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      免疫檢查點(diǎn)抑制劑致大皰性類天皰瘡:基于真實(shí)世界的藥物警戒研究

      2023-11-20 11:48:46郎曉琴鄭明昱谷文睿陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科重慶400038
      關(guān)鍵詞:納武利單抗抑制劑

      郎曉琴,鄭明昱,馬 歡,谷文睿(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科,重慶 400038)

      免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是一種單克隆抗體,可對(duì)抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白(programmed cell death 1,PD-1)及其配體(programmed cell death ligand 1,PD-L1),以消除癌細(xì)胞和恢復(fù)免疫控制[1]。目前經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)臨床常用的7種ICIs,包括PD-1抑制劑(塞米普利單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗)、PD-L1抑制劑(阿替利珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗)以及CTLA-4 抑制劑(伊匹木單抗),現(xiàn)廣泛用于晚期惡性腫瘤如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤等的治療[2-5]。隨著ICIs在臨床的廣泛使用,關(guān)于ICIs 誘導(dǎo)大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)的報(bào)道不斷增加,BP 不僅影響患者的生活質(zhì)量、臨床治療進(jìn)程,甚至可能危及生命[6-9]。目前與ICIs 相關(guān)BP 的研究多見于臨床試驗(yàn)或臨床研究中有限的病例報(bào)道[10-13],此類研究大多有嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及有限的樣本量和隨訪時(shí)間,在評(píng)估ICIs與罕見不良反應(yīng)方面存在一定局限性,因此迫切需要通過上市后的藥物警戒數(shù)據(jù)進(jìn)一步了解其毒性特征。本文基于FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System,F(xiàn)AERS)數(shù)據(jù)庫,利用openvigil 2.1對(duì)數(shù)據(jù)庫中的病例進(jìn)行回顧性分析,探討目前臨床常用的7種ICIs及聯(lián)用方案與BP的關(guān)聯(lián)性、發(fā)病規(guī)律及臨床特征,以期為臨床安全用藥提供參考。

      1 資料與方法

      1.1 數(shù)據(jù)收集與處理

      本研究使用openvigil 2.1 在線工具對(duì)2004 年1 月-2022 年6 月FAERS 數(shù)據(jù)庫中病例進(jìn)行回顧性研究,以7 種ICIs(阿替利珠單抗、阿維魯單抗、塞米普利單抗、德瓦魯單抗、伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗)作為藥物檢索詞;根據(jù)國際醫(yī)學(xué)詞典(medical dictionary for drug regulatory activities,MedDRA)23.0 版的首選術(shù)語(preferred term,PT),以“pemphigus foliaceous”、“pemphigus”、“dermatitis bullous”、“pemphigoid”作為不良反應(yīng)檢索詞,提取Raw_data 中患者的基本信息,包括“ISR”、“case_ID”、“drug name”、“event”、“outcome”、“indication”、“gender”、“reporter country”、“age_in_report”、“role_code”、“date received”。提取Raw_data數(shù)據(jù)后,根據(jù)FDA 推薦的方法進(jìn)行去重處理[14],篩選保留“role_code”中主要懷疑(primary suspect,PS)藥品和次要懷疑(secondary suspicion,SS)藥品數(shù)據(jù)。經(jīng)篩選去重后的數(shù)據(jù)通過“ISR”搜索原始病例報(bào)告,逐一核對(duì)報(bào)告內(nèi)容,進(jìn)一步去除重復(fù)病例,記錄患者ICIs單獨(dú)或聯(lián)合使用情況:ICIs單藥治療指報(bào)告中ICIs作為PS或SS,同一報(bào)告中SS、伴隨和相互作用藥物中均不含其他ICIs;ICIs聯(lián)合治療指ICIs作為PS或SS,同一報(bào)告中在SS或伴隨或相互作用藥物中含有另一種ICIs[15];記錄原始病例報(bào)告中患者發(fā)病時(shí)間,剔除其中數(shù)據(jù)缺失和錄入錯(cuò)誤信息[14]。

