徐仁佳 吳堅(jiān) 郝娟

糖尿病下肢動(dòng)脈病變(diabetic lower extremity arterial disease, DLEAD)是常見(jiàn)的糖尿病大血管并發(fā)癥, 據(jù)China DIA-LEAD調(diào)查顯示, 中國(guó)50歲以上2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)患者中DLEAD的患病率為21.2%[1]。DLEAD危害極大,是糖尿病足潰瘍危險(xiǎn)因素,增加截肢率[2],并使患者面臨更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率[3-4]。中醫(yī)學(xué)雖沒(méi)有明確記載DLEAD的病名,但《儒門(mén)事親·劉河間先生三消論》所載的消渴變證:“消癉仆擊,偏枯痿厥”,可對(duì)應(yīng)腦卒中、下肢血管病變、心血管病變等血管并發(fā)癥,DLEAD當(dāng)在其列?，F(xiàn)代中醫(yī)多從“脈痹”“血痹”“痿證”“脫疽”等對(duì)其進(jìn)行辨證論治,更多著重于疾病終末階段的治療,而對(duì)其“正邪交爭(zhēng)”的動(dòng)態(tài)發(fā)展及早期防治有所忽略。筆者臨床觀察發(fā)現(xiàn),消渴日久耗氣傷陰,瘀血內(nèi)生,陰火煎灼,膠結(jié)脈絡(luò)并發(fā)脈痹的傾向及發(fā)病過(guò)程,合乎張仲景提出的因虛致瘀,熱灼瘀血,干結(jié)脈絡(luò)的虛勞干血理論。故本文試基于虛勞干血理論,從消渴并發(fā)脈痹的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,探討DLEAD的病因病機(jī)及治法、用藥經(jīng)驗(yàn),以求早期、全程干預(yù)防治DLEAD并拓展疾病臨床治療思路。

1 “虛勞”是因

消渴久病虛勞,耗氣傷陰,脈痹始生。氣陰兩虛是消渴并發(fā)脈痹的根本[5]。后世醫(yī)家總結(jié)消渴病因?yàn)橥飧幸鶜?、稟賦不足、飲食失節(jié)、情志刺激、房事勞欲[6-7]。因此消渴虛勞可從以下幾個(gè)方面發(fā)展而來(lái):“正氣存內(nèi),邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”,外淫侵犯人體,正邪交爭(zhēng)日久,可耗傷正氣;“五臟柔弱,善病消癉”,消渴稟賦不足,久病又進(jìn)一步損傷臟腑功能,可使氣血生化乏源;“飲食不節(jié),起居不時(shí)者,陰受之”,“夫情志過(guò)極皆為熱”,過(guò)食肥甘厚味、肝氣不舒,郁而化火,常耗氣傷陰;“以欲竭其精,以耗散其真”,勞逸失度,可致陰精暗耗。DLEAD病位在于脈,如《素問(wèn)·脈要精微論篇》云:“夫脈者,血之府也。”消渴具有慢性虛損的特性,其病程遷延,失治誤治,發(fā)為虛勞,耗傷氣、血、陰、陽(yáng)。氣虛、陽(yáng)虛無(wú)力推動(dòng)脈府內(nèi)血行,陰血虧虛又無(wú)新血化生,合而化生瘀血,阻遏營(yíng)氣,向《素問(wèn)·痹論篇》中所言“痹……在于脈則血凝而不流”發(fā)展。由于消渴陰虛為本、燥熱為標(biāo)、慢性損害正氣的特質(zhì),消渴患者難逃耗氣傷陰,釀瘀趨痹,早期防治尤為重要。

2 “干血”為變

2.1 受如持虛,瘀血內(nèi)結(jié)

消渴正氣已虛,生血乏源、血行無(wú)力,血運(yùn)失司,停為“瘀”。李嘉鑫[8]、徐艷秋等[9]總結(jié)消渴變證“因虛致瘀”為:氣虛行血無(wú)力而成瘀;因虛內(nèi)熱,煎灼津液而成瘀;陽(yáng)虛寒凝脈泣而成瘀;久虛入絡(luò)不暢而成瘀。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí),脂質(zhì)在下肢動(dòng)脈壁內(nèi)膜沉積是DLEAD形成的主要病理過(guò)程,與許多機(jī)制相關(guān),尤其是高糖、高活性氧相關(guān)的血管內(nèi)皮損傷及慢性炎癥、晚期糖基化終產(chǎn)物堆積和氧化應(yīng)激反應(yīng)[10-11]。因虛致瘀,一則托舉無(wú)力,二則推動(dòng)無(wú)力,三則防御失司,不能鼓邪外出[12],可與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中血管內(nèi)皮功能損傷、血流變紊亂、煙草成分沉積血管壁導(dǎo)致脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)皮下形成斑塊相對(duì)應(yīng)。糖尿病相關(guān)的血管內(nèi)皮損傷和氧化應(yīng)激、慢性炎癥等代謝損傷可與“虛”對(duì)應(yīng),動(dòng)脈斑塊的形成則與“瘀”對(duì)應(yīng),這與中醫(yī)因虛致瘀的理論相吻合。

