肺癌患者認(rèn)知功能的現(xiàn)狀及影響因素分析

駱佳慧，羅園園，方慶虹，葉艷欣，劉素婷，楊智慧，繆景霞，張立力

（1.南方醫(yī)科大學(xué) 護理學(xué)院，廣東 廣州 510515；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，廣東 廣州 510515）

癌癥相關(guān)認(rèn)知障礙 （cancer related cognitive impairment, CRCI）會對癌癥患者的治療依從性、身心健康有重大影響，從而嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[1]。 中國肺癌患者數(shù)量龐大， 但認(rèn)知功能相關(guān)研究對此群體關(guān)注較少。 同時，肺癌惡性程度高，患者的癥狀負(fù)擔(dān)重，其癥狀常以癥狀群的形式存在[2]，目前研究尚未從癥狀群的角度探討其對認(rèn)知功能的影響， 既往關(guān)于肺癌患者認(rèn)知功能的研究存在樣本量小， 對象僅為化療患者的局限[3]。 因此，本研究旨在調(diào)查不同治療方式、 精神情緒癥狀群等對肺癌患者認(rèn)知功能的影響，為管理認(rèn)知功能提供依據(jù)，從而提升肺癌患者的生存質(zhì)量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 便利選取2021 年10 月—2022 年8 月在某院腫瘤內(nèi)科、呼吸科、胸外科就診的肺癌患者。 根據(jù)橫斷面研究樣本量計算公式n=1+m+m2（1/R2-1）[4]，自變量個數(shù)m=34（一般資料及疾病相關(guān)資料17 個，癥狀群包含7 個條目，血液相關(guān)指標(biāo)10 個），α=0.05 時，ψ=1.96，預(yù)試驗計算出復(fù)相關(guān)系數(shù)R=0.685。n=1+34+34×1.962（1/0.6852-1）=183?？紤]10%的無效問卷， 最小的樣本量為204 例。 本研究實際納入390名肺癌患者。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）經(jīng)病理診斷為原發(fā)性肺癌；（3）意識清楚；（4）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；（2）有神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；（3）有精神疾病史；（4）合并其他類型腫瘤或者重大疾病者；（5）采取保護性醫(yī)療者。 本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（NFEC-2020-281）。

1.2 調(diào)查工具

1.2.1 一般資料調(diào)查表：由研究者編制，社會人口學(xué)資料包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、文化程度、職業(yè)、休閑活動等。 根據(jù)Nucci[5]將肺癌患者的職業(yè)劃分為不同等級。 疾病相關(guān)資料從患者病歷中獲取，包括肺癌病理分型、腫瘤分期等；據(jù)張彩婧[6]將休閑活動分為認(rèn)知活動（讀書、看報、打麻將、看電影等）、社交活動（旅行、參加社區(qū)活動等）及體力活動（跳舞、運動等）3 類，本研究設(shè)置了“您平時是否有進行以下3 類休閑活動的習(xí)慣”這一問題調(diào)查患者是否進行休閑活動。

1.2.2 癌癥治療功能評估-認(rèn)知功能量表第3 版（Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Scale, FACT-Cog, Version 3） 該量表由Cheung 等[7]漢化，量表的Cronbach α 系數(shù)0.87～0.96，用于評估癌癥患者自我報告的認(rèn)知功能， 包括感知認(rèn)知功能障礙、他人評價、感知認(rèn)知能力和對生活質(zhì)量的影響4 個維度，共37 個條目（4 個條目不計分，其他每個條目按0～4 分計分）。其中除感知認(rèn)知能力外，其他維度需反向計分，得分越高提示患者認(rèn)知功能越好。

