達(dá)格列凈聯(lián)合六味地黃湯加減治療氣陰兩虛型糖尿病腎病的臨床效果研究

周亮 葛文芳 張旭 舒光輝 王雙英

DKD 是由于糖尿病引發(fā)的長(zhǎng)期血糖升高、血脂代謝異常, 最終導(dǎo)致腎臟功能異常的慢性微血管并發(fā)癥。DKD 的病因多樣復(fù)雜, 發(fā)病機(jī)制也不十分明確, 研究發(fā)現(xiàn)主要與表現(xiàn)遺傳學(xué)、糖代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變、胰島素抵抗以及炎癥反應(yīng)等多個(gè)方面有關(guān), 并且DKD 初期病情隱秘, 臨床檢查可能未出現(xiàn)尿蛋白、水腫、高血壓等相關(guān)癥狀, 導(dǎo)致多數(shù)DKD 患者的病情耽誤, 腎功能逐步衰退并發(fā)展為晚期腎臟病, 僅能通過透析或腎臟移植的治療方式［1,2］。有研究指出, 若在DKD 早期進(jìn)行有效地治療干預(yù), 70%以上DKD 患者的疾病進(jìn)展能夠得到控制［3］。六味地黃湯加減是一味經(jīng)典的中藥補(bǔ)益方劑, 具有滋陰補(bǔ)腎的功效, 并且藥效溫和、副作用小, 開始廣泛運(yùn)用于腎臟相關(guān)疾病的治療［4］。但其對(duì)于DKD 的治療效果以及與西藥聯(lián)合治療的相關(guān)研究較少?；诖? 本次研究將觀察達(dá)格列凈聯(lián)合六味地黃湯加減治療氣陰兩虛型DKD 患者的臨床療效, 為中醫(yī)治療DKD 提供一定參考價(jià)值, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年6 月～2022 年6 月期間就診的60 例氣陰兩虛型DKD 患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］, 辨證為氣陰兩虛型DKD；②臨床資料完整；③糖尿病病程6～10 年；④近6 個(gè)月2 次 檢 測(cè)UAER＞20 μg/min 或24 h MALB＞30 mg/24 h或伴有腎病綜合征癥狀；⑤簽署知情同意書。根據(jù)入院時(shí)間將患者分為常規(guī)組(2021 年6～12 月)與聯(lián)合組(2022 年1～6 月), 每組30 例。常規(guī)組男16 例, 女14 例；年齡45～68 歲, 平均年齡(55.72±4.31)歲；糖尿病病程6～9 年, 平均糖尿病病程(6.73±1.09)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)15.8～24.6 kg/m2, 平 均BMI(23.24±2.48)kg/m2。聯(lián)合組男19 例, 女11 例；年齡44～70 歲, 平均年齡(57.04±4.35)歲；糖尿病病程6～10 年, 平均糖尿病病 程(7.01±1.21) 年；BMI 14.5～25.1 kg/m2, 平 均BMI(22.56±2.69)kg/m2。兩組患者的一般資料比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 方法 兩組均進(jìn)行常規(guī)治療, 如血糖、血壓控制,調(diào)節(jié)體內(nèi)酸堿和水電解質(zhì)平衡等, 并予進(jìn)行健康宣講,叮囑患者飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。常規(guī)組給予達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字J20170040)治療,晨服, 初始劑量5 mg/次, 1 次/d, 若未出現(xiàn)低血糖癥狀,調(diào)整劑量為10 mg/次, 維持劑量為10 mg/次, 1 次/d。聯(lián)合組給予達(dá)格列凈聯(lián)合六味地黃湯加減治療, 達(dá)格列凈的用藥方式參照常規(guī)組, 六味地黃湯的具體方藥如下：熟地黃20 g、山茱萸10 g、山藥10 g、澤瀉6 g、茯苓6 g、牡丹皮6 g、黃芪15 g、炒白術(shù)10 g、丹參15 g、川芎10 g, 并依據(jù)中醫(yī)癥狀的進(jìn)行不同方藥成分的加減。每日取1 劑方藥加水浸泡1 h, 煎煮2 次, 取藥液約400 ml, 200 ml/次, 2 次/d。兩組均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)癥狀評(píng)分：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的中醫(yī)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn), 根據(jù)治療前后患者腰膝酸痛、脘腹脹滿、疲乏、納呆、水腫5 個(gè)方面的癥狀程度進(jìn)行評(píng)分, 依次為無(0 分)、輕(2 分)、中(4 分)、重(6 分), 總 計(jì)30 分,分?jǐn)?shù)越高代表癥狀程度越重。②血糖指標(biāo)：在治療前及治療3 個(gè)月后, 分別抽取兩組空腹靜脈血, 采用MQ-2000PT 全自動(dòng)分析儀檢測(cè)HbA1c、FBG 及2 h PG水平。③炎癥因子水平：在治療前及治療3 個(gè)月后,分別抽取兩組空腹靜脈血, 采用IMMAGE 800 特定蛋白分析儀檢測(cè)血清中的hs-CRP 水平。④腎功能指標(biāo)：在治療前及治療3 個(gè)月后, 分別取兩組少量尿液, 采用AVE-752 全自動(dòng)尿液分析儀檢測(cè)UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 水平。⑤不良反應(yīng)：記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況, 包括頭暈、腹瀉、便秘等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 治療前, 兩組的中醫(yī)癥狀評(píng)分比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后, 兩組的中醫(yī)癥狀評(píng)分均較本組治療前降低, 且聯(lián)合組低于常規(guī)組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較(±s, 分)