2.2 虛實(shí)火熱,灼陰淬瘀

瘀血郁久化熱,與陰虛所不制亢火相合,化生“火熱”邪氣,淬煉瘀血,進(jìn)一步壅遏脈絡(luò)。消渴病機(jī)為陰虛為本,燥熱為標(biāo),火熱病邪可存在于消渴全病程,其一煎灼正常陰血引起瘀血“量變”,其二進(jìn)一步煎灼瘀血化為干血引起“質(zhì)變”。王仁和等[13]認(rèn)為瘀熱病邪既是病理產(chǎn)物,又是獨(dú)立的致病因素,促進(jìn)消渴病的發(fā)展、變化?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞介導(dǎo)的多種炎癥反應(yīng)、血管粘附因子聚集、血管內(nèi)皮增生和糖脂代謝紊亂等可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展[14]。且動(dòng)脈粥樣硬化病變本身就被認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病,其相關(guān)炎癥由促炎細(xì)胞因子、炎癥信號(hào)通路、脂質(zhì)和細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)[15],而T2DM及其并發(fā)癥與炎癥反應(yīng)密切聯(lián)系[16]。炎癥反應(yīng)可與中醫(yī)學(xué)“火熱邪氣”的概念相對(duì)應(yīng),作為DLEAD又一主要病理過(guò)程,促進(jìn)脈痹發(fā)展。

2.3 堅(jiān)實(shí)“干血”,膠結(jié)脈絡(luò)

“干血”漸成,膠結(jié)痹阻血脈。“干血”不等同瘀血,是瘀血受熱后失去陰分,僅余“形”的病邪產(chǎn)物。后世醫(yī)家考較,總結(jié)瘀血演化為干血的病機(jī)為瘀阻化熱、熱灼血干,干血其性干結(jié)堅(jiān)硬、凝著難出、阻滯新血化生[17],循環(huán)往復(fù),可形成虛瘀并重、正虛邪盛的難治局面。恰如《金匱方歌括》中所述:“不能內(nèi)谷以通流營(yíng)衛(wèi),則營(yíng)衛(wèi)凝注,瘀積之血牢不可破,即有新生之血,亦不得暢茂條達(dá),惟有日漸羸瘦而成內(nèi)傷干血?jiǎng)?其有不死者幾希矣。”消渴歷經(jīng)久病體虛,內(nèi)生瘀血,火熱灼瘀的上述階段后,也許病程中會(huì)夾雜其他痰濕邪氣等,但最終將發(fā)展為干血階段,膠結(jié)脈絡(luò),終成難以藥到病除的脈痹。以上消渴變?yōu)槊}痹的過(guò)程,如《血證論》中論述干血一般:“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間,被氣火煎熬,則為干血。氣者,腎中之陽(yáng),陰虛陽(yáng)亢,則其氣上合心火,是以氣盛即是火盛。瘀血凝滯,為火氣所熏則為干血?！币嗳纭督{雪園古方選注》云:“若五勞虛極,痹而內(nèi)成干血者,悉皆由傷而血瘀,由瘀而為干血也”,總不離“虛、瘀、熱、結(jié)”四大病理階段,最終發(fā)展為“干血”。陰虛血少可致瘀,陰虛陽(yáng)亢則火熱,瘀熱互結(jié)干血可現(xiàn),四大病理階段可把“虛”與“結(jié)”視作始末,但各階段其實(shí)不能截然分開(kāi)。

現(xiàn)代研究探討虛勞干血與消渴變證的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)患者虛勞干血證候積分明顯高于糖尿病眼底正常患者[18],積分與DR病程呈正相關(guān)?！拔鍎谔摌O羸瘦……內(nèi)有干血,肌膚甲錯(cuò),兩目黯黑”是對(duì)虛勞干血證候的經(jīng)典記載,卻只是虛勞干血在局部證候,血脈遍及全身,拓展“偏枯痿厥”內(nèi)涵,DLEAD合乎虛勞干血證候?；谔搫诟裳碚?總體把握消渴并發(fā)脈痹發(fā)展全程病機(jī),早期、全程防治DLEAD,達(dá)成“未病先防”“既病防變”。

