天然產(chǎn)物多糖對(duì)抑郁癥緩解作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

白雨禾

（天津科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，天津 300457）

抑郁癥作為一種常見的精神障礙疾病，嚴(yán)重危害著人類的身心健康。抑郁癥患者通常表現(xiàn)出思維遲鈍、情緒低落和意志力下降等癥狀[1]。由于重癥患者常伴有自我傷害和自殺傾向，使得抑郁癥成為世界上自殺率最高的疾病。同時(shí)，該疾病會(huì)嚴(yán)重影響甚至損害病人的消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)[2]。抑郁癥發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其致病機(jī)理尚未清楚?，F(xiàn)有研究表明抑郁癥的主要特征是患者神經(jīng)遞質(zhì)水平異常、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能異常、機(jī)體激素失調(diào)并伴有炎癥、發(fā)生腸道菌群相關(guān)疾病等[3]。

目前，主要使用化學(xué)藥物—抗精神病類藥物進(jìn)行抑郁癥的治療，其可分為第一代和第二代藥物[4]。第一代藥物主要是多巴胺受體阻斷劑，其通過阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺通路中的多巴胺受體而具有抗精神病作用，長期使用會(huì)造成嗜睡、心律紊亂等副作用。針對(duì)第一類藥物在治療中所產(chǎn)生的問題，第二代藥物則兼顧了療效和低副作用，代表藥物有氟西汀、帕羅西汀等，主要通過抑制5-羥色胺（5-HT）的再攝取來改善抑郁癥和緩解焦慮[4]。5-HT 作為吲哚衍生物之一，是一種能在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中發(fā)揮抑制作用的神經(jīng)遞質(zhì)，具有調(diào)節(jié)情緒、改善記憶及提高認(rèn)知等作用，被認(rèn)為是快樂的信使[5]，其水平的降低與抑郁、焦慮的發(fā)生具有密切相關(guān)性。然而第二代藥物往往起效緩慢，抗焦慮作用弱并伴有長時(shí)間認(rèn)知損害[6]。同時(shí)，抗精神病類藥物只能作用在一個(gè)位點(diǎn)或一種類型靶位，具有局限性。由此導(dǎo)致抑郁癥具有低緩解率、高復(fù)發(fā)率和對(duì)患者具有明顯副作用等特點(diǎn)，且只有12.7%的患者接受最低限度的充分治療[7]。

因此，開發(fā)一種高效、長期使用且低副作用的抗抑郁藥物成為近期的研究熱點(diǎn)。多糖是一種由單糖通過糖苷鍵連接形成的具有生物活性的大分子，由多羥基聚合物及其衍生物形成，廣泛存在于高等植物、動(dòng)物、微生物和藻類等天然產(chǎn)物中[8]。大量研究表明多糖具有消炎、抗氧化、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、降糖和降血脂、調(diào)節(jié)腸道菌群等作用[9]。同時(shí)現(xiàn)有研究證明，天然產(chǎn)物中的多糖分子可有效緩解抑郁癥，其作用機(jī)制引起研究者們的廣泛關(guān)注[10]。有研究者指出其機(jī)制是通過調(diào)節(jié)大腦功能、生物和免疫屏障等來實(shí)現(xiàn)，并且通常可以用于多個(gè)靶點(diǎn)，具有顯著的治療效果和較少的副作用[11]。然而，關(guān)于多糖與抑郁癥的關(guān)系報(bào)道較少。本文綜述了近年來天然產(chǎn)物多糖對(duì)抑郁癥的緩解作用及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步研究預(yù)防、緩解和治療抑郁癥以及治療藥物的開發(fā)提供參考。

