李靜雯 王令瓏 趙陽(yáng)光 崔偉男

(1.中國(guó)信息通信研究院云計(jì)算與大數(shù)據(jù)研究所,北京 100191;2.香港理工大學(xué),中國(guó)香港 100872)

0 引言

由于人口老齡化現(xiàn)象加劇,加上現(xiàn)代社會(huì)人們用眼過度問題突出,有數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)每年有近4 億患者飽受各類眼科疾病的困擾,白內(nèi)障患病人數(shù)高達(dá)2.5億甚至2.8 億,青光眼患者預(yù)計(jì)達(dá)到2 100 萬(wàn)人,尤其老年人居多[1]。如此龐大的患病人群,如若不能得到及時(shí)治療,嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致殘疾,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,同時(shí)給社會(huì)帶來(lái)沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

與龐大的患者數(shù)量形成鮮明對(duì)比的是,基層眼科醫(yī)師數(shù)量較少,無(wú)法滿足全國(guó)各地患者需求?，F(xiàn)階段,我國(guó)正從頂層設(shè)計(jì)層面改善醫(yī)療資源分配不均的問題。2022 年1 月,國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《“十四五”全國(guó)眼健康規(guī)劃(2021—2025 年)》,明確提出我國(guó)逐步建立并完善“國(guó)家—區(qū)域—省—市—縣”五級(jí)眼科醫(yī)療服務(wù)體系,強(qiáng)化二級(jí)以上綜合醫(yī)院眼科設(shè)置與建設(shè),補(bǔ)齊眼科及其支撐學(xué)科短板。若能利用人工智能技術(shù)輔助眼科醫(yī)師進(jìn)行疾病診斷,有助于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)提高眼科疾病的篩查能力,有效緩解眼科醫(yī)療資源匱乏的現(xiàn)狀,實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的全面覆蓋以及眼科疾病的早期干預(yù),使患者及時(shí)得到有效治療。

1 機(jī)器學(xué)習(xí)及其醫(yī)療應(yīng)用概述

1.1 機(jī)器學(xué)習(xí)簡(jiǎn)介

人工智能(Artificial Intelligence,AI)是研究、開發(fā)用于模擬、延伸和擴(kuò)展人的智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門新技術(shù)科學(xué),其目標(biāo)是像人一樣決策和行動(dòng)。人工智能這一概念被提出后,歷經(jīng)數(shù)年的發(fā)展,已取得了卓越的研究成果。特別是深度學(xué)習(xí)被提出后,人工智能再次取得突破性進(jìn)展,同時(shí)移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)的發(fā)展也為人工智能帶來(lái)更多應(yīng)用場(chǎng)景。如今人工智能已在多個(gè)領(lǐng)域嶄露頭角,能夠輔助或代替人類完成一些復(fù)雜的高精度工作。

機(jī)器學(xué)習(xí)是實(shí)現(xiàn)人工智能的重要途徑,也是最早發(fā)展起來(lái)的人工智能算法。與傳統(tǒng)的基于規(guī)則的算法不同,機(jī)器學(xué)習(xí)能夠通過計(jì)算模型和算法從大量數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)到規(guī)律和特征,自動(dòng)學(xué)習(xí)如何獲得算法模型參數(shù)。根據(jù)數(shù)據(jù)形式(即數(shù)據(jù)是否有人工標(biāo)注)不同,機(jī)器學(xué)習(xí)算法可以分為監(jiān)督學(xué)習(xí)、無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)與強(qiáng)化學(xué)習(xí)三種。

監(jiān)督學(xué)習(xí)采用人工標(biāo)注的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練,是相對(duì)成熟的機(jī)器學(xué)習(xí)算法,常見算法有決策樹、支持向量機(jī)(Support Vector Machine,SVM)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等;無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)能夠從未標(biāo)注數(shù)據(jù)集中挖掘數(shù)據(jù)的分布或數(shù)據(jù)間的關(guān)系,常見的算法有 K 均值聚類(K-Means Clustering,K-Means)算法、主成分分析等;強(qiáng)化學(xué)習(xí)隨著深度學(xué)習(xí)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展而產(chǎn)生,介于監(jiān)督學(xué)習(xí)和無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)兩者之間,是智能系統(tǒng)在與環(huán)境的連續(xù)互動(dòng)中學(xué)習(xí)最優(yōu)行為策略的機(jī)器學(xué)習(xí)算法。

