趙安琪，郭代紅，朱 曼，高 奧，石廷永，李 鵬，伏 安，盧京川,4，李 超（1.解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 10085；.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 10085；.北京康聯(lián)達軟件有限公司，北京 10008；4.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016）

藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)（drug-associated muscle adverse reaction，DAMAR）是臨床中常見的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR），一定條件下可發(fā)展為橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）等嚴重ADR[1]，甚至導(dǎo)致腎衰竭等嚴重后果[2-3]。對該類ADR 發(fā)生特征分析顯示，降脂、抗癲癇、抗病毒、抗腫瘤等藥物均存在肌肉毒性[4-5]，因此有必要對上市后藥物進行DAMAR 監(jiān)測和再評價。醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）中記錄了海量的真實世界用藥信息，是進行大樣本藥物警戒研究的有效途徑。本研究基于團隊自主研發(fā)的“臨床ADE 主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)-Ⅱ”（adverse drug event active surveillance and assessment system-Ⅱ，ADEASAS-Ⅱ）[6]構(gòu)建DAMAR模塊，綜合文本識別技術(shù)和觸發(fā)器技術(shù)[7]，建立決策樹模型對病例資料進行挖掘和分析，為更加高效、精準(zhǔn)、快速地開展真實世界研究提供了有力支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)資料

數(shù)據(jù)來源于某三級甲等醫(yī)院（簡稱“某院”）的HIS數(shù)據(jù)庫，納入監(jiān)測的對象為2022年9月1日-7日用藥的所有住院患者共5441 例。收集信息包括患者人口學(xué)資料、診斷記錄、病程記錄、實驗室檢驗結(jié)果和醫(yī)囑信息等。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)和ADR評價標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：用藥后出現(xiàn)：①肌肉癥狀；②肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高超過1.5 倍正常值上限（200 IU·L-1）或基值5倍以上[8-9]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)生實驗室檢驗指標(biāo)異常但接受手術(shù)后不滿48 h；②未接受手術(shù)但存在基值異常的或無用藥前實驗室檢驗；③有心腦血管意外、嚴重外傷等疾病的患者。

ADR 評價標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Naranjo ADR 概率量表[10]對報警病例進行評價，判斷藥物與ADR 的因果關(guān)聯(lián)性，判定評分≥1的為陽性病例。

1.3 評價指標(biāo)

使用陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）[11]和召回率（recall rate，R）[12]對DAMAR 模塊進行評價，其中PPV為報警病例中的真陽性病例數(shù)占報警病例總數(shù)的比值；R為報警病例中的真陽性病例數(shù)占陽性病例總數(shù)的比值。

1.4 DAMAR自動監(jiān)測模塊規(guī)則的構(gòu)建流程

1.4.1 指標(biāo)確定基于RM[2]、高肌酸激酶血癥[8]和肌肉不良事件[13]的相關(guān)指南共識等文獻，結(jié)合某院患者實驗室檢驗結(jié)果，確定主要指標(biāo)及參考值。

1.4.2 關(guān)鍵詞集確定結(jié)合WHO-ART、MedDRA 26.0及《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》、國內(nèi)外指南共識[13]和某院HIS電子病歷中的相關(guān)描述，建立相關(guān)關(guān)鍵詞集。

1.4.3 決策樹模型確定結(jié)合上述資料和文獻，總結(jié)手術(shù)、疾病等相關(guān)因素的影響，建立決策樹模型，針對特殊患者關(guān)鍵時間點的判定和處理，增加迭代挖掘分層預(yù)警功能。以PPV和R為評價指標(biāo)，反復(fù)循環(huán)監(jiān)測，并調(diào)整優(yōu)化模塊設(shè)置，直至準(zhǔn)確度提升到較理想的條件。

1.4.4 模塊穩(wěn)定性驗證重復(fù)進行自動監(jiān)測，驗證模塊穩(wěn)定性后進行數(shù)據(jù)分析，獲得住院患者相關(guān)DAMAR的發(fā)生情況。

1.5 數(shù)據(jù)處理

使用Excel 2019和SPSS 26.0對DAMAR發(fā)生病例相關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計描述和分析。使用單樣本K-S檢驗確定連續(xù)變量的分布特征，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)和四分位數(shù)描述，計數(shù)資料用頻數(shù)和百分比描述。

2 DAMAR模塊報警規(guī)則的建立與優(yōu)化

2.1 預(yù)實驗

參考國內(nèi)外指南共識等，了解DAMAR發(fā)生的原因和特點，大部分DAMAR 發(fā)生時均伴有CK 升高。分別使用量化指標(biāo)和關(guān)鍵詞識別功能對住院患者進行監(jiān)測，驗證其各自的發(fā)生特點和規(guī)律。