1 天然多糖通過調(diào)控大腦神經(jīng)元功能障礙緩解抑郁癥

盡管抑郁癥的發(fā)病機(jī)制仍在探索之中，但近年來，神經(jīng)元假說已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)[12]。α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）是一種主要用于大腦中興奮性突觸傳遞的受體[13]，它在海馬神經(jīng)元的突觸形成和突觸可塑性中都起著重要作用[14]，與抑郁癥密切相關(guān)。AMPA 受體有GluR1、GluR2、GluR3、GluR4 四種亞型。最近的研究表明，在抑郁癥患者和抑郁癥動(dòng)物模型中，海馬區(qū)的GIuR1 表達(dá)水平明顯降低。另一方面，抗抑郁藥物氯胺酮和氟西汀也是通過調(diào)節(jié)AMPA 受體的表達(dá)或活性來發(fā)揮其抗抑郁作用[15-16]。此外，在抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展過程中，由于腦神經(jīng)受損，相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌紊亂通常伴隨著其上游和下游效應(yīng)分子的變化[17-18]。抑郁癥通常會(huì)顯著損害海馬組織中的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能[19-20]。因此，在抑郁癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，檢測(cè)海馬組織中的神經(jīng)遞質(zhì)水平被用作評(píng)估抑郁的一般方法[21]。圖1 表示了與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)可能會(huì)給人帶來的負(fù)面情緒，這些神經(jīng)遞質(zhì)包括海馬組織多巴胺（dopamine，DA）、5-HT、γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（glutamate，GLU）等[21-23]。其中，DA 缺乏能夠引起悲傷和自我否定[24]；5-HT 作為中樞系統(tǒng)中抑郁過程中的重要靶點(diǎn)，其分泌減少能夠誘發(fā)人類抑郁與自殺行為[25]，色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）是合成5-HT 的關(guān)鍵限速酶，分為TPH1和TPH2 兩種異構(gòu)體[26]，可表征5-HT 合成正常與否；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[27]；GABA 直接作用于人類的認(rèn)知和焦慮情緒[23]，海馬組織中GLU水平的異常升高可引發(fā)興奮性神經(jīng)毒性，進(jìn)而促使抑郁情緒的產(chǎn)生，通常通過GABA/GLU 比例的變化判定大腦中興奮性抑制功能失調(diào)與否[28]。

圖1 抑郁癥和神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系Fig.1 Relationship between depression and neurotransmitters

基于大腦神經(jīng)元功能對(duì)抑郁癥的研究，周鴻銘等[29]以慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激法（chronic unpredictable mild stress，CUMS）誘導(dǎo)被摘除卵巢的大鼠形成抑郁動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與抑郁癥模型組相比，硫酸化茯苓多糖（sulfated polysaccharide ofPoria cocos，SP）（25、50、100 mg/kg）劑量組給藥21 d后，大鼠的空間學(xué)習(xí)與記憶能力顯著提高（P<0.05）；通過尼氏染色結(jié)果表明，模型組大鼠的海馬神經(jīng)元分層不良、排列混亂、細(xì)胞膜皺縮、染色質(zhì)聚集并且核仁不清晰，SP 處理組的上述病理損傷均有所減輕；大鼠海馬AMPA 受體GluR1 與其磷酸化p-GluR1 表達(dá)水平明顯增加（P<0.05），表明SP 可以減輕海馬神經(jīng)元的損傷。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，與SP 高劑量組（100 mg/kg）相比，SP 與AMPA 受體拮抗劑共同作用會(huì)降低SP的抗抑郁作用，同時(shí)GluR1 和p-GluR1 的表達(dá)量均顯著降低（P<0.05），這表明，SP 的抗抑郁作用可能是通過調(diào)節(jié)AMPA 受體GluR1 的表達(dá)來傳導(dǎo)的。湯娟等[30]同樣用CUMS 誘導(dǎo)大鼠抑郁癥模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過SP（分別設(shè)置25、50、100 mg/kg 劑量組）干預(yù)可以顯著提高模型大鼠的GluR1 和p-GluR1 表達(dá)水平（P<0.05），并明顯減輕海馬神經(jīng)元損傷；SP 通過刺激BDNF 和磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（phosphorylated cyclic AMP response element binding protein，p-CREB）的表達(dá)，發(fā)揮出抗抑郁活性。已有研究表明，p-CREB 和BDNF 信號(hào)分子參與了由神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缫钟舭Y）引起的認(rèn)知障礙[31]。因此，SP 的抗抑郁機(jī)制可能與增加海馬GluR1受體介導(dǎo)的突觸傳遞，進(jìn)而激活BDNF 蛋白表達(dá)，上調(diào)海馬p-CREB 水平有關(guān)。