      1.2 統(tǒng)計(jì)分析

      采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件,描述性分析FAERS數(shù)據(jù)庫中ICIs導(dǎo)致BP患者的臨床特征,其中年齡、上報(bào)國家、適應(yīng)證等分類變量用頻數(shù)和百分比表示,發(fā)病時(shí)間符合偏態(tài)分布以中位數(shù)和范圍表示。采用具有計(jì)算簡(jiǎn)便、靈敏度高且受對(duì)照組選擇偏倚影響小特點(diǎn)的報(bào)告比值比(reporting odds ratio,ROR)和比例報(bào)告比(proportion report ratio,PRR)兩種方法進(jìn)行信號(hào)檢測(cè),ROR 與95%CI、PRR 與χ2計(jì)算方法均基于比例失衡測(cè)量法四格表。信號(hào)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):ROR 中目標(biāo)藥物的目標(biāo)不良事件報(bào)告數(shù)≥3 且95%CI 下限> 1,表示一個(gè)陽性信號(hào);RPP 中目標(biāo)藥物的目標(biāo)不良事件報(bào)告數(shù)≥3,同時(shí)PRR ≥2 且χ2≥4,定義為一個(gè)陽性信號(hào),當(dāng)ROR、PRR 兩項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果均為陽性時(shí),則判定為可疑信號(hào)。ROR、PRR 值越大,則信號(hào)關(guān)聯(lián)度越高[16-17]。

      2 結(jié)果

      2.1 臨床特征

      通過openvigil 2.1提取2004年1月-2022年6月FAERS數(shù)據(jù)庫中7種ICIs相關(guān)不良事件報(bào)告共87 079例,經(jīng)篩選去重后,與BP相關(guān)的報(bào)告共437例。ICIs導(dǎo)致BP 的藥物主要為納武利尤單抗(248/437,56.75%),其次為帕博利珠單抗(95/437,21.74%)、伊匹木單抗+納武利尤單抗(40/437,9.15%)。報(bào)告主要來自亞洲(178/437,40.73%),其次為美洲(133/437,30.43%)、歐洲(116/437,26.55%)、大洋洲(10/437,2.29%)。自2013 年接收首例報(bào)告以來,2015-2022 年ICIs 相關(guān)BP 的年報(bào)告數(shù)分別為3、9、23、42、93、53、128、85 例,總體呈逐年上升趨勢(shì)。ICIs 相關(guān)BP 患者中男性(59.96%)多于女性(27.00%),年齡≥70 歲的老年人(170/437,38.90%)占比較高。ICIs 導(dǎo)致BP 發(fā)病平均年齡為(68.49±11.10)歲,中位年齡為69.62(14~93)歲;發(fā)病時(shí)間的中位數(shù)為131.50(0~1185)d,但需注意納武利尤單抗、伊匹木單抗、帕博利珠單抗在首次使用時(shí)就有可能發(fā)生。在適應(yīng)證方面,主要發(fā)生于皮膚腫瘤(30.43%),其次為呼吸系統(tǒng)腫瘤(24.03%)、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤(13.96%)。ICIs導(dǎo)致BP的患者中有18例(4.12%)死亡,109例(24.94%)住院。具體臨床特征見表1。

      表1 ICIs相關(guān)BP不良事件報(bào)告的臨床特征Tab 1 Characteristics of adverse event reports submitted for ICIs related BP

      2.2 ICIs與BP關(guān)聯(lián)性分析

      根據(jù)ROR 及PRR 兩種方法對(duì)7 種單藥ICIs 及兩種ICIs聯(lián)合治療方案進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià),除伊匹木單抗與阿維魯單抗外,其余五種ICIs及兩種聯(lián)用方案均檢測(cè)到陽性信號(hào),其中以伊匹木單抗+帕博利珠單抗聯(lián)合治療方案信號(hào)最強(qiáng),詳見表2。

      表2 不同ICIs發(fā)生BP的信號(hào)強(qiáng)度Tab 2 Signal strength for ICIs alone and combination related BP