3 虛則補(bǔ)之,瘀則散之,熱則寒之

3.1 培本補(bǔ)虛,平消渴脈痹夙根

消渴并發(fā)脈痹,其本在于“虛”,DLEAD中醫(yī)早期防治,強(qiáng)調(diào)固本培元,以澄源正本。對(duì)于虛勞干血的治療,仲景在《金匱要略》中提出“緩中補(bǔ)虛”,先賢亦有“血主潤(rùn)之”的主張,尤在涇還提出治干血三法為“潤(rùn)以濡其干,蟲(chóng)以動(dòng)其淤,通以去其閉”[19],都有強(qiáng)調(diào)益氣養(yǎng)陰、培本補(bǔ)虛。現(xiàn)代醫(yī)家基于消渴本虛的特質(zhì),強(qiáng)調(diào)益氣養(yǎng)陰治療,同時(shí)考慮久病陰損及陽(yáng),也重視溫補(bǔ)法等應(yīng)用[20]。

何本陽(yáng)等[21]研究發(fā)現(xiàn),使用參芪活血湯益氣養(yǎng)陰兼活血通絡(luò)治療DLEAD,可降低NF-κB、VEGF、IMA、hs-CRP的表達(dá)水平,減輕糖尿病下肢血管損傷,增加股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈及足背動(dòng)脈的血流量,緩解癥狀;石靜等[22]使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯、四妙勇安湯化裁的益氣養(yǎng)陰消癥通絡(luò)顆粒治療DLEAD,重視健脾益氣補(bǔ)血治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯緩解患者臨床癥狀,改善下肢血管功能及血流動(dòng)力學(xué)情況,下調(diào)VEGF表達(dá),抑制TNF-α、IL-6、hs-CRP及Hcy、ET-1、TM的表達(dá)與釋放,改善患者血管內(nèi)皮功能?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方益氣養(yǎng)陰補(bǔ)虛,可有效改善患者臨床癥狀,減輕血管內(nèi)皮損傷、胰島素抵抗等,對(duì)于早期DLEAD療效明顯,與“補(bǔ)虛”相對(duì)應(yīng)。

3.2 去菀陳莝,除消渴脈痹因果

痹在于脈則血凝而不流,“通以去其閉”,血脈痹阻以通為要。凝而不流之血,失去生機(jī),總屬“離經(jīng)之血”,如《血證論》所載:“凡系離經(jīng)之血,與榮養(yǎng)周身之血,以睽絕而不合……此血在身,不能加于好血,而反阻新血之化機(jī),故凡血證總以去瘀為要。” 因此治療瘀血阻絡(luò)強(qiáng)調(diào)行氣活血,通脈止痛。取《素問(wèn)·湯液醪醴論篇》“去菀陳莝”理念,除祛除體內(nèi)郁積異常水液外,一說(shuō)即清除血脈中的惡血,為活血化瘀治法?！拜摇?積也?！瓣悺?久也?！端貑?wèn)·針解篇》中論述“菀陳除之”,指出祛除脈絡(luò)中久積惡血,即是活血化瘀治法。蘭健等[23]從“瘀”論痹,以瘀為核心,以痛為表征,將脈痹分為成瘀前期、成瘀期、瘀成期、瘀重期、瘀后期。課題組基于虛勞干血理論辨治DLEAD,即可以“瘀”為分水嶺,“虛”為瘀前期,“熱”為瘀重期,“結(jié)”為瘀后期,血瘀貫穿消渴脈痹全程,活血化瘀通絡(luò)法是基本治法。