除上述研究之外，丁超等[32]用CUMS 誘導(dǎo)抑郁癥小鼠模型來研究當(dāng)歸多糖（polysaccharide ofAngelica，AP）對(duì)抑郁模型小鼠的影響及其機(jī)制。結(jié)果顯示，模型組小鼠海馬組織中的TPH1 表達(dá)明顯減少，表明小鼠大腦中5-HT 合成受損；在高劑量AP 組小鼠海馬組織中，TPH1 mRNA 表達(dá)增加，表明AP 可能與TPH1 mRNA 表達(dá)增加導(dǎo)致的5-HT 合成增多有關(guān)。將這一結(jié)果與大腦神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化結(jié)果相結(jié)合，表明AP 可通過上調(diào)TPH1 表達(dá)改善慢性應(yīng)激引起的小鼠大腦中5-HT 合成受損的情況。在以后的研究中，可進(jìn)一步討論天然多糖對(duì)大腦中神經(jīng)遞質(zhì)上下游效應(yīng)分子的影響。

新的研究表明，在海馬神經(jīng)未發(fā)生變化的情況下，激活新生神經(jīng)元海馬齒狀回（dentate gyrus，DG）可產(chǎn)生抗抑郁作用[33]，DG 的神經(jīng)發(fā)生也可以影響與海馬相關(guān)的學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能。神經(jīng)元假說提出抑郁癥與機(jī)體神經(jīng)元受損有關(guān)，而抗抑郁藥物往往通過增加神經(jīng)元活性產(chǎn)生效果。因此，今后的研究有待探索出更多天然多糖調(diào)控大腦功能障礙緩解抑郁癥的神經(jīng)元作用靶位。

2 天然多糖通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸過度激活緩解抑郁癥

下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）軸中包括下丘腦、垂體、腎上腺和相應(yīng)的下游靶器官，是人體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)中心，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用[34]，它的特點(diǎn)是調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。如圖2 所示，當(dāng)機(jī)體受到應(yīng)激時(shí)，參與應(yīng)激反應(yīng)的HPA 軸就會(huì)被激活，導(dǎo)致下丘腦旁核中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）分泌增加，刺激垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（adreno-corticohormones，ACH），進(jìn)一步刺激腎上腺皮質(zhì)釋放皮質(zhì)醇（嚙齒類動(dòng)物中為皮質(zhì)酮（corticosterone，CORT））。CORT 的增加通過糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptors，GR）發(fā)揮負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制HPA 軸活躍以恢復(fù)CORT 水平[35]。如果長期存在此應(yīng)激反應(yīng)，機(jī)體負(fù)反饋調(diào)節(jié)就會(huì)受損，HPA 軸被過度激活，導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)功能紊亂，形成惡性循環(huán)，使得其成為抑郁癥發(fā)生的重要原因之一。臨床研究表明，HPA 軸的異常在抑郁癥患者中廣泛存在，而HPA 軸功能會(huì)隨著抑郁癥患者康復(fù)后顯著改善。由此可見，HPA 軸與抑郁癥有密切的聯(lián)系。