      3 討論

      3.1 ICIs與BP的關(guān)聯(lián)性及臨床特征

      本研究中CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗未檢測(cè)到BP 相關(guān)陽性信號(hào),這與既往研究[8,11]闡述的相較于CTLA-4抑制劑,PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生BP 風(fēng)險(xiǎn)更高相符。導(dǎo)致這一差異的機(jī)制尚不明確,有研究[18]認(rèn)為可能與藥物通過阻斷PD-1/PD-L1 通路導(dǎo)致CD4+、CD25+、Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞耗竭,進(jìn)而導(dǎo)致分泌自身抗體的B細(xì)胞克隆增殖,由此增加針對(duì)半脂體蛋白BP180自身抗體產(chǎn)生有關(guān)。另一個(gè)PD-L1抑制劑阿維魯單抗也未檢測(cè)到BP相關(guān)陽性信號(hào)??紤]到該藥物上市時(shí)間較短,與BP 發(fā)生是否相關(guān)需更多數(shù)據(jù)證實(shí)。

      本研究結(jié)果顯示,在FAERS數(shù)據(jù)庫中,自2004-2022年ICIs導(dǎo)致BP的上報(bào)例數(shù)總體呈上升趨勢(shì),這可能與ICIs臨床廣泛使用及其誘發(fā)的BP認(rèn)識(shí)度不斷增加有關(guān)。有研究[6]顯示,在種族背景中,ICIs 相關(guān)的BP 以白種人為主,本研究中有近一半報(bào)告來自亞洲,但數(shù)據(jù)庫中僅有上報(bào)國家,缺乏種族和基因等細(xì)節(jié)信息,且FAERS 數(shù)據(jù)庫受上報(bào)國家及人員因素影響,因此ICIs 誘導(dǎo)的BP 是否存在種族差異仍需進(jìn)一步研究。在臨床特征方面,本研究結(jié)果顯示ICIs 導(dǎo)致BP 患者中男性(59.96%)多于女性(27.00%),而在目前的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,接受ICIs 治療的患者性別本身存在偏倚,以男性居多[13,19-20],因此要明確ICIs 導(dǎo)致的BP 是否存在性別差異仍需進(jìn)一步探討。本研究結(jié)果顯示,ICIs 導(dǎo)致BP 發(fā)生的平均年齡為(68.49±11.10)歲,中位年齡為69.62(14~93)歲,發(fā)病的平均年齡稍低于以往研究報(bào)道的70~80歲[13,21-22]。在適應(yīng)證方面,本研究中與ICIs 相關(guān)BP 多發(fā)生于皮膚腫瘤(32.25%),其次為呼吸系統(tǒng)腫瘤(24.03%)、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤(13.96%),與既往研究報(bào)道的多發(fā)生于黑色素瘤等皮膚腫瘤以及非小細(xì)胞肺癌等呼吸系統(tǒng)腫瘤結(jié)論相似[23]。一方面,這可能與目前臨床中ICIs 主要用于皮膚、呼吸、泌尿系統(tǒng)腫瘤有關(guān)[5],另外“共享抗原理論”推測(cè),BP180蛋白除了分布于基底膜區(qū)外,還在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤細(xì)胞中表達(dá),啟動(dòng)免疫治療時(shí),T細(xì)胞靶向殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí),針對(duì)基底膜區(qū)的免疫原性也被激活,從而引發(fā)BP[9]?;诒狙芯考澳壳暗馁Y料,筆者建議70 歲及以上患有皮膚、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的患者,尤其是黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌患者,使用PD-1/PD-L1抑制劑治療前,可提前告知BP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),使用過程中注意監(jiān)測(cè)瘙癢、濕疹、蕁麻疹、水皰等BP相關(guān)癥狀[13]。

