祝紹隆，張海文，崔瑩春，鐘佳霖，于 佳，劉 濤

（中國(guó)人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院，山東 青島 266071）

2021 年6 月30 日，世界衛(wèi)生組織（WHO）正式宣布中國(guó)已消除瘧疾［1］。斯里蘭卡作為WHO 無(wú)瘧疾認(rèn)證的國(guó)家，近年仍不斷受到境外輸入性瘧疾疫情的困擾［2-3］。全球仍有眾多瘧疾流行國(guó)家，我國(guó)仍面臨較大的輸入性瘧疾風(fēng)險(xiǎn)。境外旅行［4］、境外執(zhí)行維和軍事使命［2］等均為輸入性瘧疾的高風(fēng)險(xiǎn)因素。由于醫(yī)療條件受限，提前科學(xué)、合理地準(zhǔn)備核心藥物是應(yīng)對(duì)境外遠(yuǎn)航中突發(fā)疫情、避免藥物浪費(fèi)的必要措施。本研究中探討了臨床藥師在境外遠(yuǎn)航途中2 例惡性瘧疾患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)中發(fā)揮的作用，并從診斷、治療、預(yù)防方面進(jìn)行詳細(xì)分析，為防治境外遠(yuǎn)航過(guò)程中瘧疾和境外傳染病提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

病例1：患者，男，30 歲，因“蚊蟲(chóng)叮咬10 余天，發(fā)熱2 d”入住母衛(wèi)生所。發(fā)病前10 余天，于熱帶地區(qū)被蚊子叮咬臂部，輕度癢感，無(wú)其他特殊不適。入院前2 d，患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，體溫達(dá)40 ℃，發(fā)熱時(shí)輕度頭痛，不思飲食，無(wú)惡心、嘔吐等癥狀，初步診斷為“瘧疾”，于另一個(gè)子衛(wèi)生所予青蒿素哌喹片2片行試驗(yàn)性治療，發(fā)熱緩解交替，為進(jìn)一步診斷治療，轉(zhuǎn)入母衛(wèi)生所檢查。血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)（PLT）45×109/L，B 超示脾臟輕度腫大（厚度45 mm），免疫層析法檢測(cè)提示惡性瘧疾。經(jīng)臨床藥師會(huì)診，考慮惡性瘧疾診斷明確，建議繼續(xù)予青蒿素哌喹片，每日1 次，每次2 片，治療2 d 后停藥。醫(yī)師采納藥師建議，患者體溫逐步恢復(fù)。入院后第4天，患者體溫恢復(fù)正常，復(fù)查PLT 為131 × 109/L，脾臟已恢復(fù)正常，未出現(xiàn)癥狀反復(fù)和其他情況。

病例2：患者，男，因“蚊蟲(chóng)叮咬10余天，發(fā)熱3 d”入住子衛(wèi)生所。起病前10余天，于熱帶地區(qū)被蚊子叮咬臂部，輕度癢感，無(wú)其他特殊不適。入院前3 d，患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，體溫達(dá)40 ℃，發(fā)熱時(shí)輕度頭痛，不思飲食，無(wú)惡心、嘔吐等癥狀，于子衛(wèi)生所給予對(duì)癥治療，體溫降至35.5 ℃，無(wú)特殊不適。免疫層析法檢測(cè)未見(jiàn)異常。出院前1 d，再次出現(xiàn)畏寒、高熱，體溫升至40.5 ℃。免疫層析法檢測(cè)提示惡性瘧疾。有發(fā)熱緩解交替現(xiàn)象，考慮瘧疾可能，同時(shí)給予青蒿素哌喹片2片，轉(zhuǎn)母衛(wèi)生所。血常規(guī)示，PLT 51×109/L，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）42 U/L；B 超示，脾臟輕度腫大。會(huì)診后，臨床藥師考慮惡性瘧疾診斷明確，建議繼續(xù)予青蒿素哌喹片，每日1次，每次2 片，治療2 d 后停藥。醫(yī)師采納藥師建議。入院后第4 天，復(fù)查PLT 130 × 109/ L，ALT 67 U/ L。停藥后體溫36.3～40 ℃。入院后第10 天，復(fù)查PLT 241× 109/ L，ALT 217 U/L。入院后第12 天，臨床藥師建議予青蒿素哌喹片每日1 次，每次2 片，治療3 d 后停藥。治療方案已通過(guò)國(guó)內(nèi)多個(gè)知名專家的衛(wèi)星連線遠(yuǎn)程會(huì)診認(rèn)可。停藥后，體溫逐步恢復(fù)正常，ALT和PLT均恢復(fù)正常。但患者體溫恢復(fù)正常22 d后再次發(fā)熱，最高達(dá)39.9 ℃，繼續(xù)予青蒿素哌喹片每日1 次，每次2 片，治療3 d 后停藥，停藥當(dāng)日返航靠岸，復(fù)查PLT 108 × 109/L，體溫恢復(fù)正常，轉(zhuǎn)傳染病醫(yī)院隔離診治，失訪。