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較(±s, 分)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與常規(guī)組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后聯(lián)合組 30 23.71±4.03 9.04±1.18ab常規(guī)組 30 23.59±4.12 14.61±2.31a t 0.114 11.761 P 0.910 0.000

2.2 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較 治療前, 兩組的HbA1c、FBG 及2 h PG 水平比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后, 兩組的HbA1c、FBG 及2 h PG 水平均較本組治療前降低, 且聯(lián)合組低于常規(guī)組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與常規(guī)組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數(shù) HbA1c(%) FBG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 30 9.11±1.37 5.23±1.02ab 8.36±2.01 5.58±1.22ab 10.92±2.13 6.52±1.36ab常規(guī)組 30 9.04±1.21 6.45±0.97a 8.29±1.09 7.48±1.06a 11.01±2.08 8.14±1.71a t 0.210 4.747 0.168 6.439 0.166 4.061 P 0.835 0.000 0.867 0.000 0.869 0.000

2.3 兩組治療前后hs-CRP 水平比較 治療前, 兩組的hs-CRP 水平比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后, 兩組的hs-CRP 水平均較本組治療前降低, 且聯(lián)合組低于常規(guī)組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后hs-CRP 水平比較(±s, mg/L)

表3 兩組治療前后hs-CRP 水平比較(±s, mg/L)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與常規(guī)組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后聯(lián)合組 30 9.16±1.79 4.38±0.82ab常規(guī)組 30 8.92±1.42 6.27±1.16a t 0.575 7.287 P 0.567 0.000

2.4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前, 兩組的UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 水平比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后, 兩組的UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 水平均較本組治療前降低, 且聯(lián)合組低于常規(guī)組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較( ±s)

表4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與常規(guī)組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數(shù) UAER(μg/min) 24 h MALB(mg/24 h)治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 30 23.04±3.58 6.34±1.98ab 246.82±22.04 62.11±12.31ab常規(guī)組 30 22.87±3.71 8.07±2.25a 243.77±21.81 85.74±12.19a t 0.181 3.162 0.539 7.471 P 0.857 0.002 0.592 0.000組別 例數(shù) Scr(μmol/L) β2-MG(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 30 92.45±2.38 82.76±9.89ab 0.47±0.02 0.23±0.01ab常規(guī)組 30 93.11±2.40 88.49±10.62a 0.46±0.03 0.25±0.01a t 1.070 2.163 1.519 7.746 P 0.289 0.035 0.134 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組在治療期間均出現(xiàn)少量不良反應(yīng), 聯(lián)合組出現(xiàn)頭暈1 例, 腹瀉2 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%；常規(guī)組出現(xiàn)頭暈1 例, 便秘1 例, 不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.218, P=0.640＞0.05)。