此外,深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的技術(shù)分支之一,并且是一種深層的機(jī)器學(xué)習(xí)模型。深度學(xué)習(xí)通過搭建深層的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)進(jìn)行模型訓(xùn)練,實(shí)現(xiàn)知識(shí)學(xué)習(xí),常用于各種監(jiān)督模式識(shí)別問題,如圖像識(shí)別、自然語(yǔ)言識(shí)別等[2]。最常用的深度學(xué)習(xí)模型為多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),其“深度”體現(xiàn)在對(duì)特征的多次變換上。

1.2 機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用

機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)療領(lǐng)域的研究與應(yīng)用越來(lái)越廣泛,機(jī)器學(xué)習(xí)模型通?；谀骋惶囟ㄈ蝿?wù)而創(chuàng)建,如疾病預(yù)測(cè)、智能輔助診斷、疾病預(yù)后評(píng)估、新藥研發(fā)、健康管理等方面。機(jī)器學(xué)習(xí)能夠?qū)Ａ酷t(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行分析進(jìn)而得到醫(yī)療決策。例如,在疾病預(yù)測(cè)方面,通過分析大量患者的常規(guī)臨床數(shù)據(jù)并將其應(yīng)用到機(jī)器學(xué)習(xí)算法上,可以預(yù)測(cè)諸如阿爾茨海默病、心血管病等疾病的患病風(fēng)險(xiǎn);在智能輔助診斷方面,利用大量醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型,實(shí)現(xiàn)病灶識(shí)別與標(biāo)注、靶區(qū)自動(dòng)勾畫、影像三維重建、生理信息定量計(jì)算等功能;在健康管理方面,智能可穿戴設(shè)備和移動(dòng)健康應(yīng)用有助于實(shí)現(xiàn)疾病早期診斷、個(gè)體化治療、疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)與預(yù)測(cè);在藥物研發(fā)方面,機(jī)器學(xué)習(xí)能夠輔助預(yù)測(cè)分子特征、生物活性、不良反應(yīng)等,有效節(jié)約試驗(yàn)成本,縮短藥物研發(fā)周期。

1.3 機(jī)器學(xué)習(xí)在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

眼科疾病的診斷主要依靠眼底圖像。人工智能基于眼底圖像的診斷介入,對(duì)于糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、黃斑變性等眼科疾病的診斷具有很高的敏感度和特異度,可以為醫(yī)生的圖像診斷結(jié)果提供參考依據(jù),有效提升疾病診斷(特別是早期診斷)的準(zhǔn)確性,對(duì)患者的預(yù)后有著重要意義。尤其是對(duì)于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)而言,人工智能可以有效緩解因醫(yī)療資源分配不均帶來(lái)的就醫(yī)難題。

例如,糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retinopathy,DR)是發(fā)病率極高的糖尿病并發(fā)癥。患者的糖尿病病程越長(zhǎng),視網(wǎng)膜病變的病情越重;年齡越大,視網(wǎng)膜病變的患病幾率越高。但是,由于糖尿病視網(wǎng)膜病變的初期癥狀并不明顯,加之醫(yī)療條件受限以及患者對(duì)疾病的認(rèn)知不足,很多患者常常忽略定期眼底檢查,當(dāng)出現(xiàn)視力下降癥狀后才就診,進(jìn)而導(dǎo)致患者的治療難度加大、花費(fèi)增多、預(yù)后變差。而基于深度學(xué)習(xí)的糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查方法則為這一疾病的早期發(fā)現(xiàn)提供了有效手段。2016 年,谷歌公司在《美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)雜志》發(fā)表了關(guān)于深度學(xué)習(xí)在DR 篩查中應(yīng)用的論文。其中提出的深度學(xué)習(xí)算法,能夠通過視網(wǎng)膜照片判斷糖尿病視網(wǎng)膜病變的可能性,有助于醫(yī)生在資源有限的情況下篩選出更多的病人。本文將重點(diǎn)分析基于機(jī)器學(xué)習(xí)的眼科疾病輔助診斷應(yīng)用情況。

