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      NLRP3炎性小體活化與細(xì)胞焦亡在肝纖維化中的作用

      2023-11-15 11:01:42李珂云陳水親黃瑜涵肖子慶黃彬紅張文娟
      關(guān)鍵詞:焦亡小體實(shí)質(zhì)

      李珂云,陳水親,張 婷,黃瑜涵,肖子慶,黃彬紅,張文娟

      (1. 贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院;2. 贛南醫(yī)學(xué)院心腦血管疾病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;3. 贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院,江西 贛州 341000)

      肝纖維化是一種肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生的病理性過(guò)程,通常由病毒、酒精和藥物等多種因素引起,是一種對(duì)肝臟受到持續(xù)性損傷后發(fā)生的一系列針對(duì)炎性刺激的慢性修復(fù)反應(yīng)[1]。肝纖維化的特征是細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度積累,形成纖維瘢痕并取代原有肝細(xì)胞,導(dǎo)致肝組織損傷和功能障礙。該過(guò)程涉及肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells,HSCs)、肝巨噬細(xì)胞(Kupffer cells,KC)。全球患有肝纖維化的人數(shù)不斷增加。據(jù)統(tǒng)計(jì),全球肝纖維化患者人數(shù)由2017 年的7.4 億人增加至2022 年的8.21 億人[2]。如果治療不及時(shí),肝纖維化會(huì)持續(xù)進(jìn)展為肝硬化[3]。我國(guó)作為肝病大國(guó),目前約有700萬(wàn)肝硬化患者。而肝纖維化作為早期肝損傷進(jìn)展至肝硬化的過(guò)渡階段,是一種可逆的肝損傷,因此,該階段是阻止早期肝損傷發(fā)展為肝硬化的關(guān)鍵階段[4]。盡管肝纖維化的發(fā)病機(jī)制仍不清楚,但已有證據(jù)表明先天免疫反應(yīng)在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

      先天性免疫反應(yīng)作為機(jī)體的第一道防線,通過(guò)抵御病原微生物感染,以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[5]。當(dāng)機(jī)體受到各種刺激時(shí),免疫細(xì)胞的模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptors,PRRs)識(shí)別細(xì)胞外的病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)或者細(xì)胞內(nèi)的損傷相關(guān)分子模式(Damage-associated molecular patterns,DAMPs)觸發(fā)先天免疫反應(yīng)[6]。PRRs 分為胞膜型、內(nèi)體型、胞漿型和分泌型,而NLRP3 炎性小體屬于胞漿型PRRs[7]。NLRP3 炎性小體作為一種多蛋白復(fù)合物,表達(dá)于肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中。其多蛋白復(fù)合物包括NOD 樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3, NLRP3)、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(Apoptosisassociated specklike protein containing a CARD,ASC)和半胱天冬蛋白酶1 前體(pro-cysteinyl aspartate specific proteinase1,pro-Caspase-1)。NLRP3 活化后,通過(guò)接頭蛋白ASC,募集pro-Caspase-1,形成NLRP3-ASC-pro-Caspase-1復(fù)合物,即NLRP3炎性小體[8]。NLRP3 炎性小體一旦形成,pro-Caspase-1 前體便發(fā)生自活化,形成Caspase-1[9]。Caspase-1 一方面可促使促炎細(xì)胞因子前體(比如:pro-IL-1β、pro-IL-18)成熟,形成成熟的白介素-1β(Interleukin,IL-1β)和白介素18(Interleukin-18,IL-18),另一方面可以剪切g(shù)asdermin D(GSDMD)的N 段片段,形成Gasdermin D-NT,Gasdermin 逐漸聚集在細(xì)胞膜上形成孔道[10]。IL-1β和IL-18通過(guò)孔道,釋放至細(xì)胞外,同時(shí)細(xì)胞發(fā)生焦亡[11]。

      傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為細(xì)胞焦亡是細(xì)胞代謝停止、結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失的過(guò)程。這一過(guò)程對(duì)機(jī)體造成不可逆性的損害。然而,現(xiàn)在觀點(diǎn)認(rèn)為細(xì)胞焦亡是機(jī)體正常的生理過(guò)程,且有利于機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持。比如:細(xì)胞焦亡有利于清除破壞的、有害的和冗余的細(xì)胞[12]。依據(jù)細(xì)胞死亡過(guò)程是否需要調(diào)控,將細(xì)胞死亡分為偶然性細(xì)胞死亡(Accidental cell death,ACD)和調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(Regulatory cell death,RCD)[13]。ACD 是由物理、化學(xué)或者藥物等因素引起的不可避免的細(xì)胞死亡過(guò)程。RCD 是由多種分子參與調(diào)控的細(xì)胞死亡過(guò)程[14-15]。肝細(xì)胞的死亡伴隨有NLRP3 的活化和NLRP3 炎性小體的形成。NLRP3 炎性小體的不斷活化,促使肝臟不斷的愈合修復(fù),形成肝臟纖維化。本文總結(jié)了NLRP3 炎性小體的結(jié)構(gòu)和活化機(jī)制,并闡述NLRP3 炎性小體和細(xì)胞焦亡在肝纖維化中的作用。

      1 NLRP3炎性小體的結(jié)構(gòu)

      NLRP3 炎性小體由3 部分組成,即NLRP3、ASC 和pro-Caspase-1[16]。NLRP3 主要由3 種結(jié)構(gòu)域組成,羧基端(C 端)是富含亮氨酸的重復(fù)序列(Leucine-rich repeats,LRR)、中心端是核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(Nucleotide-binding oligomerization domain,NOD,又名NACHT)、氨基端(N 端)是熱蛋白結(jié)構(gòu)域(Pyrin domain,PYD)。NLRP3 先通過(guò)LRR識(shí)別信號(hào),再通過(guò)NACHT 的ATP 酶介導(dǎo)自身寡聚化,并經(jīng)由PYD 的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)募集pro-Caspase-1形成NLRP3炎性小體。

      2 NLRP3炎性小體的活化機(jī)制

      NLRP3 可以被PAMPs 和DAMPs 活化。其中,PAMPs 涉及病原微生物(比如:金黃色葡萄球菌、腸道桿菌、寄生蟲等)、晶體成分(比如:草酸鈣、硅、石棉等)等。DAMPs 涉及代謝產(chǎn)物(比如:血糖、血脂等)、氧化型產(chǎn)物(比如:線粒體DNA 等)等[17-18]。目前NLRP3 炎性小體活化的途徑有3 條:“經(jīng)典”NLRP3 炎性小體活化途徑、“非經(jīng)典”NLRP3 炎性小體活化途徑[19]、“替代”NLRP3 炎性小體活化途徑[20]。

      2.1 “經(jīng)典”NLRP3炎性小體活化途徑大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為NLRP3 炎性小體的活化分為“準(zhǔn)備階段”和“活化階段”。病原微生物及其產(chǎn)物通過(guò)相應(yīng)受體(比如:Toll 樣受體、細(xì)胞因子受體)活化核轉(zhuǎn)錄因子-κB(Nuclear factor-κB,NF-κB),促使NLRP3、pro-Caspase-1、pro-IL-1β、pro-IL-18 轉(zhuǎn)錄并翻譯。轉(zhuǎn)錄翻譯后,通過(guò)磷酸化、泛素化途徑,修飾上述蛋白分子[21]。這一過(guò)程為NLRP3 炎性小體活化提供物質(zhì)基礎(chǔ),即為“準(zhǔn)備階段”[8]?!盎罨A段”主要是NLRP3 被NLRP3 激動(dòng)劑識(shí)別后,NLRP3、ASC、pro-Caspase-1 一起組裝成NLRP3 炎性小體,且發(fā)生活化。據(jù)報(bào)道,NLRP3 的活化過(guò)程受多種因素影響,比如:K+外流、Na+內(nèi)流、Cl-外流、Ca2+動(dòng)員、活性氧(Reactive oxygen species,ROS)、線粒體DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)等[22-26]。盡管這些因素都可以活化NLRP3炎性小體,但是NLRP3炎性小體尚沒有統(tǒng)一的活化機(jī)制。因此,NLRP3 炎性小體的活化途徑仍有待進(jìn)一步研究。

