黃連素聯(lián)合克羅米芬對多囊卵巢綜合征患者內(nèi)分泌指標(biāo)及IP-10與HSP90水平的影響

張瑛琦

佳木斯市婦幼保健院，黑龍江 佳木斯 154002

多囊卵巢綜合征（PCOS）是臨床常見婦科疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可引起女性生殖功能障礙，嚴(yán)重者可造成不孕不育，對患者身心健康造成嚴(yán)重影響［1-2］。目前，臨床針對PCOS 多采用藥物對癥治療，其中克羅米芬是常用藥物，具有抗雄性激素的作用，可增加循環(huán)中卵泡雌激素水平，進(jìn)而促進(jìn)排卵，有效糾正黃體功能，最終達(dá)到治療的目的。但部分患者對克羅米芬依從性較差，且長期用藥過程中易對卵巢組織造成過度刺激，從而引起下腹部脹痛、腹水等多種不良反應(yīng)［3-4］。因此，探索一種安全、有效的治療方案尤為重要。黃連素是一種生物堿制劑，具有良好的抗菌、降脂效果，可在一定程度上改善PCOS 患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。近年來有研究報(bào)道指出［5］，黃連素聯(lián)合促排卵藥物治療可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，從而改善PCOS 患者臨床癥狀及其試管嬰兒活產(chǎn)率。鑒于此，本研究對PCOS 患者采用黃連素聯(lián)合克羅米芬治療，旨在探討聯(lián)合用藥對改善患者內(nèi)分泌指標(biāo)及血清干擾素誘生蛋白10（IP-10），熱休克蛋白90（HSP90）水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年12 月佳木斯市婦幼保健院收治的80 例PCOS 患者作為研究對象，隨機(jī)分為兩組，對照組（n=40）采用克羅米治療，觀察組（n=40）采用黃連素聯(lián)合克羅米芬治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合PCOS 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）意識清楚、治療依從性良好；（3）入院前3 個(gè)月無激素類、促排卵類藥物應(yīng)用史；（4）患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）庫欣綜合征、卵泡膜細(xì)胞增多癥等其他原因引起的排卵異常或高雄性激素血癥；（2）肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害；（3）合并急慢性感染、其他內(nèi)分泌紊亂性疾??；（4）合并卵巢癌等惡性腫瘤；（5）存在黃連素、克羅米芬等治療藥物過敏或禁忌證；（6）精神、認(rèn)知功能障礙。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料情況

1.2 方法

對照組患者給予克羅米芬（生產(chǎn)廠家：上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31021107，規(guī)格：50 mg）治療。方法：自月經(jīng)周期第5 d開始口服治療，50 mg/次，1次/d，連續(xù)服用5 d，以1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，共用3個(gè)療程；在對照組基礎(chǔ)上，觀察組患者聯(lián)合黃連素（生產(chǎn)廠家：湖北宏遠(yuǎn)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z42022029，規(guī)格：30 mg）口服治療，120 mg/次，3次/d，連續(xù)服用14 d，以1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，共用3個(gè)療程。兩組患者治療期間均密切監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，當(dāng)患者優(yōu)勢卵泡平均直徑＞20 mm時(shí)，可注射絨促性素，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）內(nèi)分泌指標(biāo)。包括卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、總睪酮（T）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMEIR）。方法：分別于治療前、治療后采集兩組患者靜脈血5 mL，以離心半徑為15 cm，3 000 r/min，離心10 min，取上清放置在-20 ℃保存待測；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測FSH、LH 及T；于治療前后記錄兩組患者空腹胰島素及空腹血糖值，并計(jì)算HOME-IR 值，HOME-IR=（空腹胰島素×空腹血糖）/22.5。（2）血清IP-10、HSP90 水平。收集上述血清標(biāo)本，于治療前、后采用ELISA 法檢測兩組患者血清IP-10、HSP90 水平變化，試劑盒均購自英國Abcam公司，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。（3）記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。（4）兩組患者治療結(jié)束后均連續(xù)隨訪1年，觀察兩組妊娠情況。

1.4 療效判定

以臨床癥狀、月經(jīng)周期改善率作為療效評定依據(jù)，顯效：多毛、痤瘡等癥狀消失或明顯緩解，月經(jīng)周期恢復(fù)正常。有效：多毛、痤瘡等癥狀癥狀較治療前緩解，月經(jīng)改善，來潮次數(shù)≥1次。無效：臨床癥狀、月經(jīng)均無改善或病情加重。治療總有效=顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效情況

觀察組患者治療有效率為90.00%，對照組為70.00%，兩組患者治療有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床療效情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后內(nèi)分泌指標(biāo)情況

治療前，兩組患者內(nèi)分泌指標(biāo)FSH、LH、T、HOMEIR 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FSH 水平較治療前升高，LH、T、HOME-IR 水平較治療前降低，且觀察組FSH 水平高于對照組，LH、T、HOME-IR 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后內(nèi)分泌指標(biāo)情況（±s）

表3 兩組患者治療前后內(nèi)分泌指標(biāo)情況（±s）

組別t值P值t值P值對照組（n=40）觀察組（n=40）t值P值治療后5.82±1.45 7.53±1.66 4.907＜0.001 5.345 10.429＜0.001＜0.001治療后12.23±3.52 9.08±3.29 4.135＜0.001 4.391 7.895＜0.001＜0.001組別t值P值t值P值對照組（n=40）觀察組（n=40）t值P值FSH（IU/L）治療前4.24±1.18 4.30±1.04 0.241 0.810 T（nmol/L）治療前4.72±0.81 4.55±0.86 0.910 0.366治療后3.23±0.62 2.78±0.49 3.601 0.001 9.238 11.310＜0.001＜0.001 LH（IU/L）治療前16.12±4.36 15.75±4.21 0.386 0.700 HOME-IR治療前4.33±1.08 4.40±1.15 0.281 0.780治療后3.12±0.76 2.61±0.64 3.246 0.002 5.795 8.602＜0.001＜0.001