2 討論

2.1 流行病史回顧

一般間日瘧、卵形瘧的潛伏期為13～15 d，惡性瘧疾的潛伏期為7～12 d，三日瘧的潛伏期為24～30 d［5］。非洲為全球瘧疾的主要疫區(qū)，大部分為惡性瘧疾［6］。2例患者起病前10余天在船訪問(wèn)期間，均有在非洲加蓬利伯維爾市奧文多港被蚊蟲(chóng)叮咬史，且潛伏期和免疫層析法檢測(cè)均顯示惡性瘧疾感染。故易感人群進(jìn)入瘧疾疫區(qū)，被攜帶瘧原蟲(chóng)的蚊蟲(chóng)叮咬是導(dǎo)致這2例患者發(fā)病的直接原因。母衛(wèi)生所均予及時(shí)、有效的檢查和治療，通過(guò)衛(wèi)生連線取得國(guó)內(nèi)多個(gè)知名專家的遠(yuǎn)程會(huì)診協(xié)助診治。治療后，病例1 病情迅速緩解；病例2 經(jīng)有效綜合治療，未發(fā)生病情惡化，但病情反復(fù)波動(dòng)40 余天，與航行過(guò)程中僅予青蒿素哌喹片治療相關(guān)。臨床藥師在診治過(guò)程中，通過(guò)查閱相關(guān)規(guī)范和指南、藥品說(shuō)明書(shū)，以及青蒿素哌喹片的藥代動(dòng)力學(xué)和副作用相關(guān)報(bào)道，為臨床治療方案的制訂提供專業(yè)建議。

2.2 診斷分析

回溯病史，2 例患者下岸逗留時(shí)間相同，被蚊蟲(chóng)叮咬時(shí)間相近，但治療反應(yīng)相差較大，與感染瘧原蟲(chóng)的數(shù)量和患者的抵抗力相關(guān)。不同的是，病例1 接受抗瘧疾時(shí)機(jī)較病例2 早1 d。早期病因?qū)W治療是許多傳染性疾病預(yù)后的關(guān)鍵，如流行性感冒發(fā)病早期應(yīng)用奧司他韋的效果遠(yuǎn)大于晚期［7］。在疫區(qū)及時(shí)給予診斷是影響抗瘧治療的關(guān)鍵，在遠(yuǎn)航過(guò)程中，病例2 只能利用免疫層析法檢測(cè)卡進(jìn)行快速檢測(cè)，靈敏度不夠，未得到及時(shí)診斷。常規(guī)開(kāi)展血涂片檢測(cè)瘧原蟲(chóng)并計(jì)數(shù)對(duì)于診斷和病情判斷均有重要價(jià)值［8］，檢測(cè)瘧原蟲(chóng)特異性核酸片段的聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)的靈敏性和特異性更高，但對(duì)實(shí)驗(yàn)技術(shù)和條件的要求較高，限制了在遠(yuǎn)航途中的應(yīng)用。故在遠(yuǎn)航過(guò)程中應(yīng)常規(guī)開(kāi)展免疫層析法檢測(cè)卡和血涂片聯(lián)合檢測(cè)瘧原蟲(chóng)感染和類型鑒別。2 例患者在發(fā)病初期PLT 明顯降低，其中，病例1 隨著疾病的恢復(fù)，PLT隨之恢復(fù)；病例2 的PLT 隨著疾病的持續(xù)而逐步恢復(fù)正常，體溫正常22 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱及PLT下降。提示PLT水平下降可能僅出現(xiàn)在瘧疾發(fā)病初期或復(fù)發(fā)初期，通過(guò)判斷PLT是否減少可用于瘧疾的診斷［9］和復(fù)發(fā)的判斷。

