張東梅，萬麗麗，趙 赟，李星霞，盧 進，張劍萍

（上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233）

近10 年來，隨著非維生素K 依賴的口服抗凝藥（NOACs）臨床應用證據的增加，NOACs 在心房顫動（簡稱房顫）治療指南中的地位不斷提升，房顫卒中抗凝預防已逐漸進入NOACs 時代。利伐沙班是第1 個獲批房顫卒中預防適應證的Ⅹa 抑制劑，已被臨床廣泛應用［1-2］。雖然NOACs 無需常規(guī)監(jiān)測藥物濃度，但根據藥品說明書、指南共識選擇合適的劑量對治療結果非常重要［3-4］。在缺少凝血監(jiān)測指導的情況下，醫(yī)師往往對NOACs 抗凝安全信心不足，高估其出血風險，從主觀上減少利伐沙班的使用劑量，可能存在多種藥物相關問題（DRPs）［5-6］。西班牙藥物相關問題Granada-Ⅱ分類法是目前國際公認的研究DRPs 的合理、有效方法，該方法將藥物臨床應用時可能出現的DRPs 分為必要性、有效性、安全性三大類，可幫助藥師快速、準確判斷臨床藥物治療時可能發(fā)生的問題，促進臨床合理用藥［7-8］。本研究中以利伐沙班藥品說明書為基礎，參考相關指南、共識、文獻等，采用Granada - Ⅱ分類法對心內科房顫患者使用利伐沙班的必要性、有效性、安全性進行評價，為合理用藥提供保障。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，抽取我院心內科2022 年1 月至10月使用利伐沙班的非瓣膜性房顫住院患者的病歷127 份，提取患者的性別、年齡、體質量、出入院診斷、手術信息、檢查檢驗信息、疾病史、用藥史、不良反應史等相關信息，重點關注利伐沙班的用法用量、用藥時機、用藥療程、聯(lián)用藥物、醫(yī)技報告、不良反應。根據CHA2DS2- VASc 評分、HAS - BLED 評分、利伐沙班藥品說明書、房顫相關指南及共識、文獻［9-10］，將患者分為＜65歲組（25例）、65～74歲組（45例）、75～84歲組（47例）、≥85歲組（10例）。

1.2 評價方法

參照藥品說明書、《2021 EHRA 實踐指南：非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物在房顫患者中的應用》［1］、《心房顫動：目前的認識和治療建議（2021）》［2］、《冠心病合并心房顫動患者抗栓管理中國專家共識》［11］、《非瓣膜病心房顫動患者新型口服抗凝藥的應用中國專家共識》［12］、《老年人非瓣膜性心房顫動診治中國專家建議（2016）》［13］等，結合Granada-Ⅱ分類法從必要性、有效性、安全性方面建立利伐沙班的臨床應用DRPs 分類評價標準。詳見表1。

表1 利伐沙班臨床應用DRPs分類評價標準（Granada-Ⅱ分類法）Tab.1 DRPs classification evaluation criterion for clinical use of rivaroxaban（Granada-Ⅱclassification）

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件分析。描述性和分類變量數據以頻率和百分比（%）表示；正態(tài)分布的計量資料以±s表示；偏態(tài)分布的計量資料以中位數和四分位間距［M（Q1，Q3）］表示。

2 結果

2.1 患者基本資料

共納入127例患者，其中男71例，女56例。詳見表2。

表2 患者基本資料Tab.2 Basic data of patients

2.2 DRPs 總體分布

納入127 例患者中，累計發(fā)生55 例（43.31%）DRPs，包括DRP4 46 例（36.22%），DRP5 7 例（5.51%），DRP6 2例（1.57%），均未發(fā)生DRP1和DRP2。詳見表3。

表3 利伐沙班DRPs分布［例（%）］Tab.3 Distribution of DRPs of rivaroxaban［case（%）］

2.3 必要性問題

本研究中抽取樣本時限定條件為心內科使用利伐沙班的非瓣膜性房顫患者，故未涉及DRP1 疾病未得到所需藥物治療。本研究中有5 例CHA2DS2- VASc 評分為0 分的男性患者及4 例CHA2DS2- VASc 評分為1 分的女性患者實施導管消融，均使用抗凝藥物，根據《2020 ESC/ EACTS 指南：心房顫動的診斷和管理》［14］判定為合理，其他無特殊，故本研究中未涉及DRP2 使用不必要的藥物。