1.2.3 營養(yǎng)風(fēng)險評分表（NRS2002, Nutritional Risk Screening 2002 該評分表用于評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，包括疾病嚴(yán)重程度、營養(yǎng)受損情況、年齡3 方面的評估。（1）疾病嚴(yán)重程度：一般惡性腫瘤、糖尿病等為1 分，中風(fēng)、血液惡性腫瘤等為2 分，顱腦損傷、骨髓抑制等為3 分；（2）營養(yǎng)受損情況：正常營養(yǎng)狀態(tài)為0 分，3 個月內(nèi)體質(zhì)量減輕＞5%為1 分，2 個月內(nèi)體質(zhì)量減輕＞5%為2 分，1 個月內(nèi)體質(zhì)量減輕＞5%或體質(zhì)指數(shù)＜18.5 為3 分；（3）年齡：年齡≥70 歲為1分。 該評分表的得分范圍為0～7 分，評分越高代表患者營養(yǎng)風(fēng)險越高[8]。

1.2.4 中文版安德森癥狀量表(The Chinese Version of M.D.Anderson Symptom Inventory, MDASI-C) 該量表主要評估癌癥患者24 h 內(nèi)13 個癥狀的嚴(yán)重程度，每個條目采用0～10 分評分，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越嚴(yán)重。 該量表Cronbach α 系數(shù)為0.82～0.94[9]。 課題組前期研究表明，癌癥患者的疼痛、疲乏、睡眠不安、苦惱等癥狀構(gòu)成其精神情緒癥狀群[10]，故本研究采用評估肺癌患者精神情緒癥狀群的7 個條目。 各條目相加總分為該癥狀群得分， 得分越高表示肺癌患者該癥狀群越嚴(yán)重。 癥狀群由2 個及以上的癥狀組成，若患者沒有出現(xiàn)癥狀或只發(fā)生單個癥狀，則其精神情緒癥狀群得分計為0 分。

1.2.5 相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)： 通過患者病歷收集其血液學(xué)指標(biāo)。由于患者血液學(xué)指標(biāo)易受當(dāng)次治療影響，故本研究收集患者被調(diào)查當(dāng)次入院時且進行治療前的結(jié)果，并據(jù)此計算可代表機體炎性狀態(tài)的相關(guān)指標(biāo)[11]：淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值 （Lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR）、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（Neutrophilto-lymphocyte ratio, NLR）、 血小板-淋巴細(xì)胞比值（Platelet-to-lymphocyte Ratio, PLR）、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（Prognostic nutritional index,PNI），PNI=淋巴細(xì)胞計數(shù)（109/L）×5+血清白蛋白（g/L）。

1.3 調(diào)查方法 在肺癌患者入院且開始此次治療前，由3 名經(jīng)過培訓(xùn)的人員介紹本研究的目的，獲取患者知情同意。對于不便填寫問卷者，由研究員詢問患者后代為填寫。最終共發(fā)放問卷398 例，有效回收390 份，有效回收率為98.0%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)經(jīng)雙人核對后錄入， 采用SPSS 25.0 進行統(tǒng)計分析，采用多重插補法對缺失值進行填補。 計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比進行統(tǒng)計描述，非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）描述。采用Mann-Whitney U 檢驗和Kruskal Wallis H檢驗比較不同特征的肺癌患者認(rèn)知功能得分，采用Spearman相關(guān)性分析探討與肺癌患者認(rèn)知功能相關(guān)的因素。將單因素分析中P＜0.1 的變量納入多重線性回歸方程，以免遺漏重要變量。由于回歸方程的殘差不服從正態(tài)分布，故采用R 語言“Hmisc”包和“RNOmni”包對其進行基于秩次的逆正態(tài)轉(zhuǎn)換[12]（ranked-based Inverse Normal Transformation, INT），以轉(zhuǎn)換后的認(rèn)知功能得分為因變量進行多元線性回歸分析， 探索肺癌患者認(rèn)知功能的影響因素。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌患者認(rèn)知功能得分情況 肺癌患者的年齡為59.00（53.00，66.00）歲，年齡范圍為23～87歲?；颊咦晕覉蟾娴恼J(rèn)知功能得分為121.00（107.00，126.00）分，感知認(rèn)知障礙得分為68.00（62.00，70.00）分，感知認(rèn)知能力得分為23.00（18.00，25.00）分，他人評價得分為16.00（15.00，16.00）分，對生活質(zhì)量的影響得分為16.00（13.00，16.00）分。

