某院卡瑞利珠單抗應(yīng)用的合理性與安全性分析

孫艷艷，孫一鳴，夏一淼，蔣俊杰，王法財(cái)（.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院（六安市人民醫(yī)院）藥學(xué)部，安徽 六安 37005；.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蚌埠 33000）

卡瑞利珠單抗為我國(guó)自主研發(fā)的人類IgG4單克隆抗體，通過(guò)與T細(xì)胞表面的程序性細(xì)胞死亡1受體（programmed cell death 1 receptor，PD-1）結(jié)合，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。2019年5月26日卡瑞利珠單抗獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)上市用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。截至2023年2月，卡瑞利珠單抗先后獲NMPA批準(zhǔn)用于肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌等適應(yīng)證，為目前獲批適應(yīng)證最多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）藥物。由于該類藥物用藥經(jīng)驗(yàn)少、上市時(shí)間短，因此在臨床應(yīng)用過(guò)程中可能會(huì)存在用藥安全性及不合理使用問(wèn)題。本研究旨在調(diào)查分析卡瑞利珠單抗的臨床使用情況，對(duì)其應(yīng)用的安全性與合理性進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）調(diào)取安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院2020年2月至2023年2月應(yīng)用卡瑞利珠單抗的病例，提取相關(guān)數(shù)據(jù)資料。包括患者基本信息、療程、治療方案、用藥期間不良反應(yīng)等。

1.2 方法

以NMPA批準(zhǔn)的適應(yīng)證及用法用量為主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷，對(duì)超適應(yīng)證的情況參考2022年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）發(fā)布的診療指南，結(jié)合PubMed、MicroMedex、CNKI等相關(guān)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)收集循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評(píng)價(jià)用藥合理性。按照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）進(jìn)行分類和關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。ADR嚴(yán)重程度根據(jù)Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）Version5.0[2]及《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[3]進(jìn)行評(píng)價(jià)與分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

2020年2月至2023年2月期間應(yīng)用卡瑞利珠單抗患者累計(jì)102例，總療程672次，人均治療6.59個(gè)周期?；颊吣挲g40～91歲，平均年齡為（66.18±11.83）歲。51例患者合并基礎(chǔ)疾病，其中主要為合并高血壓（23例）。詳見(jiàn)表1。

表1 102例患者基本情況Tab 1 Basic information of 102 patients

2.2 用藥適應(yīng)證情況

本次收集的102例患者中，75例（73.53%）符合NMPA批準(zhǔn)適應(yīng)證，11例（10.78%）符合CSCO指南推薦其他用法，16例（15.69%）為不符合藥品說(shuō)明書或指南適應(yīng)證用藥（見(jiàn)表2）。

2.3 用法用量情況

用法用量不適宜的患者中，62例存在不同程度延長(zhǎng)給藥間隔情況，43例因經(jīng)濟(jì)等原因放棄治療，42例化療先于卡瑞利珠單抗給藥（見(jiàn)表3）。

2.4 用藥安全性情況

102例患者用藥過(guò)程中ADR發(fā)生率為60.78%（62/102）。十分常見(jiàn)的不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少（21例，20.59%）、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）（20例，19.60%）、甲狀腺功能減退（20例，19.60%）（見(jiàn)表4）。≥3級(jí)的不良反應(yīng)12例（11.76%）：白細(xì)胞減少4例（3.92%）、瘙癢2例（1.96%）、皮疹2例（1.96%）、毛細(xì)血管擴(kuò)張1例（0.98%）、ICIs相關(guān)肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）1例（0.98%）、血紅蛋白減少1例（0.98%）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高1例（0.98%）。其中2例患者停止免疫治療，分別是3級(jí)瘙癢及發(fā)生CIP患者，無(wú)死亡病例發(fā)生。發(fā)生的罕見(jiàn)ADR是毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和銀屑病（各1例），患者均經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)并繼續(xù)治療。