2.2 報警關(guān)鍵詞的建立與優(yōu)化

根據(jù)DAMAR 的典型臨床表現(xiàn)和實驗室檢驗指標(biāo)，初步確定用于病例信息篩選的關(guān)鍵詞共13 個。經(jīng)自動監(jiān)測模塊運行分析后最終確定的關(guān)鍵詞為7個，分別是：橫紋肌溶解、肌紅蛋白血癥、肌紅蛋白尿、肌酸激酶升高、CK 升高、肌酶升高、高肌酸激酶血癥。

因本文篩選的報警病例與使用量化指標(biāo)報警的病例重合，導(dǎo)致報警信息豐富，假陰性比例較高而被篩除的為肌肉疼痛、肌痛、肌肉痛、肌肉酸痛和肌肉無力5 個關(guān)鍵詞；另一關(guān)鍵詞“肌無力”在系統(tǒng)運行中，發(fā)現(xiàn)臨床用于描述神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)癥狀，與本研究無關(guān)，故去除。

2.3 DAMAR量化指標(biāo)的選取

發(fā)生嚴重肌肉不良反應(yīng)如RM，其判斷標(biāo)準(zhǔn)為CK 升高超過5 倍正常值上限[2]，但以CK ≥1000 IU·L-1為標(biāo)準(zhǔn)進行自動監(jiān)測，所得陽性病例的樣本量及相關(guān)信息較為局限。為此結(jié)合高肌酸激酶血癥的定義，調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)為CK升高超過正常值上限1.5倍，報警范圍擴大至所有較輕微的DAMAR患者，從而得到較為理想的樣本量。

2.4 手術(shù)等因素對ADR發(fā)生的影響及自動排除

自動監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)手術(shù)后患者CK普遍有一過性升高，通常是術(shù)后6 h內(nèi)迅速達峰，并在48 h內(nèi)降至正常水平[14-15]，基于此調(diào)整DAMAR 自動監(jiān)測模塊設(shè)置，自動判斷并略過對術(shù)后48 h內(nèi)發(fā)生指標(biāo)異常的患者，僅對術(shù)后持續(xù)異常超過48 h的患者進行報警，以提高模塊的PPV。對未進行手術(shù)的患者仍按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進行監(jiān)測。

2.5 決策樹節(jié)點的設(shè)置

本研究中最終確定的決策樹判定順序為：關(guān)鍵詞-量化指標(biāo)-手術(shù)時間-相關(guān)患者基值情況。將文本

關(guān)鍵詞節(jié)點作為父節(jié)點，先判定有明顯癥狀的患者，后關(guān)注輕癥和無癥狀的患者，量化指標(biāo)未滿足的數(shù)據(jù)不再進行手術(shù)時間的判斷，手術(shù)時間和基值異常的判斷必須按順序進行。DAMAR模塊構(gòu)建流程詳見圖1，其最佳設(shè)置的決策樹流程圖見圖2。

圖1 DAMAR模塊構(gòu)建流程圖Fig 1 Flow chart of the DAMAR module construction

圖2 決策樹流程圖Fig 2 Flow chart of decision tree

3 DAMAR自動監(jiān)測模塊的驗證

利用優(yōu)化后的DAMAR模塊，自動監(jiān)測某院2022年9 月1 日-7 日的住院患者共5441 例，系統(tǒng)報警115 例，經(jīng)人工甄別得到陽性患者64 例。發(fā)生率為1.18%，屬于常見ADR。陽性報警率55.65%。64 例DAMAR患者的基本情況見表1。手術(shù)患者的科室以肝膽胰外科、骨科和神經(jīng)外科為主，非手術(shù)患者以呼吸科、腎臟病科和老年病科為主。第一懷疑藥物分布見表2。64例患者中，發(fā)生RM的患者共5例，發(fā)生率為0.092%，屬于罕見ADR，相關(guān)藥物為利奈唑胺葡萄糖注射液、左氧氟沙星氯化鈉注射液、丙泊酚乳狀注射液和奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊。