2.2 肺癌患者認(rèn)知功能的單因素分析 不同文化程度、職業(yè)類型、確診時間、家庭人均月收入、手術(shù)史、腫瘤分期、治療方式、是否進行休閑活動的肺癌患者的認(rèn)知功能總分組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 性別、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、醫(yī)保類型、肺癌分型等組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 肺癌患者認(rèn)知功能得分與其他項目的相關(guān)性

肺癌患者的認(rèn)知功能得分與其年齡、營養(yǎng)風(fēng)險評分、精神情緒癥狀群得分、癥狀群內(nèi)癥狀、紅細(xì)胞水平、血紅蛋白等相關(guān)性顯著（P＜0.05）。 見表2。

表2 肺癌患者認(rèn)知功能得分與年齡、精神情緒癥狀群等項目的相關(guān)性（n=390）

2.4 肺癌患者認(rèn)知功能的多元線性回歸分析 以轉(zhuǎn)換后的認(rèn)知功能得分為因變量， 以單因素分析中P＜0.1的變量為自變量，進行多元線性回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。 共線性診斷結(jié)果顯示各變量方差膨脹因子取值為1.090～3.360，均＜5，說明變量間不存在共線性。 年齡、性別、精神情緒癥狀群、確診時間、休閑活動、營養(yǎng)風(fēng)險評分進入回歸方程，共解釋總變異的42.4%。 見表3。

表3 肺癌患者認(rèn)知功能水平的多元線性回歸分析（n=390）

3 討論

3.1 肺癌患者認(rèn)知功能較好 本研究中肺癌患者認(rèn)知功能得分中位數(shù)較高，表明其認(rèn)知功能較好。有學(xué)者將感知認(rèn)知障礙維度得分＜54 分作為發(fā)生認(rèn)知障礙的標(biāo)準(zhǔn)[13]。 據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，本研究中有12.1%的患者發(fā)生了認(rèn)知障礙。Eggen 等[3]發(fā)現(xiàn)20%的肺癌患者發(fā)生了認(rèn)知障礙（n=77），這可能是因為與其他研究相比，本研究的肺癌患者年齡較小有關(guān)。

3.2 肺癌患者自我報告的認(rèn)知功能的影響因素

3.2.1 精神情緒癥狀群嚴(yán)重的肺癌患者認(rèn)知功能更差 疼痛、疲乏、睡眠不安、苦惱、氣短、昏昏欲睡、悲傷感這7 個癥狀常作為癥狀群集群出現(xiàn)， 構(gòu)成了癌癥患者的核心癥狀群[10]。 本研究發(fā)現(xiàn)，精神情緒癥狀群會影響肺癌患者的認(rèn)知功能， 但其中具體的作用機制尚不明確。 慢性炎癥是癌癥相關(guān)認(rèn)知障礙的重要機制之一，也是癥狀群發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)[14]，故癥狀群和癌癥相關(guān)認(rèn)知障礙可能有相似的發(fā)生機制。未來可通過干預(yù)癥狀群，管理患者的認(rèn)知功能。

3.2.2 確診時間是肺癌患者認(rèn)知功能的影響因素本研究表明，相對于尚未治療的患者，確診時間為≥1個月且＜3 個月及≥6 個月的患者認(rèn)知功能較差。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺癌患者在化療1 個月后發(fā)生認(rèn)知功能下降[15]，這與本研究結(jié)果部分一致。 這可能是因為本研究測量的是肺癌患者感知的認(rèn)知功能，部分患者在接受治療后的短期內(nèi)察覺到自己的認(rèn)知功能變化較為明顯，治療中期感知的認(rèn)知功能變化相對不明顯。 而隨著治療時間進一步延長，治療的毒性積累可能會導(dǎo)致患者腦部結(jié)構(gòu)發(fā)生器質(zhì)性病變，認(rèn)知功能發(fā)生進一步下降。但目前尚未見關(guān)于肺癌患者自我報告的認(rèn)知功能變化軌跡的探索，關(guān)于確診時間對肺癌患者認(rèn)知功能的影響還尚不明確， 故未來需開展縱向研究，進一步驗證本研究的結(jié)論。