      2.2 “非經(jīng)典”NLRP3 炎性小體活化途徑與“經(jīng)典”途徑相比,NLRP3 炎性小體活化的“非經(jīng)典”途徑主要激活Caspase-11、Caspase-4、Caspase-5 等[27]。并且NLRP3 炎性小體的“非經(jīng)典”活化途徑并不是必須需要“準(zhǔn)備階段”。小鼠細(xì)胞中Toll 樣受體(Toll-like Receptor Signaling,TLRs)/細(xì)胞因子受體刺激劑,先通過(guò)活化NF-κB,誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素(type I interferon,I-IFN)產(chǎn)生,再通過(guò)JAK/STAT 信號(hào)通路/補(bǔ)體C3-C3R 軸,促使Caspase-11 的表達(dá),這個(gè)過(guò)程需要“準(zhǔn)備階段”。而人體細(xì)胞中Caspase-4 和Caspase-5的表達(dá)并不需要NLRP3炎性小體的“準(zhǔn)備階段”[28]?;罨蟮腃aspase-11,可以剪切GSDMD的Asp276 位點(diǎn)?;罨蟮腃aspase-4、Caspase-5 可以剪切GSDMD 的Asp275 位點(diǎn)。GSDMD 被剪切后,可以釋放N 端的結(jié)構(gòu)域,成為GSDMD-NT。GSDMD-NT 可以與細(xì)胞膜上的心磷脂、磷脂酰肌醇磷酸鹽、磷脂酰絲氨酸結(jié)合,在細(xì)胞膜上形成孔道,同時(shí)細(xì)胞也發(fā)生焦亡。這一過(guò)程可以激活K+外流依賴的NLRP3炎性小體“經(jīng)典”活化途徑[29-30]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)的氧化磷脂可以直接與小鼠細(xì)胞中的Caspase-11 結(jié)合,或直接與人體細(xì)胞中的Caspase-4、Caspase-5 結(jié)合,活化樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DCs)中的NLRP3 炎性小體為“非經(jīng)典”活化途徑,但具體機(jī)制尚不完全清楚[31]。

      2.3 “替代”NLRP3炎性小體活化途徑與NLRP3“經(jīng)典”和“非經(jīng)典”活化途徑相比,發(fā)現(xiàn)僅用TLRs激動(dòng)劑處理也可以誘導(dǎo)人/豬單核細(xì)胞中的Caspase-1活化,而Caspase-1 依然可以誘導(dǎo)IL-1β 的成熟和分泌[32]。研究發(fā)現(xiàn)“替代”NLRP3 炎性小體活化途徑是LPS通過(guò)TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-CAPS8信號(hào)通路直接活化NLRP3。與NLRP3 炎性小體“經(jīng)典”活化途徑相比,NLRP3 炎性小體“替代”活化途徑也有NLRP3-ASC-pro-Caspase-1 復(fù)合物的形成,但是沒有“典型”的ASC 斑點(diǎn)形成、K+外流和細(xì)胞焦亡[33-34]。載脂蛋白C3可以使TLR2/TLR4形成異源二聚體,通過(guò)TLR-SCIMP-Lyn-Syk-TRPM2 軸,導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流、ROS 產(chǎn)生,活化NAPDH 氧化酶,最終活化Caspase-8[33]。Caspase-8是NLRP3炎性小體“替代”活化途徑的上游,但其確切機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

      3 NLRP3炎性小體活化在肝纖維化中的作用

      肝纖維化是肝臟針對(duì)有害刺激的愈合修復(fù)反應(yīng)。肝纖維化形成后,正常的肝細(xì)胞被破壞,出現(xiàn)大量的HSCs[1]。HSCs不斷增多,形成細(xì)胞外基質(zhì)覆蓋于肝臟[35]。肝纖維化形成過(guò)程中涉及多種細(xì)胞參與,如:肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞[1]。這些細(xì)胞都表達(dá)NOD 樣受體(NOD-like receptors,NLRs),其中NLRP3 是NOD 樣受體中最常見的受體。肝纖維化發(fā)生時(shí),肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、Kupffer 細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中都有NLRP3炎性小體的活化[36]。

      3.1 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞與NLRP3 炎性小體活化肝臟中的主要細(xì)胞是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞,占據(jù)肝臟細(xì)胞總數(shù)的60%~80%。細(xì)菌、病毒、真菌作用于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞后,依賴于ROS、mtDNA、P2X7 途徑,促使肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成pro-Caspase-1、pro-IL-1β 以及pro-IL-18[36]。NLRP3 炎性小體經(jīng)“經(jīng)典”活化途徑,啟動(dòng)炎性反應(yīng),最終肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生焦亡[11]。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的焦亡,依次活化Kupffer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞,導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生[37]。