2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的眼科疾病輔助診斷應(yīng)用分析

數(shù)據(jù)和算法是機(jī)器學(xué)習(xí)的兩大重要組成部分,本章節(jié)將從數(shù)據(jù)和算法兩方面分析機(jī)器學(xué)習(xí)在眼科疾病輔助診斷中的應(yīng)用情況。

2.1 眼科疾病數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)

現(xiàn)代眼科疾病的檢查結(jié)果多以圖像或數(shù)字形式呈現(xiàn),能夠準(zhǔn)確客觀地記錄病情,為臨床診斷提供依據(jù),是人工智能輔助診斷系統(tǒng)研發(fā)的重要數(shù)據(jù)資源。目前,常用的眼科診斷方式有射線診斷(X 射線、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像等)、聲像診斷(B 超、彩色多普勒成像等)、眼底血管造影(熒光素眼底血管造影等)以及光像診斷(裂隙燈顯微鏡照相系統(tǒng)、角膜共焦顯微鏡等)。此外,以手機(jī)等遠(yuǎn)程設(shè)備終端獲取高質(zhì)量眼部圖片,豐富了眼科圖像資源的獲取來(lái)源,使遠(yuǎn)程醫(yī)療成為可能。

眼科疾病數(shù)據(jù)庫(kù)需要具備如下特點(diǎn):數(shù)據(jù)量大且種類豐富;數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化、規(guī)范化。用于機(jī)器學(xué)習(xí)訓(xùn)練的數(shù)據(jù)質(zhì)量越高,模型的準(zhǔn)確性和泛化性越強(qiáng),得到的智能輔助診斷系統(tǒng)越具備臨床使用價(jià)值。但現(xiàn)有的眼科數(shù)據(jù),往往存在標(biāo)注數(shù)據(jù)量不足、數(shù)據(jù)種類和形式單一、數(shù)據(jù)質(zhì)量較低、缺乏統(tǒng)一標(biāo)注標(biāo)準(zhǔn)等問題。

目前公開的眼科數(shù)據(jù)庫(kù)通常是為了項(xiàng)目或競(jìng)賽而創(chuàng)建的,數(shù)據(jù)量較少、病種較單一,難以滿足臨床應(yīng)用的需求。例如ANR-TECSAN-TELEOPHT 項(xiàng)目建立的E-Ophtha[3],由E-Ophtha-MA(包含381 張標(biāo)注MA 的彩色眼底圖像)和E-Ophtha-EX(包含82 張標(biāo)注EX 的彩色眼底圖像)兩個(gè)子集構(gòu)成。美國(guó)電氣與電子工程師協(xié)會(huì)國(guó)際生物醫(yī)學(xué)影像研討會(huì)(ISBI-2018)舉辦“糖尿病視網(wǎng)膜病變:分割和分級(jí)挑戰(zhàn)”競(jìng)賽時(shí)采用的數(shù)據(jù)集IDRID(Indian Diabetic Retinopathy Image Dataset),由597 張像素值為4 288×2 848 的彩色眼底圖像(JPEG 格式)組成[4]。

因此,建立一個(gè)高質(zhì)量的基于人工智能研究的眼科數(shù)據(jù)庫(kù)至關(guān)重要。數(shù)據(jù)庫(kù)的建立需注重?cái)?shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)標(biāo)注兩個(gè)環(huán)節(jié),數(shù)據(jù)庫(kù)可包含多種數(shù)據(jù)形式(圖像、文本等)和多病種(白內(nèi)障、青光眼等),區(qū)域性廣,并且標(biāo)注人員經(jīng)過培訓(xùn),標(biāo)注規(guī)范,可采用多專家標(biāo)注并引入專家信任度等指標(biāo)。同時(shí),在數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)中,數(shù)據(jù)溯源、數(shù)據(jù)脫敏、數(shù)據(jù)審核等流程也應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范,確保該數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范性和科學(xué)性。2020 年,在世界人工智能大會(huì)上,北京協(xié)和醫(yī)院眼科主任陳有信教授課題組發(fā)布了“糖尿病視網(wǎng)膜病變常規(guī)眼底彩色照相AI 標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)”的建設(shè)成果,該數(shù)據(jù)庫(kù)包含來(lái)自全國(guó)14 個(gè)地區(qū)連續(xù)采集的真實(shí)世界數(shù)據(jù),涵蓋目前市場(chǎng)上主要眼底照相機(jī)型。經(jīng)倫理審查和清洗脫敏,篩選出1.5 萬(wàn)張?zhí)悄虿』颊吆髽O部眼底彩照,由北京協(xié)和醫(yī)院眼科閱片團(tuán)隊(duì)進(jìn)行標(biāo)注,通過內(nèi)部專家評(píng)審和國(guó)內(nèi)同行權(quán)威專家外部評(píng)審,建立包含15 000 張高質(zhì)量標(biāo)注彩照的檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)[5]。數(shù)據(jù)庫(kù)按《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械軟件審評(píng)要點(diǎn)》構(gòu)建,充分體現(xiàn)了“權(quán)威性、多樣性、科學(xué)性、封閉性、動(dòng)態(tài)性、規(guī)范性”等特點(diǎn)。