陳焱等[24]治療DLEAD,在益氣養(yǎng)陰基礎(chǔ)上,強(qiáng)調(diào)活血通脈治法,予當(dāng)歸四逆湯合補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減,以奏補(bǔ)氣養(yǎng)血,活血通絡(luò),溫經(jīng)和營(yíng),散瘀止痛之功,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可有效緩解DLEAD臨床癥狀,改善血管內(nèi)膜厚度、硬化程度、斑塊大小、狹窄程度評(píng)分及糖脂代謝,降低ET和Hcy水平并提高25(OH)D3和NO水平;周勝男等[25]運(yùn)用活血化瘀,化痰散結(jié)法之抵當(dāng)湯早期干預(yù)T2DM大鼠發(fā)現(xiàn)可以明顯降低AIF、Apaf-1、Caspase-3基因表達(dá)水平及ROS含量,可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激減少血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,從而預(yù)防或延緩DLEAD發(fā)生發(fā)展;呂文龍等[26]采用活血化瘀法干預(yù)糖尿病血管病變大鼠,可抑制VEGF、sLOX-1、GLP-1的異常表達(dá)及氧化應(yīng)激反應(yīng),保護(hù)血管內(nèi)皮功能,預(yù)防糖尿病血管病變;李恒華等[27]通過(guò)藥對(duì)干預(yù)糖尿病大鼠血管病變發(fā)現(xiàn)活血化瘀法除調(diào)節(jié)糖尿病大鼠糖脂代謝外,還能降低AGEs、MDA、ET-1、ox-LDL含量,升高SOD、GSH-Px、NO、NOS含量,通過(guò)減輕氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞ET-NO系統(tǒng),減輕糖尿病大鼠血管病變。諸多現(xiàn)代研究側(cè)面證實(shí)了中醫(yī)藥活血化瘀治法確有保護(hù)血管內(nèi)皮功能,暢通血管增加血流量,緩解血管纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展之用。

3.3 養(yǎng)陰清熱,釜底抽薪

瘀血既成,“火熱”邪氣進(jìn)一步耗氣傷陰,煎灼正常水液及瘀血,加重血脈痹阻。彼時(shí)治療強(qiáng)調(diào)養(yǎng)陰清熱,對(duì)應(yīng)“潤(rùn)以濡其干”,養(yǎng)陰以去釜底火星,清熱總?cè)セ馃嶂?預(yù)防瘀血加重及其進(jìn)一步向干血演化。動(dòng)脈粥樣硬化作為DLEAD的病理核心,被現(xiàn)代研究認(rèn)為是以脂質(zhì)沉積和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性低度炎癥。中醫(yī)認(rèn)為,低度炎癥本虛標(biāo)實(shí),氣虛是發(fā)生的重要條件,熱毒是發(fā)展的重要因素[28-29]。中醫(yī)火熱邪氣可與西醫(yī)炎癥對(duì)應(yīng),養(yǎng)陰清熱法可改善糖尿病及其血管并發(fā)癥的炎癥因子表達(dá),改善血管內(nèi)皮功能。

施森等[30]治療DLEAD,使用清熱解毒、養(yǎng)陰活血的顧步湯加減,方中善用金銀花、蒲公英、紫花地丁、石斛清熱解毒養(yǎng)陰,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)可有效改善DLEAD熱毒傷陰、脈絡(luò)瘀阻證,降低血清vWF、ET水平,ESR、HCT、Fb、全血粘度下降明顯,改善血管內(nèi)皮功能及血流動(dòng)力學(xué);馬菁蔓等[31]使用活血化瘀、清熱解毒功效的益氣清熱通脈方治療糖尿病下肢血管病變,發(fā)現(xiàn)可有效減低患者血清CRP、WBC、IL-6水平,抑制炎癥反應(yīng),改善患者動(dòng)脈血液流速,有效緩解患者臨床癥狀?，F(xiàn)代研究顯示,對(duì)T2DM患者早期實(shí)施中醫(yī)藥養(yǎng)陰清熱療法,可有效抑制炎癥因子表達(dá),可能預(yù)防糖尿病大血管病變發(fā)生發(fā)展。

4 結(jié)則削之:善用蟲(chóng)藥,消蝕膠結(jié)干血

“蟲(chóng)以動(dòng)其瘀”。《血證論》指出:“蓋既系干血,便與氣化隔絕,非尋常行血之品所能治也,故用諸蟲(chóng)嚙血之品消蝕干血。瘀血不去,新血且無(wú)生機(jī),況是干血不去,則新血斷無(wú)生機(jī)。故此時(shí)雖諸虛畢見(jiàn),總以去干血為主也”,強(qiáng)調(diào)干血較之瘀血,留邪能力更甚,消蝕干血,除活血化瘀外,“諸蟲(chóng)嚙血之品”的運(yùn)用尤為重要。