表4 患者發(fā)生不良反應(yīng)情況及相關(guān)性評(píng)價(jià)Tab 4 Adverse reactions in patients and evaluation

3 討論

3.1 超適應(yīng)證用藥分析

真實(shí)世界中的免疫治療多為中晚期腫瘤患者，而新的適應(yīng)證申報(bào)審批存在滯后性，因此往往存在超說(shuō)明書用藥情況。本研究中共有16例為不符合藥品說(shuō)明書或指南適應(yīng)證用藥。包括用于皮膚黑色素瘤、胃癌、小細(xì)胞肺癌、宮頸癌等。

2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議上公布卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)（NCT03955354）[4]，基于本研究結(jié)果，CSCO指南[5]Ⅲ級(jí)推薦該方案用于一線晚期肢端黑色素瘤（無(wú)腦轉(zhuǎn)移），但尚無(wú)卡瑞利珠單抗用于皮膚黑色素瘤的臨床研究，因此指南未推薦卡瑞利珠單抗用于皮膚黑色素瘤。ICIs 用于胃癌的治療效果總體欠佳，在晚期三線胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌中，納武利尤單抗是NMPA批準(zhǔn)首個(gè)治療晚期胃癌的ICIs?？ㄈ鹄閱慰褂糜谕砥谖赴┑闹委熌壳皟H有小樣本臨床研究[6]，尚未獲得CSCO指南推薦。

對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌的ICIs一線治療，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的臨床試驗(yàn)為Ⅱ期研究[7]，雖顯示出了抗腫瘤活性，但局限于化療敏感亞組的樣本量小，因此未得到指南推薦。類似的還有宮頸癌、B細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌，均只有小樣本Ⅱ期臨床試驗(yàn)或回顧性研究[8-11]，由于此類臨床研究循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較低，無(wú)預(yù)期性治療結(jié)果，一般只做探索性治療。因此筆者認(rèn)為不能作為超說(shuō)明書用藥的可靠依據(jù)。

ICIs用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的結(jié)直腸癌患者有明顯獲益[12]。本研究中應(yīng)用卡瑞利珠單抗的3例結(jié)直腸癌患者均未行微衛(wèi)星狀態(tài)的檢查，而微衛(wèi)星穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)完整的結(jié)直腸癌應(yīng)用ICIs治療的臨床研究正在進(jìn)行中，缺少數(shù)據(jù)支持，ICIs不能替代傳統(tǒng)治療。由此可見(jiàn)，本研究中16例不符合藥品說(shuō)明書或指南適應(yīng)證用藥的安全性和有效性缺少成熟的臨床數(shù)據(jù)支持。由于不同藥物的臨床研究之間存在異質(zhì)性，筆者認(rèn)為不同ICIs之間替換治療、適應(yīng)證互換不合理。

3.2 用法用量分析

用法用量不適宜主要表現(xiàn)在給藥順序、延長(zhǎng)給藥間隔以及無(wú)故中斷治療等。關(guān)于糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）是否影響ICIs療效，目前有臨床試驗(yàn)[13]表明免疫治療前短期常規(guī)給予GCs用于化療前預(yù)處理未對(duì)患者的總生存期（overall survival，OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）產(chǎn)生影響，相較于單純化療療效仍然顯著，由此可見(jiàn)免疫聯(lián)合化療時(shí)GCs用于化療預(yù)處理是合理的?？ㄈ鹄閱慰褂糜诟伟┲委煏r(shí)的給藥方式有兩種，根據(jù)相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)，卡瑞利珠單抗單藥治療或聯(lián)合化療時(shí)按照3 mg·kg-1給藥，聯(lián)合阿帕替尼則按照200 mg固定劑量給藥[14-16]，因此本研究中將免疫單藥或聯(lián)合化療按照200 mg給藥視為不合理。此外，有患者存在延長(zhǎng)給藥間隔或中斷治療的問(wèn)題，經(jīng)調(diào)研患者在出院時(shí)醫(yī)師囑咐按照相應(yīng)的時(shí)間入院治療，但有些患者存在經(jīng)濟(jì)問(wèn)題、身體評(píng)估未達(dá)標(biāo)、合并癥、異地就醫(yī)等主客觀因素不能按時(shí)按期完成治療。