圖2 HPA 軸對(duì)抑郁癥的作用Fig.2 Effect of the HPA axis on depression

在研究多糖通過調(diào)節(jié)HPA 軸緩解抑郁癥時(shí)，Shen 等[36]采用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和CUMS 誘導(dǎo)抑郁癥小鼠模型評(píng)價(jià)黃精多糖（polysaccharide ofPolygonatum sibiricum，PSP）的抗抑郁作用和機(jī)制。通過實(shí)驗(yàn)表明，模型構(gòu)建成功，且與對(duì)照組相比，模型組小鼠血清中的皮質(zhì)激素水平顯著增加。說明PSP（設(shè)置劑量為400 mg/kg）通過下調(diào)抑郁癥小鼠的血清皮質(zhì)激素水平抑制HPA 軸功能亢進(jìn)。劉佳蕾等[37]通過CUMS 構(gòu)建小鼠抑郁模型探討了百合多糖（polysaccharide ofLily，LLP）與黃芪多糖（polysaccharide ofAstragalus，APS）的聯(lián)合作用機(jī)制（設(shè)置LLP+APS，0.1 g/kg+0.1 g/kg 劑量組）。結(jié)果表明，與空白組比較，模型組小鼠抑郁行為顯著，且小鼠血漿中ACTH 和CORT 水平極顯著升高（P<0.01）；與模型組比較，LLP 組、ASP 組和LLP+APS 組小鼠抑郁行為均有極顯著改善（P<0.01），LLP+APS 的抗抑郁作用大于單一多糖的抗抑郁作用；各多糖組血清中ACTH 和CORT 水平顯著降低（P<0.05）。在這項(xiàng)研究中，兩種多糖被結(jié)合起來，二者聯(lián)用后，增加了甘露糖與葡萄糖的比例。由于甘露糖和葡萄糖均可被神經(jīng)元細(xì)胞直接攝取，為其提供能量，抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁的作用[38-39]，抑制HPA軸和神經(jīng)元細(xì)胞的損傷。

HPA 軸的過度活動(dòng)是抑郁癥發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)重要病理學(xué)基礎(chǔ)[40]。最近的研究表明，HPA 軸過度活動(dòng)主要受興奮性氨基酸遞質(zhì)和受體的高活性與抑制性氨基酸遞質(zhì)和其受體的低活性的綜合影響。因此，未來的研究可側(cè)重于多糖抑制興奮性氨基酸遞質(zhì)及其受體和刺激抑制性氨基酸遞質(zhì)及其受體的機(jī)制及靶位點(diǎn)。

3 天然多糖通過降低神經(jīng)炎癥因子水平緩解抑郁癥

大量的證據(jù)證實(shí)了抑郁癥與神經(jīng)炎癥之間密切而復(fù)雜的關(guān)系。神經(jīng)炎癥是一種由細(xì)胞因子和趨化因子介導(dǎo)的先天機(jī)制，它可以保護(hù)宿主免受任何可能的傷害。特別是促炎癥細(xì)胞因子，如TNF-α和L-1家族的細(xì)胞因子被認(rèn)為是引發(fā)炎癥的原因。大腦中的炎癥反應(yīng)通過吸引白細(xì)胞到炎癥部位并激活促炎癥因子，從而產(chǎn)生抗炎因子和其他因子進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。大量的研究表明，抑郁癥患者體內(nèi)一直伴隨存在促炎因子升高的情況，如圖3 所示，主要包括白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在抑郁癥患者體內(nèi)過度激活[41]，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生。在接受抗抑郁藥物治療后，當(dāng)這些促炎細(xì)胞因子水平正?；瘯r(shí)，抑郁癥的臨床癥狀會(huì)得到緩解，然而治療反應(yīng)欠佳則與炎癥因子水平久高不降有關(guān)[42]。炎性小體NLRP3（Nod-like receptor pyrin domain-containing 3，NLRP3）是細(xì)胞內(nèi)的一種多蛋白復(fù)合體，由NLRP3 受體蛋白、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC）和半胱氨酸天門冬氨酸酶（caspase-1）組成，它作為神經(jīng)炎癥中發(fā)揮作用的靶點(diǎn)，當(dāng)NLRP3 炎癥小體被激活時(shí)，受體蛋白經(jīng)ASC傳導(dǎo)，caspase-1 作為效應(yīng)蛋白便會(huì)自切割，促進(jìn)促炎因子等成熟，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)受損[43-44]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷的時(shí)候，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)首先作出反應(yīng)，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌多種促炎介質(zhì),從而誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生多種繼發(fā)性炎癥分子，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥發(fā)生，神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生減少，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。