2.4 有效性問題

利伐沙班為口服藥物，使用簡單，本研究中未涉及DRP3藥物非定量的無效。臨床應用利伐沙班藥物DRPs發(fā)生最多有效性問題為DRP4，均表現為單次劑量偏低。根據藥品說明書、指南及專家共識制訂的評價標準［1-2，11-13］，認為利伐沙班減量使用的條件為年齡大于75 歲，體質量小于50 kg，腎功能不全［肌酐清除率（CrCl）15～49 mL/ min，出血風險評估HAS - BLED 評分不低于3 分，聯(lián)用抗血小板藥物或曾發(fā)生胃腸道出血］。涉及DRP4的不合理處方分布見表4。

表4 涉及DRP4的不合理處方分布Tab.4 Distribution of unreasonable prescriptions involving DRP4

2.5 安全性問題

共9 例患者存在安全性問題，其中1 例為患者因持續(xù)性房顫，在實施經導管心臟冷凍消融術后使用決奈達隆，決奈達隆可通過抑制P-糖蛋白（P-gp）而升高利伐沙班的血漿暴露水平，二者存在相互作用，故判定為DRP5 藥物非定量的安全問題；2 例患者住院期間心臟超聲檢查示“左心耳血栓”，1 例出現冠狀動脈栓塞，1例血小板減少，1例右眼結膜出血，1例消化道出血，共6 例出現不良反應，故判定為DRP5 藥物非定量的安全問題；1例78歲老年女性房顫合并慢性萎縮性胃炎患者利伐沙班使用劑量為每天1次、每次20 mg，根據藥品說明書及指南、共識［1-2，11-13］，該患者使用劑量應為每天1次、每次15 mg，劑量偏大，故判定為DRP6藥物定量的安全問題；1 例79 歲陣發(fā)性房顫患者因“反復胸悶6 月加重1 d”入院，入院后予藥物洗脫冠狀動脈支架植入，在聯(lián)用雙聯(lián)抗血小板藥物的情況下，予以利伐沙班每天2 次、每次5 mg，藥品說明書及指南推薦房顫患者給藥頻次為每天1次，給藥頻次偏大，故判定為DRP6藥物定量的安全問題。

3 討論

3.1 必要性問題

利伐沙班用于有1種或多種危險因素（如充血性心力衰竭、高血壓、年齡不低于75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的CHA2DS2-VASc 評分男性不低于1 分、女性不低于2 分的非瓣膜性房顫成年患者。本研究中未涉及DRP1。對于實施導管消融CHA2DS2-VASc 評分為0 分的男性患者及CHA2DS2- VASc 評分為1 分的女性患者，因房顫行消融術后，抗凝藥物可預防心臟內形成小血栓或微血栓，故應使用抗凝藥物?！?020 ESC/ EACTS 指南：心房顫動的診斷和管理》［14］認為，導管消融雖可顯著改善心律失常相關癥狀，但由于其可導致內皮損傷，所有房顫患者在導管消融術后2 個月內均應服用抗凝藥物。故此種情況亦判定為合理，本研究中也未涉及DRP2。

3.2 有效性問題

利伐沙班用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞的風險，藥品說明書推薦劑量為每天1次、每次20 mg，特殊情況下每天1次、每次15 mg。參考藥品說明書、指南、共識［1-2，11-13］等推薦，利伐沙班用于非瓣膜性房顫患者的劑量如下。1）常規(guī)劑量。非瓣膜性房顫患者每天1次、每次20 mg（CrCl為15～50 mL/min時調整為每天1次、每次15 mg）。2）低劑量人群。年齡大于75 歲和體質量小于50 kg 的患者，建議每天1 次、每次15 mg；出血風險評估HAS-BLED 評分不低于3分的患者，出血風險高危，建議每天1次、每次15 mg；抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血的患者，建議每天1 次、每次15 mg。3）針對急性冠狀動脈綜合征（ACS）和/ 或經皮冠脈介入術（PCI）治療后的房顫患者，推薦每天1次、每次15 mg聯(lián)合抗血小板藥物的雙聯(lián)抗栓方案預防卒中；若患者CrCl 為30～50 mL/min，則利伐沙班減量為每天1 次、每次10 mg。本研究結果顯示，臨床應用利伐沙班時常出現實際用量較藥品說明書推薦劑量低的情況，尤其是在年齡＜75 歲的患者中發(fā)生率較高，年齡＜65歲、65～74歲、75～84歲、≥85歲患者中給藥劑量不足的問題分別占72.00%，51.11%，8.51%，10.00%。這是因為老年人合并腎功能不全患者相對較多，減量給藥符合指南推薦，患者年齡越大反而相關DRP4的發(fā)生率降低。