2.3 兩組患者治療前后血清IP-10、HSP90水平情況

治療前，兩組患者血清IP-10、HSP90 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清IP-10、HSP90 水平較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清IP-10、HSP90水平情況（x±s） ng/mL

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率情況 例（%）

2.5 兩組患者妊娠情況

治療后隨訪1 年，觀察組患者妊娠人數(shù)為22 例，妊娠率為55.00%，對照組妊娠人數(shù)為13 例，妊娠率為32.50%；兩組患者妊娠率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.114，P＜0.043）。

3 討論

PCOS 在育齡期女性中發(fā)病率較高，約為5%～15%，臨床多表現(xiàn)為高雄性激素癥狀［7］。目前，該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者主要考慮與多基因異常、內(nèi)分泌代謝等多種因素共同作用有關(guān)［8-9］。臨床研究表明，PCOS是造成女性排卵障礙性不孕的重要危險(xiǎn)因素［10］。因此，探索一種安全、有效的治療方案對改善患者生殖功能，促進(jìn)疾病的臨床轉(zhuǎn)歸具有積極意義。

克羅米芬是一種合成促排卵藥物，可通過抑制雌激素對下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔么龠M(jìn)排卵，從而有效糾正黃體功能［11-12］。但有研究表明，應(yīng)用克羅米芬不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且該藥在促進(jìn)排卵的同時(shí)可使宮頸局部的黏液變稠，在一定程度可降低妊娠率，故臨床應(yīng)用具有局限性［13］。黃連素是一種從黃連等植物中分離的生物堿，具有重要的生物活性。早期研究［14］表明，黃連素對痢疾桿菌、肺炎球菌等多種病原微生物均具有顯著的抑菌作用。近年來，隨著黃連素藥理作用研究的不斷深入，有學(xué)者研究［15］發(fā)現(xiàn)，黃連素還可以降脂、改善胰島素抵抗，并可通過調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)基因改善PCOS 癥狀。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率高于對照組，治療后隨訪1 年，觀察組患者妊娠率高于對照組，與鄺國超等［16］研究結(jié)果基本相符。提示黃連素聯(lián)合克羅米芬治療可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，在提高PCOS 臨床療效及患者妊娠率方面的效果優(yōu)于單用克羅米芬。

胰島素抵抗是導(dǎo)致PCOS 患者內(nèi)分泌功能紊亂的病理學(xué)基礎(chǔ)，而胰島素抵抗嚴(yán)重程度又與雄激素水平密切相關(guān)［17-18］。一般情況下，高水平的雄激素可刺激內(nèi)臟脂肪分解，促使胰島β 細(xì)胞大量釋放胰島素，進(jìn)而引起機(jī)體胰島素抵抗，而高胰島素又可通過作用于卵巢中的卵泡膜細(xì)胞，提高卵巢雄激素的生物合成，導(dǎo)致血清LH 水平升高，F(xiàn)SH 的分泌相對不足。另有研究［19］表明，與健康人群相比，PCOS 患者血清中T 含量升高約1.5～1.7倍。由此可見，血清FSH、LH、T 水平是反映PCOS 患者內(nèi)分泌功能的敏感指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清FSH 水平高于對照組，LH、T、HOME-IR 水平低于對照組。提示黃連素聯(lián)合克羅米芬治療PCOS 可有效改善患者胰島素抵抗現(xiàn)象，糾正內(nèi)分泌紊亂?？紤]主要作用機(jī)制為：黃連素可通過調(diào)脂、降糖等多種途徑，提高機(jī)體對胰島素的敏感性，也可通過減少高胰島素水平對卵巢、腎上腺軸等部位的刺激，改善機(jī)體高雄激素狀態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)血清性激素水平，糾正內(nèi)分泌紊亂。

近年來研究［20］表明，慢性炎癥反應(yīng)參與了PCOS的發(fā)生發(fā)展過程。IP-10 是一種與慢性炎癥相關(guān)的CXC 類趨化因子，可通過與中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等多種細(xì)胞上的Toll 受體特異性結(jié)合，進(jìn)而激活NF-kB 信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等多種促炎因子表達(dá)。HSP90 是一種應(yīng)激蛋白，普遍存在于真核細(xì)胞內(nèi)，具有促炎、調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等作用。在正常生理狀態(tài)下，HSP90 表達(dá)水平較低，當(dāng)機(jī)體受到應(yīng)激刺激后其表達(dá)水平顯著升高，以抵御有害物質(zhì)損害細(xì)胞。 本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者血清IP-10、HSP90 水平顯著低于對照組，黃連素聯(lián)合克羅米芬治療PCOS 可通過調(diào)節(jié)血清IP-10、HSP90 水平，抑制機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)。考慮其作用機(jī)制可能與黃連素顯著的抗炎、抑菌作用有關(guān)。另外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率提示，兩藥聯(lián)合應(yīng)用耐受性良好，且毒副作用低。

綜上所述，黃連素聯(lián)合克羅米芬治療PCOS 臨床療效顯著，可有效改善患者胰島素抵抗現(xiàn)象，糾正內(nèi)分泌紊亂，抑制機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)，且耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生少。