，本研究并未校正年齡和血壓，這也是所有ePWV相關(guān)研究所面臨的共性問題。最后，本研究也期待國內(nèi)其他多中心、大規(guī)模隊列研究進一步證實ePWV與各種心力衰竭亞型之間的關(guān)聯(lián)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突