      3.2 Kupffer 細(xì)胞與NLRP3 炎性小體活化Kupffer 細(xì)胞是位于肝竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞,占肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的10%~15%,全身巨噬細(xì)胞的80%~90%,通過(guò)分泌細(xì)胞因子發(fā)揮功能[1]。Kupffer 細(xì)胞活化后,可根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同,分為M1 型巨噬細(xì)胞和M2 型巨噬細(xì)胞[38]。M1 型巨噬細(xì)胞依賴NLRP3 炎性小體“經(jīng)典”活化途徑,分泌促炎細(xì)胞因子白介素6(Interleukin-6,IL-6)、白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor -α,TNF-α),引起炎癥反應(yīng)[39]。M2 型巨噬細(xì)胞在PAMPs 刺激下,分泌抗炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)、白介素10(IL-10),通過(guò)活化肝星狀細(xì)胞,修復(fù)損傷組織[39]。Kupffer 細(xì)胞中具有多種模式識(shí)別受體,比如:Toll 樣受體、清道夫受體、NOD 樣受體。這些受體識(shí)別PAMPs、DAMPs后,依賴NLRP3“經(jīng)典”活化途徑,活化NLRP3 炎性小體[39]。在氧化應(yīng)激反應(yīng)中,Kupffer 細(xì)胞依賴于ROS-TLR9 途徑,活化NLRP3 炎性小體[39]。研究表明Toll 的配體可以增強(qiáng)NLRP3 炎性小體的活化,比如LPS 識(shí)別TLR4 途徑,活化NLRP3 炎性小體[39]。TLR9 激動(dòng)劑ODN1668 通過(guò)TLR9,也活化NLRP3 炎性小體[39]。Kupffer細(xì)胞中NLRP3炎性小體活化后,通過(guò)活化HSCs,參與肝纖維化過(guò)程[40]。

      3.3 肝星狀細(xì)胞與NLRP3 炎性小體活化肝星狀細(xì)胞作為肝臟的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞,位于肝臟的竇間隙,占肝臟細(xì)胞總數(shù)的8%~13%[41]。HSCs 是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵細(xì)胞[42]。HSCs 活化包括“啟動(dòng)”和“持續(xù)”階段?!皢?dòng)階段”是HSCs 由靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài),“持續(xù)階段”是肝纖維化形成階段[43]。肝臟受到刺激后,一方面肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和Kupffer 細(xì)胞釋放的IL-1β 和IL-18,通過(guò)HSCs 表面的白介素1β 受體(Interleukin-1β receptors,IL-1βR)和白介素18 受體(Interleukin-18 receptors,IL-18R)進(jìn)入HSCs;另一方面肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的NLRP3 炎性小體可通過(guò)胞吞的方式進(jìn)入HSCs[44]。HSCs 受到刺激后,轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞可分泌α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、Collagen-Ⅰ、Collagen-Ⅲ,形成細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM),導(dǎo)致肝纖維化[45-46]。研究[47]表明,在血吸蟲感染當(dāng)天給予MCC950,可以抑制NLRP3 炎性小體活化,引起肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和Kupffer 細(xì)胞IL-1β和IL-18 釋放減少,同時(shí)HSCs 胞吞N(yùn)LRP3 炎性小體減少,使得HSCs 的“啟動(dòng)”和“活化”減弱,從而減輕肝纖維化。

      4 細(xì)胞焦亡在肝纖維化中的作用

      細(xì)胞焦亡依賴Caspase-1-Gasdermin D 路徑形成細(xì)胞膜孔道??椎佬纬珊螅?xì)胞內(nèi)容物被釋放,水分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),造成細(xì)胞腫脹,最終細(xì)胞發(fā)生焦亡[48]。細(xì)胞焦亡可“間接”或者“直接”參與肝纖維化的發(fā)生。細(xì)胞焦亡的“間接”途徑為焦亡細(xì)胞誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡。肝細(xì)胞死亡,可募集并活化單核細(xì)胞。單核細(xì)胞受到刺激后,可向M2 型Kupffer 細(xì)胞趨化[49]。M2 型Kupffer 細(xì)胞通過(guò)分泌TGF-β,活化HSCs?;罨腍SCs 是肝纖維化形成的核心細(xì)胞。細(xì)胞焦亡的“直接”途徑為焦亡細(xì)胞釋放的內(nèi)容物直接活化HSCs,促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

      4.1 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞焦亡肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的始發(fā)因素。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受到損傷后,依賴NLRP3 炎性小體“經(jīng)典”活化途徑,在細(xì)胞膜表面形成Gasdermin D-NT,最終肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生焦亡。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的焦亡可以觸發(fā)Kupffer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞中NLRP3 炎性小體活化,最終活化HSCs 形成肝纖維化。Caspase-1 抑制劑可以抑制肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞焦亡,進(jìn)一步抑制HSCs活化,緩解肝纖維化[50]。