      3.2 ICIs導(dǎo)致BP的發(fā)病時(shí)間及治療建議

      本研究結(jié)果顯示,ICIs 導(dǎo)致BP 發(fā)病時(shí)間的中位數(shù)為131.50(0~1185)d,與既往研究的中位發(fā)病時(shí)間基本相符[6,13],但需警惕納武利尤單抗、伊匹木單抗及帕博利珠單抗均有首劑給藥后發(fā)生BP的病例報(bào)告,使用以上藥物治療時(shí)在首次給藥就應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。另外納武利尤單抗最早發(fā)病時(shí)間早于伊匹木單抗+納武利尤單抗聯(lián)用方案,與目前研究報(bào)道的ICIs聯(lián)用方案比單獨(dú)使用任何一種ICIs導(dǎo)致irAEs發(fā)病更早結(jié)論不符[23],但該領(lǐng)域目前尚缺乏相關(guān)文獻(xiàn)資料,這也為臨床提供了新的研究方向?;诒狙芯?,ICIs導(dǎo)致BP多于長(zhǎng)療程治療后出現(xiàn),但使用納武利尤單抗、伊匹木單抗或帕博利珠單抗治療的患者,首次給藥時(shí)就應(yīng)警惕BP的發(fā)生。

      2022年NCCN 免疫治療相關(guān)毒性管理指南[24]指出,對(duì)于接受免疫治療后出現(xiàn)BP 的患者,建議緊急皮膚科會(huì)診,對(duì)于輕度(G1)BP 患者,暫停免疫治療,并針對(duì)受累區(qū)域使用強(qiáng)效外用類固醇激素;中度(G2)BP 患者,應(yīng)暫停免疫治療直至嚴(yán)重程度<G1,同時(shí)使用潑尼松或甲潑尼龍0.5~1 mg·kg-1·d-1治療,若3 d后無改善,可考慮加用利妥昔單抗;而重度(G3)或危及生命(G4)BP 患者,建議永久終止免疫治療,予以潑尼松或甲潑尼龍1~2 mg·kg-1·d-1,若治療3 d后無改善,可考慮加用利妥昔單抗或靜脈用免疫球蛋白。

      3.3 本研究局限性

      本研究基于FAERS 數(shù)據(jù)庫,因此受到數(shù)據(jù)庫本身局限性的影響。首先,數(shù)據(jù)庫由各種職業(yè)人員自發(fā)呈報(bào),可能存在漏報(bào),以及不完整、不準(zhǔn)確和不精確的報(bào)告[15]。其次,由于數(shù)據(jù)庫中僅有發(fā)生不良事件的患者數(shù)量,缺乏使用ICIs 患者總數(shù),因此無法確定ICIs 導(dǎo)致BP 的實(shí)際發(fā)病率。另外,本研究通過openvigil 2.1在線工具提取相關(guān)數(shù)據(jù),該工具在提取和篩選過程中可能導(dǎo)致重要病例報(bào)告刪除或報(bào)告重復(fù)的情況。本研究針對(duì)初步篩選去重后的病例報(bào)告,通過輸入“ISR”查找并逐一核對(duì)原始病例報(bào)告,進(jìn)一步做去重處理,以減少重復(fù)病例的影響。盡管存在以上局限性,F(xiàn)ARES數(shù)據(jù)庫仍是極具價(jià)值的大型真實(shí)數(shù)據(jù)庫來源,本研究結(jié)果可對(duì)ICIs上市后安全用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充,亦可為臨床醫(yī)務(wù)工作者安全使用ICIs提供參考。

      綜上,相較于CTLA-4 抑制劑,PD-1/PD-L1 抑制劑發(fā)生BP 風(fēng)險(xiǎn)更高,且在年齡≥70 歲,涉及皮膚、呼吸及泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤,尤其是黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌的患者中更為常見,對(duì)于此類患者,使用PD-1/PD-L1抑制劑治療前,可提前告知BP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。不同ICIs 導(dǎo)致BP 的發(fā)病時(shí)間存在差異,建議臨床針對(duì)不同ICIs的特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化監(jiān)護(hù),以提高臨床治療的安全性。

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