3.3 用藥安全性分析

ICIs通過(guò)調(diào)控免疫應(yīng)答發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞作用，因此過(guò)度活化的免疫細(xì)胞也可能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生自身免疫損傷引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs），常累及皮膚、內(nèi)分泌、肝臟等器官或組織[17]。本研究中卡瑞利珠單抗注射液ADR總發(fā)生率為60.78%，低于說(shuō)明書中的94.2%，經(jīng)調(diào)研與病案記錄不全及未及時(shí)行毒性監(jiān)測(cè)有關(guān)。

皮膚毒性是本研究中最常見(jiàn)的irAEs（62/102），其中RCCEP發(fā)生率為19.60%，平均發(fā)生在用藥后3～4個(gè)周期，發(fā)生率較低的主要原因考慮與80.39%的患者聯(lián)合化療或抗血管生成藥物相關(guān)。在一項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗用于鼻咽癌的Ⅰ期臨床研究中，研究者認(rèn)為化療藥物抑制了過(guò)度增殖的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是RCCEP發(fā)生率降低可能的機(jī)制[18]。此外，抗血管生成藥物可以通過(guò)抑制VEGF-VEGFR信號(hào)通路降低毛細(xì)血管密度，從而降低RCCEP發(fā)生率[19]。本研究中有3例患者發(fā)生3級(jí)瘙癢皮疹，暫停ICIs治療并給予抗組胺藥及GCs處理后好轉(zhuǎn)。另外有2例罕見(jiàn)的皮膚irAEs，分別是毛細(xì)血管擴(kuò)張癥及銀屑病。

甲狀腺功能減退發(fā)生率為19.60%，與說(shuō)明書報(bào)告相符。對(duì)于發(fā)生任意級(jí)別的甲狀腺功能減退無(wú)需暫停治療，1級(jí)可每4～6周監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，2～4級(jí)可給予左甲狀腺素長(zhǎng)期補(bǔ)充治療[3]。本研究中發(fā)現(xiàn)有2例患者因持續(xù)性甲狀腺功能減退暫停治療，提示我們應(yīng)正確處理irAEs，以免影響ICIs的療效。

本研究還發(fā)現(xiàn)1例免疫聯(lián)合化療的肺癌患者發(fā)生CIP，經(jīng)激素、吸氧、解痙平喘處理后好轉(zhuǎn)，后未再接受免疫治療。有研究顯示，在ICIs治療相關(guān)的總體死亡率中以CIP引起的死亡最為常見(jiàn)（23/82，28.0%）[20]，且由于缺乏典型的影像學(xué)表現(xiàn)和特異性的臨床癥狀導(dǎo)致CIP難以做到早發(fā)現(xiàn)和及時(shí)處理，因此臨床醫(yī)師需要對(duì)CIP提高警惕和關(guān)注。

4 小結(jié)

本研究通過(guò)分析本院卡瑞利珠單抗的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)存在超說(shuō)明書用藥、用法用量不合理、irAEs發(fā)生率高的問(wèn)題，在一定程度上反映了真實(shí)世界中的用藥情況。但同時(shí)存在局限性，因免疫治療臨床研究日新月異，而回顧性研究非實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，且基于當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，因此可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚，即造成用藥合理性結(jié)果偏高，ADR發(fā)生率偏低。此外，醫(yī)院行政部門及臨床應(yīng)加強(qiáng)超說(shuō)明書用藥和irAEs管理。臨床藥師應(yīng)更多地參與到患者治療中，全程監(jiān)護(hù)患者的用藥，定期開(kāi)展抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥點(diǎn)評(píng)，以期共同提高用藥合理性和安全性。