2.3 藥物治療分析

病例2病情反復(fù)與抗瘧藥物準(zhǔn)備不充分密切相關(guān)。目前，非洲境內(nèi)或是輸入性瘧疾多以惡性瘧疾為主。本次遠(yuǎn)航途中僅儲(chǔ)備青蒿素哌喹片抗瘧藥物。原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《抗瘧藥使用規(guī)范》提出，惡性瘧疾患者可采用青蒿素類藥物為基礎(chǔ)的復(fù)方或聯(lián)合用藥（ACT）或磷酸咯萘啶藥物治療［10］，重癥瘧疾患者采用青蒿素類注射液和口服ACT 的序貫療法或磷酸咯萘啶藥物治療。WHO 發(fā)布的《抗瘧疾指南（第三版）》［11］提出，對(duì)于惡性瘧疾主要采用ACT 的三日瘧治療方案，對(duì)于重癥瘧疾采用青蒿琥酯注射液后和口服ACT 的序貫療法。根據(jù)上述指南，配備ACT 復(fù)方制劑、磷酸伯氨喹片可覆蓋間日瘧、卵形瘧、三日瘧和惡性瘧疾的非重癥患者的治療，配備青蒿素類注射液可覆蓋重癥瘧疾患者的治療。故臨床藥師建議途經(jīng)瘧疾疫區(qū)的遠(yuǎn)航行程中，衛(wèi)生機(jī)構(gòu)需配備ACT 復(fù)方制劑、磷酸伯氨喹片和青蒿素類注射液，并按相關(guān)指南應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的瘧疾。

2.4 預(yù)防感染瘧疾的對(duì)策

隨著我國(guó)各類艦船在世界各地進(jìn)行護(hù)航、訪問(wèn)、商業(yè)運(yùn)輸?shù)然顒?dòng)的增多，在維護(hù)全球的和平、衛(wèi)生健康和經(jīng)濟(jì)繁榮過(guò)程中發(fā)揮了日益重要的作用［12］。在靠岸各類碼頭進(jìn)行補(bǔ)給、訪問(wèn)時(shí)，艦員遭遇所經(jīng)地區(qū)性蚊蟲(chóng)叮咬或食源性傳染病的風(fēng)險(xiǎn)不可避免。目前，相關(guān)疫苗尚在臨床試驗(yàn)中［13］。因此，預(yù)防境外輸入性瘧疾的發(fā)生十分重要，一是要提前知道目的國(guó)家/地區(qū)瘧疾的疫區(qū)情況，二是要預(yù)防瘧疾的發(fā)生。登錄國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局網(wǎng)站（http：// www.aqsiq.gov.cn/ zxfw/ crjry/yqxxcx/）查詢國(guó)家/地區(qū)旅行疫情信息，常見(jiàn)傳染病的流行情況、注意事項(xiàng)，以及入境時(shí)的防疫要求；或登錄美國(guó)疾病控制中心網(wǎng)站旅行者健康欄目（https：//wwwnc.cdc.gov/ travel/ destinations/ list）查詢目的國(guó)家/地區(qū)詳細(xì)的疫苗和醫(yī)學(xué)信息，保持健康和安全的各類詳細(xì)建議，健康旅行裝箱單，動(dòng)態(tài)更新的旅行健康通告，以及旅行之后注意事項(xiàng)等信息；在WTO和中華人民共和國(guó)駐目的國(guó)家/ 地區(qū)大使館查詢目的國(guó)家/ 地區(qū)疾病健康信息和警示。尤其是在疫區(qū)下船逗留時(shí)，注意防蚊蟲(chóng)叮咬，需配備穿戴各類驅(qū)蚊物品或衣物，艦船過(guò)境時(shí)需及時(shí)做好防蚊工作。在非洲等瘧疾疫區(qū)長(zhǎng)期工作，還需配備防蚊液處理過(guò)的蚊帳，定期清理周邊積水、沼澤等易滋生蚊蟲(chóng)的地方，還需預(yù)防性服用抗瘧疾藥物［14］。許多在非洲長(zhǎng)期工作期間感染瘧疾甚至死亡的病例報(bào)道多是由于不重視規(guī)律預(yù)防性服藥的結(jié)果。本研究中2 例患者在疫區(qū)逗留期間均未采取有效防蚊手段，故應(yīng)加強(qiáng)在各類疫區(qū)?？康呐灤先藛T的管理和教育，做好各類飲食衛(wèi)生、防蚊蟲(chóng)叮咬等健康宣教［15］，配備相關(guān)防疫物資，尤其要注意瘧疾、甲型病毒性肝炎［16］、霍亂等極易被蚊蟲(chóng)叮咬、食用海產(chǎn)品或不潔飲水感染的疾病的防范［17］。