3.2.3 進行休閑活動的肺癌患者認(rèn)知功能更好 本研究表明， 平時進行休閑活動的肺癌患者認(rèn)知功能更好。 既往研究僅調(diào)查了運動頻次對肺癌患者認(rèn)知功能的影響[16]，休閑活動不僅包括體力活動，還包括認(rèn)知活動、社交活動。參與休閑活動可促使個體接觸更復(fù)雜的環(huán)境，誘發(fā)神經(jīng)和突觸結(jié)構(gòu)變化從而促進神經(jīng)發(fā)生[17]，改善其認(rèn)知功能。本研究發(fā)現(xiàn)，有41.0%的肺癌患者不進行休閑活動。 肺癌患者的體力活動減少可能是因疾病或手術(shù)等因素導(dǎo)致。 肺癌患者相較于其他癌癥患者更易產(chǎn)生病恥感[18]，這會導(dǎo)致患者減少相關(guān)社交活動。 此外，癌癥患者確診后，可能產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，使患者生活興趣降低，從而降低了認(rèn)知活動的參與度。 因此，醫(yī)務(wù)人員和家屬應(yīng)鼓勵其保持興趣愛好，參與休閑活動，保護患者的認(rèn)知功能。

3.2.4 營養(yǎng)風(fēng)險高的肺癌患者認(rèn)知功能差 腫瘤患者由于腫瘤增殖、手術(shù)等因素易發(fā)生營養(yǎng)不良。本研究顯示， 營養(yǎng)風(fēng)險評分越高的肺癌患者的認(rèn)知功能越差。營養(yǎng)在大腦結(jié)構(gòu)和功能中起著重要作用，營養(yǎng)攝入不足可能導(dǎo)致個體的突觸功能障礙， 加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡，繼而致使大腦皮質(zhì)變薄，損害患者的認(rèn)知功能[19]。 因此，在臨床工作中應(yīng)盡早對存在營養(yǎng)風(fēng)險的肺癌患者進行干預(yù)，以保護患者的認(rèn)知功能。

3.2.5 年齡大的肺癌患者認(rèn)知功能差 本研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者年齡越大，認(rèn)知功能越差。這可能是因為患者隨著年齡增加， 會出現(xiàn)線粒體活性降低、DNA 損傷等[20]，從而發(fā)生認(rèn)知功能下降。

3.2.6 女性肺癌患者認(rèn)知功能更差 本研究發(fā)現(xiàn)女性肺癌患者的認(rèn)知功能較男性更差。目前關(guān)于肺癌患者的研究尚未發(fā)現(xiàn)性別是其認(rèn)知功能的影響因素[3]。但關(guān)于青年癌癥患者的研究與本研究結(jié)果一致， 這可能是女性患者的大腦代謝受到雌激素的影響有關(guān)[21]。

3.2.7 治療方式與肺癌患者認(rèn)知功能的關(guān)系 隨著靶向治療和免疫治療的興起， 臨床上癌癥患者采取的治療方案復(fù)雜，目前關(guān)于癌癥患者認(rèn)知功能的研究集中于化療患者，許多學(xué)者認(rèn)為化療是導(dǎo)致癌癥患者認(rèn)知功能下降的重要因素。但未治療的患者、采用其他治療方案的患者也會發(fā)生認(rèn)知功能的變化[22]。 故本研究納入了采取靶向治療、免疫治療、兩者聯(lián)合治療、尚未治療肺癌患者。結(jié)果顯示治療方式不是肺癌患者認(rèn)知功能的影響因素。 因此，未來研究者不應(yīng)該只關(guān)注化療患者， 也應(yīng)關(guān)注采取其他治療方案的肺癌患者，以全面了解和管理肺癌患者人群的認(rèn)知功能。

3.3 本研究的局限性及進一步研究方向 本研究為橫斷面研究，不能推斷出因果關(guān)系。未來可開展隊列研究及縱向研究， 驗證本研究中影響因素是否可作為肺癌患者認(rèn)知功能的預(yù)測指標(biāo)。

[致謝] 非常感謝南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)系周基元老師對本文統(tǒng)計學(xué)方法的指導(dǎo)！