圖3 神經(jīng)炎癥假說示意圖[45]Fig.3 Schematic representation of the neuroinflammatory hypothesis[45]

基于多糖與抑郁癥神經(jīng)炎癥假說，Liu 等[46]通過建立CUMS 小鼠抑郁模型觀察忍冬多糖（polysaccharide ofLonicera japonica，LJP）對(duì)炎癥因子水平及相關(guān)炎癥信號(hào)通路的調(diào)控作用。結(jié)果表明，與空白組相比，模型組小鼠海馬組織中NLRP3、caspase-1、IL-1α的蛋白表達(dá)均顯著上調(diào)（P<0.05）。然而，LJP給藥（設(shè)置30、100 mg/kg 劑量組）后，顯著抑制了這種上調(diào)。推測(cè)LJP 可能通過調(diào)節(jié)NLRP3 炎癥通路來抑制抑郁癥的發(fā)生。陳可琢等[47]通過CUMS 結(jié)合孤養(yǎng)法構(gòu)建抑郁癥大鼠模型，設(shè)置1.0、3.0、5.0 mg/kg 不同劑量茯苓酸性多糖（acidic polysaccharides ofPoria cocos，AP）組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，AP 給藥后，能改善大鼠的抑郁樣行為，降低血清中IL-1β、IL-18、TNF-α炎癥因子水平以及NLRP3、ASC、caspase-1 表達(dá)水平。通過實(shí)驗(yàn)證明，AP 具有顯著的抗抑郁活性，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體信號(hào)通路有關(guān)。史云靜等[48]通過脂多糖（LPS）引起小鼠焦慮和抑郁行為，發(fā)現(xiàn)茯苓多糖（Poriacocospolysaccharide，PPS）（設(shè)置4、8、16 μmol/L劑量組）能緩解LPS 處理的 BV-2 細(xì)胞TNF-α和IL-1β等炎癥因子的表達(dá)（P<0.01），顯著降低海馬組織NLRP3、ASC、Cleaved caspase-1 水平（P<0.01），抑制 NLRP3 炎性體信號(hào)傳導(dǎo)，降低炎癥水平，緩解LPS 誘導(dǎo)的焦慮和抑郁樣行為。丁繼紅等[49]采用單籠孤養(yǎng)及慢性輕度不可知應(yīng)激刺激建立大鼠抑郁模型，結(jié)果顯示，刺五加多糖（Acanathopanax senticosus polysaccharides，ASPs）（設(shè)置60、120 mg/kg 劑量組）給藥后大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子水平顯著降低（P<0.05、P<0.01），CAT、SOD 活性及p-PI3K、p-Akt、p-mTOR 蛋白表達(dá)顯著增加（P<0.05、P<0.01），這表明ASPs 能夠緩解抑郁癥，其機(jī)制與調(diào)控PI3K/Akt/mTOR 通路及抗炎、抗氧化應(yīng)激作用有關(guān)。以上結(jié)果表明，多糖能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥緩解抑郁癥，且與神經(jīng)炎癥相關(guān)的信號(hào)通路不止一種。

利用多糖靶向各種與氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路，例如MAPK、NFPK 和PI3K/Akt[50-52]信號(hào)通路，正在成為預(yù)防和治療抑郁癥的新方法。研究表明，多糖類化合物可以通過下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵信號(hào)介質(zhì)，抑制與炎癥相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路，顯著降低炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展。因此，確定多糖調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路的潛在機(jī)制，將為開發(fā)預(yù)防和治療抑郁癥的功能化合物提供重要依據(jù)。