4 討論

4.1 DAMAR的自動監(jiān)測研究

DAMAR的發(fā)生較為常見[6]，從出現(xiàn)肌痛，到CK異常甚至發(fā)展到RM，可分為多個發(fā)展階段，在相關(guān)藥物的說明書中也有表述[5]。RM為嚴重ADR，國內(nèi)外均有大量的分析報道[2,17]。但此類研究的樣本量相對較少，且文獻老舊，借助信息化技術(shù)進行大樣本監(jiān)測，以研究其真實世界發(fā)生率和相關(guān)危險因素極為必要。ADE-ASAS-Ⅱ已有十余個不同模塊，長期大樣本研究應(yīng)用，具備強大的自定義功能設(shè)置[18]和個性化決策樹結(jié)構(gòu)[19]。本研究基于ADE-ASAS-Ⅱ，將觸發(fā)器技術(shù)和文本識別技術(shù)通過決策樹模型相結(jié)合，最終構(gòu)建的DAMAR 模塊具備100%的R 值，能夠高效地提取DAMAR 患者相關(guān)信息，靈活開展單藥/多藥/全藥條件下所有住院患者中DAMAR 的真實世界發(fā)生率和危險因素，更具參考價值。研究結(jié)果顯示，5441 例住院患者中DAMAR 發(fā)生率為1.18%，屬于常見ADR，其中RM 發(fā)生率為0.092%，屬于罕見ADR。而賀嘉凌等[20]主動監(jiān)測2 038例洛伐他汀相關(guān)DRMAR 的發(fā)生率僅有0.28%，可能與其樣本納入標(biāo)準(zhǔn)嚴格，排除率高達69.77%有關(guān)。

4.2 決策樹預(yù)測模型的應(yīng)用

DAMAR 自動監(jiān)測涉及醫(yī)囑信息、電子病程、檢驗記錄等多種信息，模塊構(gòu)建是通過決策樹模型迭代監(jiān)測，逐層對病例進行數(shù)據(jù)挖掘報警。決策樹預(yù)測模型廣泛應(yīng)用于機器學(xué)習(xí)的各種場景中，既符合真實邏輯，也可以降低計算量，適于ADR 的自動監(jiān)測。決策樹節(jié)點的設(shè)置一方面要考慮計算效率和準(zhǔn)確性，另一方面要考慮實際的臨床意義[21]。本研究將文本關(guān)鍵詞節(jié)點作為父節(jié)點，是因為經(jīng)該節(jié)點判定的報警病例中陽性病例的比例較高，即信息增益較大，且通過該節(jié)點判定的報警病例不需要再計算CK升高與手術(shù)的時間關(guān)系，可以減少樹深。另外從臨床意義上分析，先判定有明顯癥狀的患者，后關(guān)注輕癥和無癥狀的患者也更符合實際工作的需求。研究中通過反復(fù)調(diào)整關(guān)鍵詞和屏蔽語句設(shè)置、手術(shù)與報警的時間關(guān)系和模塊參數(shù)設(shè)置，最終模塊的PPV 從15.31%上升至55.65%，而R依然保持為100%，實現(xiàn)模塊的智能化機器學(xué)習(xí)。此外，得益于模塊的自定義功能和決策樹的靈活性，用于不同醫(yī)療機構(gòu)時僅需對模塊的部分文本和參數(shù)根據(jù)本單位特點進行調(diào)整即可。

4.3 病歷資料中非結(jié)構(gòu)化信息利用

CK 是肌肉不良事件的敏感指標(biāo)，但特異性不強，可能受其他因素影響[22]。主要是由于CK的三種亞型中，僅肌肉型（CK-MM）的升高與骨骼肌損傷有關(guān)。可能導(dǎo)致CK 升高的因素還包括患者基礎(chǔ)疾病、一般狀況和手術(shù)等因素，且在電子醫(yī)療信息中多以非結(jié)構(gòu)化信息形式存在，增加了開展大樣本自動監(jiān)測的難度，成功地提取和智能識別利用此類信息，能有效提升自動監(jiān)測模塊的工作效率，便捷實現(xiàn)大樣本人群的自動監(jiān)測評價。通過觸發(fā)器技術(shù)對實驗室檢驗結(jié)果的報警和預(yù)測已成功應(yīng)用[23]，本研究基于DAMAR患者群體的個性化分析，將量化指標(biāo)和文本識別的關(guān)鍵詞，以及患者的手術(shù)關(guān)鍵信息共同納入決策樹的判斷依據(jù)，避免陽性病例丟失的同時，顯著提高了監(jiān)測效率和研究結(jié)果的可信度，也拓展了電子病歷信息的利用。

本研究借助ADE-ASAS-Ⅱ建立了DAMAR自動監(jiān)測模塊，為開展單藥/多藥/全藥條件下DAMAR的真實世界藥品安全性評價研究提供了有效工具。自動監(jiān)測階段快速排除了97%的病例，有效地降低了人力成本，使開展大樣本真實世界DAMAR監(jiān)測及相關(guān)因素研究、進而強化風(fēng)險預(yù)警效能成為可能。