利伐沙班的標準劑量已在與華法林對比的Ⅲ期隨機對照試驗ROCKET - AF 研究中被驗證。一項來自中國臺灣的研究表明，不按藥品說明書規(guī)定的標準減少利伐沙班的劑量，會明顯增加房顫患者的缺血性卒中風險，而對顱內出血發(fā)生率的降低作用不明顯［3］。故建議醫(yī)師嚴格按藥品說明書和指南的推薦劑量給藥，對于出血風險高的患者應加強用藥監(jiān)護。盲目減少利伐沙班給藥劑量，可能無法達到相應的血藥濃度，進而導致預防卒中的有效性降低且無安全性獲益。

3.3 安全性問題

胺碘酮為細胞色素P450酶3A4（CYP3A4）和P-gp的抑制劑，是臨床應用較普遍的廣譜抗心律失常藥物，也是使用利伐沙班抗凝治療的房顫患者最常見的合并用藥。本研究中除患者住院期間短期使用外，仍有37例患者出院后聯(lián)用胺碘酮。有限的臨床研究發(fā)現，胺碘酮能增加患者尤其是腎功能不全患者利伐沙班的血藥濃度［15］。參照UpToDate，二者相互作用等級為B 級，無須干預，故認為利伐沙班與胺碘酮合用不存在安全性問題。決奈達隆為CYP3A4 和P-gp 的抑制劑，能升高Ⅹa抑制劑的血漿暴露水平?！稕Q奈達隆臨床應用的中國專家建議》［16］指出，與決奈達隆聯(lián)用時利伐沙班宜采用較低劑量。一項回顧性研究表明，醫(yī)師在給予決奈達隆治療時常傾向于忽視口服抗凝藥的使用，接受決奈達隆治療高風險非永久性房顫患者中新發(fā)卒中的發(fā)生率很低，利伐沙班劑量調整為10 mg 后與決奈達隆聯(lián)用未增加主要的安全性終點［17］。參照UpToDate，利伐沙班與決奈達隆相互作用等級為D級，聯(lián)用導致利伐沙班的血漿暴露水平升高，建議調整治療方案。故認為利伐沙班聯(lián)用決奈達隆存在安全性問題。

在抽取的127例樣本中，3例患者出現血栓不良反應，其中2 例心臟超聲示“左心耳血栓”的房顫患者，年齡低于65歲，未見其他特殊，使用利伐沙班的劑量為每天1 次、每次15 mg；1 例67 歲患者，考慮冠狀動脈栓塞可能，入院期間利伐沙班使用劑量由每天1次、每次15 mg調整為每天1 次、每次20 mg。以上3 例出現栓塞患者的年齡均低于75 歲，利伐沙班的使用均存在劑量低于藥品說明書及指南推薦的情況。

3.4 局限性與展望

本研究中回顧性分析了非瓣膜性房顫住院患者使用利伐沙班的情況，評價結果基于患者在院期間病歷系統(tǒng)中的記錄數據，若患者相關特殊情況在病歷系統(tǒng)中未有體現，可能會對判定結果造成偏差。對于某些特殊情況，如年齡大于75歲和體質量小于50 kg的患者，指南中利伐沙班的劑量建議減量為每天1次、每次15 mg；對于患者CrCl 在15～50 mL/ min 時，指南推薦利伐沙班劑量調整為每天1次、每次15 mg；當非瓣膜性房顫患者高齡且合并腎功能不全時，是否需進一步減量，指南中未明確說明。故本研究在循證學證據未明確指出推薦劑量時，患者應用利伐沙班無論是否減量均判定為劑量合理。

本研究中采用Granada - Ⅱ分類法對利伐沙班用藥的必要性、有效性、安全性問題進行評價，結果顯示，我院心內科房顫患者使用利伐沙班的DRPs 主要為有效性問題，尤其是年齡低于75 歲的患者不按藥品說明書規(guī)定劑量服用的情況較多。故需對臨床科室及重點醫(yī)師加強利伐沙班合理用藥培訓及專項點評，利用醫(yī)囑前置審方軟件加強攔截和溝通，通過多部門協(xié)作的方式制訂利伐沙班在非瓣膜性房顫患者中的用藥路徑，并形成點評、反饋、持續(xù)改進的工作模式，確保利伐沙班的合理使用。