4 天然多糖通過調(diào)節(jié)微生物-腸-腦軸功能緩解抑郁癥

隨著不斷對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制與腸道菌群方面的交聯(lián)研究，專家學(xué)者們發(fā)現(xiàn)很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腸道菌群穩(wěn)態(tài)之間存在著密切的聯(lián)系，如圖4 所示，腸道菌群對(duì)腦功能、神經(jīng)發(fā)育有重要意義[53]。研究人員通過灌胃的方式將抑郁癥患者糞便中的微生物群移植到處理后的大鼠（微生物群耗盡）體內(nèi)。結(jié)果表明，抑郁癥患者的腸道微生物群誘導(dǎo)了受體動(dòng)物產(chǎn)生抑郁行為和相關(guān)的生理特征，包括快感缺乏和焦慮行為[54]。此外，研究表明，腸道微生物群失調(diào)可導(dǎo)致代謝紊亂，增加炎癥細(xì)胞因子的水平，減少神經(jīng)保護(hù)因子的產(chǎn)生，并誤導(dǎo)神經(jīng)元蛋白產(chǎn)生錯(cuò)誤的免疫反應(yīng)，這些都強(qiáng)調(diào)了腸道微生物群失調(diào)作為抑郁癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素的作用機(jī)制。腸-腦軸通過雙向通信網(wǎng)絡(luò)組成，它監(jiān)測(cè)和整合腸道功能，并將它們與大腦的認(rèn)知和情感中心聯(lián)系起來，其組成包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸道神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)，以及神經(jīng)內(nèi)分泌、腸道內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫系統(tǒng)[55-57]。腸道微生物菌群通過迷走神經(jīng)通路和免疫系統(tǒng)向大腦發(fā)送信號(hào)，調(diào)節(jié)大腦的功能和活動(dòng)，進(jìn)而影響抑郁癥的發(fā)病機(jī)制[58-59]。有相當(dāng)多的證據(jù)表明，由腸道微生物菌群與腸-腦軸互動(dòng)構(gòu)建的微生物-腸-腦軸在調(diào)節(jié)大腦功能和行為方面發(fā)揮著重要作用。

圖4 微生物-腸-腦軸模式圖Fig.4 Microbiome-gut-brain axis pattern diagram

基于微生物-腸-腦軸的研究，Yan 等[60]通過CUMS 模型誘導(dǎo)小鼠的焦慮和抑郁行為，從而探究黃秋葵多糖（polysaccharide ofOkra，OP）的抗抑郁作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，400 mg/kg 的OP 處理后，腸道菌群的代謝產(chǎn)物乙酸、丙酸和丁酸水平增加，說明OP 可調(diào)節(jié)腸道微生物群的分布和組成；與模型組小鼠相比，OP 減少了小鼠結(jié)腸的組織病理學(xué)損傷；OP 幾乎完全逆轉(zhuǎn)了大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)中海馬區(qū)toll 樣受體4/核因子κB（TLR4/NF-κB）信號(hào)及其下游級(jí)聯(lián)的增加。TLR4/NF-κB 通路是一種存在于大腦海馬區(qū)中與抑郁癥相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[61]。當(dāng)TLR4 被其配體激活，它可以通過MyD88 適配器激活NF-κB 信號(hào)通路，并與諸多促炎介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄相連接[62-63]，然而炎癥因子的增加可進(jìn)一步刺激NFκB 信號(hào)的激活，導(dǎo)致炎癥因子進(jìn)一步釋放，減少神經(jīng)保護(hù)因子的產(chǎn)生，并誤導(dǎo)神經(jīng)元蛋白發(fā)生錯(cuò)誤反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，影響大腦的認(rèn)知和情感中心，最終導(dǎo)致抑郁的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，OP 對(duì)CUMS 誘導(dǎo)小鼠的抗抑郁樣作用可能是通過抑制微生物-腸-腦軸來實(shí)現(xiàn)的。