      4.2 Kupffer 細(xì)胞焦亡Kupffer 細(xì)胞作為駐留在肝臟中的吞噬細(xì)胞,是肝臟抵御病原微生物的第一道防線,同時(shí)也是參與肝纖維化過(guò)程的重要細(xì)胞。Kupffer 細(xì)胞在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用[51]。Kupffer 細(xì)胞焦亡,可促進(jìn)肝纖維化發(fā)生發(fā)展,抑制Kupffer細(xì)胞焦亡,可減輕小鼠的肝纖維化。給予Kupffer 細(xì)胞LPS 后,在Kupffer 細(xì)胞中可見NLRP3 炎性小體和細(xì)胞膜上孔道形成,并出現(xiàn)Kupffer 細(xì)胞焦亡[52]。提前用不飽和脂肪酸——二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid,DHA)和花生四烯酸 (Arachidonic acid,AA)干預(yù)后,再給予LPS,發(fā)現(xiàn)LPS 誘導(dǎo)的NLRP3 炎性小體活化減弱,且Kupffer細(xì)胞的焦亡情況減輕[53]。不飽和脂肪酸是G蛋白偶聯(lián)受體120(G-protein-coupled receptor 120,GPR120)的配體。研究發(fā)現(xiàn),DHA 和AA 通過(guò)使GPR120從細(xì)胞膜向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移來(lái)減輕Kupffer 細(xì)胞焦亡[54]。Kupffer 細(xì)胞發(fā)生焦亡后,釋放的炎性細(xì)胞因子與HSCs細(xì)胞表面的受體結(jié)合,最終活化HSCs,導(dǎo)致肝纖維化。

      4.3 肝星狀細(xì)胞焦亡HSCs中存在少量NLRP3炎性小體,當(dāng)機(jī)體受到外界刺激時(shí),細(xì)胞內(nèi)Caspase-1、GSDMD 被激活,并分泌促炎因子,誘導(dǎo)HSCs 焦亡,并且促使HSCs 轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞,進(jìn)一步誘導(dǎo)肝臟炎癥和肝纖維化[48]。促進(jìn)HSCs 焦亡可減少膠原蛋白-Ⅰ和α-SMA 的含量,以及ECM 的形成和沉積,以減輕肝纖維化[55]。研究表明,酸敏感離子通道1a(Acid sensitive ion channels,ASIC1a)可以抑制酸誘導(dǎo)的肝纖維化中HSC 的焦亡,而Ca2+作為第二信使,由ASICa 運(yùn)輸,參與HSCs 活化[56]。在酸性條件下ASIC1a 通道被打開,促進(jìn)Ca2+進(jìn)入細(xì)胞,與傳統(tǒng)認(rèn)為的Ca2+內(nèi)流促進(jìn)NLRP3炎性小體活化矛盾的是,該研究表明,Ca2+內(nèi)流減少了NLRP3炎性小體的組裝,引起gasdermin D 活性減弱以及IL-18 和IL-1β的釋放減少,從而減輕HSCs的焦亡,促進(jìn)ECM 沉積加劇肝纖維化,而抑制ASIC1a可以促進(jìn)細(xì)胞焦亡減少沉積以緩解肝纖維化[56]。

      5 小結(jié)與展望

      NLRP3 炎性小體是位于細(xì)胞質(zhì)中的多蛋白復(fù)合物,由天然免疫蛋白NLRP3、ASC 和pro-Caspase-1 組成。NLRP3 炎性小體表達(dá)于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、Kupffer 細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中。當(dāng)肝臟受到PAMPs/DAMPs刺激時(shí),這些細(xì)胞中的NLRP3炎性小體發(fā)生活化。NLRP3 炎性小體的活化,可以使肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、Kupffer 細(xì)胞、HSCs 發(fā)生焦亡。NLRP3 炎性小體的活化和細(xì)胞焦亡共同參與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。了解肝纖維化中NLRP3 炎性小體的活化機(jī)制和細(xì)胞焦亡,有助于開發(fā)以NLRP3 炎性小體/細(xì)胞焦亡相關(guān)分子為中心的藥物,為肝纖維化的治療提供新的治療靶點(diǎn)。

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