2.2 眼科疾病輔助診斷系統(tǒng)的算法及應(yīng)用

目前用于眼科疾病輔助診斷系統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法主要為監(jiān)督學(xué)習(xí),通過帶有專家標(biāo)注的眼科疾病數(shù)據(jù)進(jìn)行模型訓(xùn)練,獲得區(qū)分度大的特征用于疾病分類。被引入眼科疾病檢測(cè)的傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法中,常見算法有決策樹、支持向量機(jī)、K-Means 等。Odstrcilik[6]等采用馬爾可夫隨機(jī)場(chǎng)提取眼底圖像特征,支持向量回歸模型預(yù)測(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度,實(shí)現(xiàn)青光眼的評(píng)估。Acharyar[7]等考慮到白內(nèi)障的病情嚴(yán)重程度與眼前段圖像模糊度成正比的現(xiàn)象,采用模糊K 均值算法和反向傳播算法對(duì)預(yù)處理后的140 張眼前段圖像進(jìn)行特征提取并分類,其準(zhǔn)確率、敏感度和特異度分別達(dá)到93.33%、98.00%和100.00%。Lin[8]等用隨機(jī)森林生成模型預(yù)測(cè)兒童近視進(jìn)展,實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)。

近年來(lái),深度學(xué)習(xí)算法也被廣泛應(yīng)用,卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Convolutional Neural Networks,CNN)評(píng)估糖尿病患者的大型多種族群體的視網(wǎng)膜圖像時(shí),具有高達(dá)93.8%的靈敏度和94.5%的特異度[9]。中山大學(xué)中山眼科中心建立的“CC-Cruiser 先天性白內(nèi)障人工智能平臺(tái)”(簡(jiǎn)稱“CC-Cruiser”)通過裂隙燈圖像檢測(cè)先天性白內(nèi)障。該平臺(tái)自動(dòng)裁剪相關(guān)區(qū)域并采用3 個(gè)獨(dú)立的CNN 網(wǎng)絡(luò)檢測(cè)是否存在白內(nèi)障,并進(jìn)行分級(jí)和給出治療建議,CC-Cruiser 經(jīng)驗(yàn)證已達(dá)到資深眼科專家的水平[10]。

現(xiàn)有眼科疾病輔助診斷系統(tǒng)多為單一病種的分類診斷,包括青光眼、白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑病變以及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、弱視、先天性眼病(如先天性白內(nèi)障等)等小兒常見疾病。但眼科疾病種類繁多,臨床表現(xiàn)多樣,因此多病種的眼科輔助診斷系統(tǒng)是未來(lái)研發(fā)趨勢(shì),其應(yīng)用必將有效輔助臨床醫(yī)生提高診斷能力。2021 年底,北京協(xié)和醫(yī)院發(fā)布了眼科多病種輔助診斷AI 的臨床試驗(yàn)結(jié)果。該系統(tǒng)能夠?qū)?3 種主要眼底疾病和數(shù)十種眼部病變進(jìn)行識(shí)別提示和輔助診斷。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,視網(wǎng)膜色素變性的診斷靈敏度為100.00%,特異度為98.50%;視網(wǎng)膜脫離的診斷靈敏度為100.00%,特異度為98.72%;病理性近視的診斷靈敏度為100.00%,特異度為97.82%[11]。