3 討論

DKD 是糖尿病患者早期表現(xiàn)為微量蛋白尿, 若不及時(shí)干預(yù)會(huì)隨著病程惡化尿蛋白水平繼續(xù)上升, 腎臟功能逐漸衰弱, 最終發(fā)展為晚期腎病。中醫(yī)上將DKD歸為“腎勞”、“水腫”、“尿濁”等范疇, 以氣虛、或陰虛為始, 隨著日久虧耗, 陰損及陽, 陽損及陰, 逐步演變?yōu)槠⒛I虧虛、氣陰兩虛, 最終導(dǎo)致陰陽兩虛的狀況,因此氣陰兩虛是DKD 患者病情進(jìn)展的關(guān)鍵樞紐, 若能在此進(jìn)行有效干預(yù), 則能阻斷病程的進(jìn)展, 防治病情惡化［6］。六味地黃湯作為常見的中成藥, 具有滋陰補(bǔ)腎、補(bǔ)腎攝精的功效, 常用于腎病的治療, 而達(dá)格列凈則是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑(SGLT2i)中的代表藥, 能通過降低腎葡萄糖儲(chǔ)存閾值, 減少腎葡萄糖的再次吸收, 并通過尿液排出, 起到降低血糖的作用。研究發(fā)現(xiàn), 達(dá)格列凈還能阻止胰島素β 細(xì)胞的凋零, 對(duì)于腎臟也有一定的保護(hù)作用［7］。本次研究中, 治療后,兩組的中醫(yī)癥狀評(píng)分均較本組治療前降低, 且聯(lián)合組低于常規(guī)組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明六味地黃湯加減配合達(dá)格列凈治療, 對(duì)于DKD 患者臨床癥狀消退效果更好, 與既往研究一致［8］。

血糖水平的升高是DKD 的主要病理表現(xiàn), 可以直觀反應(yīng)DKD 患者的微血管病變程度, 本次研究中通過檢測(cè)HbA1c、FBG 及2 h PG 的水平來判斷DKD 患者治療前后的血糖變化, 結(jié)果顯示, 治療后, 兩組的HbA1c、FBG 及2 h PG 水平均較本組治療前降低, 且聯(lián)合組低于常規(guī)組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明六味地黃湯加減配合達(dá)格列凈治療, 對(duì)于DKD 患者的血糖水平控制效果更好。

DKD 患者的腎損傷是由于受到體內(nèi)高血糖水平長(zhǎng)期的波動(dòng)影響, 加快了腎小管細(xì)胞增殖速度, 造成腎功能紊亂, 同時(shí)激發(fā)了微血管的炎癥反應(yīng), 而炎癥反應(yīng)又會(huì)加重腎小管和腎小球損傷, 進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能下降［9-11］。本次研究以hs-CRP 作為主要炎癥指標(biāo), 并采用UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 四項(xiàng)指標(biāo)來檢測(cè)DKD 患者的腎功能情況, 結(jié)果顯示, 治療后, 兩組的hs-CRP、UAER、24 h MALB、Scr、β2-MG 水平均較本組治療前降低, 且聯(lián)合組低于常規(guī)組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說聯(lián)合治療后, 機(jī)體的炎癥反應(yīng)有所減弱, 尿蛋白排泄量下降, 腎臟功能恢復(fù)良好。分析原因可能在于六味地黃湯中的熟地黃、山茱萸、山藥等成分均具有滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)肝固腎的功效, 降低腎小球滲出幾率, 從而減少尿蛋白含量, 同時(shí)由于抑制了腎小管細(xì)胞的過量增殖, 改善微血管病變, 消除了機(jī)體炎癥。趙美云等［12］的研究表明, 六味地黃湯對(duì)于DKD 患者的腎功能改善顯著, 能通過控制血糖改善腎臟微血管病變, 促進(jìn)腎臟功能恢復(fù), 本次研究結(jié)果與上述研究一致。此外, 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說明六味地黃湯加減配合達(dá)格列凈的聯(lián)合治療安全性高。

綜上所述, 六味地黃湯加減配合達(dá)格列凈聯(lián)合治療有利于改善氣陰兩虛型DKD 患者的中醫(yī)癥狀, 降低血糖水平, 緩解炎癥反應(yīng), 促進(jìn)腎功能的恢復(fù), 并且不良反應(yīng)少, 聯(lián)合用藥安全性高。