大黃蟅蟲(chóng)丸是仲景治療干血的代表方,也是應(yīng)用蟲(chóng)藥?kù)铕鼋?jīng)典方。方中在干地黃、甘草、芍藥益氣養(yǎng)陰涼血,桃仁、杏仁、大黃活血化瘀,黃芩清熱涼血的基礎(chǔ)上,大量運(yùn)用干漆、虻蟲(chóng)、水蛭、蠐螬、蟅蟲(chóng)等蟲(chóng)辛之品搜絡(luò)破瘀,祛除干血。后世醫(yī)家受此啟迪,靈活運(yùn)用蟲(chóng)藥治療脈痹。石光煜等[32]運(yùn)用大黃蟅蟲(chóng)丸聯(lián)合腹針療法治療消渴脈痹,有效改善患者血糖、血脂代謝和血管功能,王繼承[33]亦發(fā)現(xiàn)大黃蟅蟲(chóng)丸可有效改善消渴脈痹臨床癥狀;畢桂芝等[34]應(yīng)用加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病下肢血管病變,方中佐以蜈蚣,全方益氣溫經(jīng)、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、和血通痹,可有效改善氣陰兩虛兼血瘀下肢血管病變患者的下肢動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué),延緩病情進(jìn)展,其機(jī)制與減輕機(jī)體氧化應(yīng)激、穩(wěn)定血糖有關(guān);劉偉等[35]治療DLEAD,研究組方為水蛭、桃仁、熟大黃、茯苓、白術(shù)、法半夏、陳皮的抵當(dāng)湯加減對(duì)DLEAD痰瘀互結(jié)證具有有效治療作用,其作用機(jī)制可能與降低CD40/CD40L及升高IL-10表達(dá)相關(guān)。蟲(chóng)類(lèi)藥多具有破血活血、搜風(fēng)通絡(luò)、化痰散結(jié)作用功效,現(xiàn)代藥理研究還發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)類(lèi)中藥大多具有抗凝、抗血栓、抗炎等藥理作用[36-37],可有效治療多種血管疾病。但蟲(chóng)類(lèi)藥多有損傷肝腎風(fēng)險(xiǎn),因此當(dāng)代運(yùn)用蟲(chóng)類(lèi)藥方多有化裁。

5 小結(jié)

“治未病”最早可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》,預(yù)防醫(yī)學(xué)是中醫(yī)學(xué)的精髓之一。DLEAD因虛致瘀,瘀受熱灼,煉瘀血為干血,其性本虛標(biāo)實(shí),與消渴陰虛為本、燥熱為標(biāo)病機(jī)對(duì)應(yīng),決定了消渴患者向脈痹發(fā)展的潛質(zhì)。因此,消渴變生脈痹前期,強(qiáng)調(diào)“緩中補(bǔ)虛”治療,延緩“因虛致實(shí)”化生瘀血向脈痹變生,體現(xiàn)“未病先防”。然而,消渴總是難以避免耗損正氣,或失治誤治導(dǎo)致血瘀既成,則當(dāng)強(qiáng)調(diào)活血化瘀;消渴陰虛燥熱、正虛火熱邪襲,內(nèi)外合邪煎灼陰血及瘀血,則強(qiáng)調(diào)養(yǎng)陰清熱治療,體現(xiàn)“既病防變”理念。至于瘀熱已經(jīng)搏結(jié),煎灼化生干血,痹阻脈絡(luò),此時(shí)則應(yīng)善用破血消癥蟲(chóng)辛之品,藥勢(shì)直趨,破血行氣。然而臨床疾病由于患者稟賦、體質(zhì)不同等錯(cuò)綜復(fù)雜、發(fā)展迅速,虛實(shí)交雜、瘀熱互結(jié),“虛、瘀、熱、結(jié)”病理階段不能截然分開(kāi),補(bǔ)虛、養(yǎng)陰、清熱、活血、消癥等治法亦不能分離,臨床用藥應(yīng)當(dāng)根據(jù)辯證有所側(cè)重,主證與兼證同治,扶正祛邪。

綜上所述,課題組基于“虛勞干血”理論分析DLEAD病因病機(jī),認(rèn)為消渴患者均有并發(fā)脈痹傾向,消渴日久虛勞,氣血陰津虧損可能是本病主要病因,因虛致瘀,瘀受熱灼,干血膠結(jié)脈絡(luò)為主要病機(jī),主要病理階段可分為“虛、瘀、熱、結(jié)”四個(gè)階段,各個(gè)病理階段又并不截然分開(kāi)。基于DLEAD病因病機(jī)及主要病理階段,整合各醫(yī)家治療思路,提出“補(bǔ)以緩其虛,通以去其瘀,潤(rùn)以濡其干,蟲(chóng)以動(dòng)其痹”治法及用藥經(jīng)驗(yàn),結(jié)合各階段正虛與邪實(shí)的偏盛,合理調(diào)整相關(guān)用藥,強(qiáng)調(diào)早期、全程中醫(yī)藥調(diào)治消渴患者,以期為早期預(yù)防和臨床治療DLEAD提供思路。