有研究表明[64]，源自植物的水溶性多糖經(jīng)機(jī)體微生物發(fā)酵可產(chǎn)生一系列代謝物，其中最主要的是短鏈脂肪酸，它是一種參與腸-腦軸交聯(lián)的介質(zhì)，可影響大腦功能和人類情緒。短鏈脂肪酸可以誘導(dǎo)具有阿魏酸酯酶基因的細(xì)菌釋放阿魏酸[65]，阿魏酸可調(diào)節(jié)腸道生理，甚至進(jìn)入血液，影響全身健康[66]。阿魏酸可以通過調(diào)節(jié)5-HT 系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用[67]。到目前為止，針對(duì)抑郁癥的關(guān)鍵菌群尚未確定，且目前的研究還局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人體臨床試驗(yàn)相對(duì)較少，通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療抑郁癥具有更廣闊的研究空間。多糖干預(yù)改善腸道菌群失衡為預(yù)防和治療抑郁癥提供了新的治療策略。

5 展望

綜上所述，多種天然多糖均可直接或間接緩解抑郁癥。在目前報(bào)道的文獻(xiàn)資料中，食物來源的天然多糖緩解抑郁癥機(jī)制主要涉及調(diào)控大腦神經(jīng)元功能障礙、調(diào)節(jié)HPA 軸功能異常、調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥、調(diào)節(jié)微生物-腸-腦軸功能等。由于大腦的各個(gè)組成部分具有高度關(guān)聯(lián)性，所以在今后的研究中可以尋找上述組成部分之間的交叉點(diǎn)，從而更加有效地預(yù)防、緩解和治療抑郁癥。

目前，抑郁癥研究和潛在抑郁保護(hù)劑的測(cè)試最常用的模型是小鼠和大鼠。與哺乳動(dòng)物相比，嚙齒類動(dòng)物模型具有顯著的優(yōu)點(diǎn)，包括其代謝及疾病特點(diǎn)與人類高度類似，且體型較小、性情溫順、易于飼養(yǎng)等。然而，已知嚙齒類動(dòng)物在大腦、神經(jīng)結(jié)構(gòu)組織上與哺乳動(dòng)物有很大的不同，因此在今后的研究中需要多關(guān)注嚙齒類動(dòng)物的特異性。由于人相較其他物種在思維、情感上具有更高的復(fù)雜性，與嚙齒動(dòng)物相比，非人靈長類動(dòng)物的大腦更像人類，所以關(guān)于多糖對(duì)抑郁癥的緩解和治療作用還需要進(jìn)一步利用高等動(dòng)物進(jìn)行臨床前的研究，并最終通過人體進(jìn)行真正的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

臨床上引起抑郁癥的原因多種多樣，主要概括為遺傳、精神狀態(tài)以及社會(huì)環(huán)境等。多糖對(duì)抑郁癥的抑制作用也分為多方面，文中已述，在此不再贅述。值得注意的是，許多抑郁患者還伴隨強(qiáng)迫癥、焦慮癥等其余精神疾病。因此，在今后的研究中，可交叉檢查多糖在共病因素中共病模型的療效，運(yùn)用聯(lián)合治療提高或優(yōu)化治療抑郁癥的效果。隨著社會(huì)對(duì)抑郁癥的逐漸重視，以及科學(xué)家們對(duì)抑郁癥了解的程度不斷加深，未來可通過開發(fā)多糖類食物或者藥物或多糖與藥物的交聯(lián)使用來有效地預(yù)防或緩解抑郁癥，減少抑郁癥患者治療過程的痛苦，提高抑郁癥的治愈率。此外，食品天然多糖的分子量和化學(xué)結(jié)構(gòu)在一定程度上影響其生物活性，多糖組成與抑郁癥的構(gòu)效關(guān)系，包括其分子量、單糖組成、糖苷連鎖等，以及兩種及兩種以上多糖共同作用都是今后研究的重點(diǎn)方向，開發(fā)由天然產(chǎn)物多糖改善腸道微生物菌群從而緩解和治療抑郁癥的食物或藥物也將是今后研究重點(diǎn)之一。