此外,眼科疾病輔助診斷系統(tǒng)多以單一類型影像(如眼底彩照、裂隙燈照片等)作為模型的輸入。但在實(shí)際的臨床診斷中,醫(yī)生往往會(huì)同時(shí)參考不同類型、不同模態(tài)的影像樣本和其他疾病表征,進(jìn)行綜合診斷。李錫榮[12]將多模態(tài)深度學(xué)習(xí)方式分為數(shù)據(jù)層融合、特征層融合和任務(wù)層融合。數(shù)據(jù)層將不同模態(tài)的樣本融合在一起,輸入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等學(xué)習(xí)模型,這種范式要求不同模態(tài)的樣本之間具備較高的空間關(guān)聯(lián)性。特征層則是在各個(gè)模態(tài)的特征提取過程中實(shí)現(xiàn)融合,常見的融合算法有特征向量拼接、雙線性池化、張量融合等[13]。任務(wù)層直接將各個(gè)模態(tài)的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行融合。Wang[14]等分別從眼底照片和光學(xué)相干層析圖像中提取相關(guān)特征,之后在特征層將不同模態(tài)特征拼接起來(lái),實(shí)現(xiàn)正常眼底/干性老年性黃斑變性(Age-related Macular Degeneration,AMD)/濕 性AMD 的三 分類。Xu[15]等也采用類似架構(gòu),解決了四分類問題(正常眼底/干性AMD/濕性AMD/息肉狀脈絡(luò)膜血管病變)。

3 眼科疾病輔助診療類醫(yī)療器械監(jiān)管情況和建議

眼科疾病輔助診斷系統(tǒng)作為醫(yī)療器械,需要接受嚴(yán)格的監(jiān)管,同時(shí)作為新興的人工智能醫(yī)療器械,其審批涉及產(chǎn)品劃分、算法評(píng)估、臨床評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)處理等多方面內(nèi)容,審批難度較大。監(jiān)管機(jī)構(gòu)和醫(yī)院對(duì)數(shù)據(jù)的安全性和準(zhǔn)確性問題還是較為謹(jǐn)慎。而且人工智能算法迭代速度快、算法多樣、算法可釋性差,特別是深度學(xué)習(xí)作為“黑盒算法”,僅反映輸出與輸入的相關(guān)性,很難關(guān)聯(lián)現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)知識(shí),算法更新難以保證人工智能醫(yī)療器械的安全性和有效性,快速迭代的特性也給監(jiān)管帶來(lái)很大困難。此外,其倫理規(guī)范、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等建設(shè)工作尚處于起步階段。

因此,眼科疾病輔助診療類醫(yī)療器械監(jiān)管還需相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)依據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和功能采取分級(jí)分類監(jiān)管模式和寬嚴(yán)有別的監(jiān)督方式,將算法設(shè)計(jì)、開發(fā)、應(yīng)用置于監(jiān)管機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)和社會(huì)公眾的共同監(jiān)督之下,創(chuàng)建完善的人工智能醫(yī)療器械產(chǎn)品主體責(zé)任體系。同時(shí)加強(qiáng)倫理制度建設(shè),提升公眾的倫理意識(shí)。此外,考慮到當(dāng)前眼科疾病數(shù)據(jù)缺乏現(xiàn)狀和數(shù)據(jù)安全問題,可搭建眼科疾病數(shù)據(jù)集和檢測(cè)公共服務(wù)平臺(tái),研究制定包含質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)試規(guī)范、評(píng)價(jià)指標(biāo)等內(nèi)容的測(cè)評(píng)數(shù)據(jù),實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的可靠評(píng)估。

4 結(jié)束語(yǔ)

基于機(jī)器學(xué)習(xí)的眼科疾病輔助診斷系統(tǒng)能夠輔助醫(yī)生進(jìn)行眼科疾病診斷,通過技術(shù)手段有效緩解醫(yī)療資源分配不均、眼科醫(yī)師缺乏的現(xiàn)狀。作為與人工智能緊密結(jié)合的新技術(shù),眼科疾病輔助診斷系統(tǒng)具備廣闊的應(yīng)用前景。同時(shí)由于該診斷系統(tǒng)是一種新型醫(yī)療器械,應(yīng)在技術(shù)推進(jìn)的同時(shí),加強(qiáng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)庫(kù)的創(chuàng)建,完善相關(guān)監(jiān)管政策,共同推動(dòng)輔助診斷系統(tǒng)技術(shù)和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。