盧靖靜 綜述,董文婷,紀(jì)鑫華 審校,霍金海

(黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院中藥研究所,黑龍江 哈爾濱 150036)

過(guò)敏性鼻炎(AR)又稱(chēng)為變應(yīng)性鼻炎,是由變應(yīng)原刺激引起的、免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng),AR的典型臨床表現(xiàn)為鼻癢、打噴嚏、鼻漏和鼻塞,眼部癥狀也很常見(jiàn)[1],其作為過(guò)敏性炎癥的一種,病情反復(fù),發(fā)病率較高,各年齡段均有分布,是發(fā)達(dá)國(guó)家常見(jiàn)的慢性病之一。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和環(huán)境問(wèn)題,AR在低收入地區(qū)患病率逐年上升,現(xiàn)已逐漸成為全球性健康問(wèn)題[2],流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)成人AR發(fā)病率已達(dá)17%[3]。為緩解AR對(duì)患者工作和生活的影響,針對(duì)AR的治療措施也在逐年更新,除避免接觸變應(yīng)原及一般藥物治療外,發(fā)展出了變應(yīng)原特異性免疫療法等[4]。對(duì)AR發(fā)病機(jī)制探究發(fā)現(xiàn),AR的發(fā)生是T淋巴細(xì)胞分化從而導(dǎo)致輔助性T淋巴細(xì)胞1(Th1)/Th2、Th17/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)比例失衡并釋放特征性細(xì)胞因子所致[5-6],然而近年來(lái)有新的研究發(fā)現(xiàn),腸和氣道上皮細(xì)胞均來(lái)自相同的胚胎結(jié)構(gòu),其解剖結(jié)構(gòu)很相似,且同屬黏膜免疫系統(tǒng),均能分泌包括分泌型免疫球蛋白A在內(nèi)的黏膜蛋白,從而通過(guò)體液免疫共同在過(guò)敏性疾病中發(fā)揮作用[7],為AR發(fā)病機(jī)制、治療方法等的研究提供了新的思路。而腸道菌群作為腸黏膜免疫中最重要的一部分,在免疫系統(tǒng)疾病及炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展中的作用不言而喻,通過(guò)對(duì)其深入了解發(fā)現(xiàn),腸道菌群及相關(guān)糞便代謝物失調(diào)可加速炎癥因子釋放,并導(dǎo)致腸道上皮黏膜屏障功能受損、免疫失調(diào)、內(nèi)毒素及致病菌異位,從而加速AR的病程。現(xiàn)將近年來(lái)研究腸道菌群及糞便代謝物與AR的關(guān)系的文章綜述如下,旨在為AR的研究及治療提供參考依據(jù)。

1 腸道菌群與AR的關(guān)系

腸道菌群是寄生在人體胃腸道的種類(lèi)繁多的微生物,由此可見(jiàn),主要包含四大類(lèi),分別為厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、放線(xiàn)菌門(mén)和變形菌門(mén),包含了對(duì)益生菌(如雙桿菌)、機(jī)會(huì)致病菌(如大腸桿菌)、有害菌(如產(chǎn)氣莢膜桿菌)等[8]。大量研究表明,腸道菌群在保護(hù)腸道黏膜屏障、促進(jìn)固有和獲得性免疫的發(fā)育、免疫耐受的形成等方面均具有重要意義,來(lái)自腸道菌群的微生物相關(guān)分子模式及免疫模式識(shí)別受體[包括 Toll樣受體家族(TLRs) ]之間的相互作用可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和合成細(xì)胞因子、防御素,以及免疫球蛋白等維持穩(wěn)態(tài)和上皮屏障完整性,如脆弱擬桿菌可上調(diào)TLR2的表達(dá)從而誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的分化和細(xì)胞因子的合成,TLR2和TLR4是維持上皮屏障完整性、保護(hù)黏膜免受急性腸損傷所必需的。同時(shí),腸道屏障又通過(guò)TLRs調(diào)節(jié)為腸道菌群調(diào)節(jié)免疫提供了場(chǎng)所[9]。所以,TLRs被認(rèn)為是腸道菌群、腸道屏障和機(jī)體免疫的交接點(diǎn)[10-11]。若腸道菌群組成發(fā)生改變就會(huì)打破耐受機(jī)制,TLRs與相關(guān)受體結(jié)合,啟動(dòng)相應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo),激活核因子κB,誘導(dǎo)過(guò)度的炎癥,造成AR的發(fā)生。如ZHOU等[12]發(fā)現(xiàn),與健康組比較,AR患者腸道菌群組成的多樣性和豐富度存在顯著差異。在門(mén)水平上,AR患者厚壁菌的豐度顯著低于健康組;在屬水平上,AR患者布勞特氏菌屬、霍氏真桿菌組、羅姆布茨菌屬、柯林斯菌屬、多爾氏水平菌屬、罕見(jiàn)小球菌屬、Fuscatenibacter菌屬的豐度也更低。VERHULST等[13]通過(guò)對(duì)過(guò)敏性哮喘的兒童腸道菌群分析發(fā)現(xiàn),其腸道中艱難梭菌的豐度較低;由于過(guò)敏性哮喘的致病機(jī)制和治療方案與AR相似,因此,腸道菌群對(duì)其產(chǎn)生的影響互相具有參考價(jià)值。

腸道菌群在黏膜免疫系統(tǒng)的形成中具有關(guān)鍵作用,除上述路徑外,腸道黏膜和腸道菌群之間的共生關(guān)系還具有屏障機(jī)制,可排除大多數(shù)細(xì)菌。有研究發(fā)現(xiàn),AR患者上皮細(xì)胞細(xì)菌侵襲率高于非AR者,細(xì)菌侵入上皮細(xì)胞可破壞黏膜屏障功能,導(dǎo)致外源性病原體侵入;從功能方面講,腸黏膜和鼻黏膜均屬黏膜免疫系統(tǒng),可作為一個(gè)整體來(lái)看,其共同具有免疫監(jiān)視并喚起宿主免疫反應(yīng)的功能[14-15]。因此,無(wú)論是內(nèi)毒素還是外部環(huán)境中存在的致病菌均可通過(guò)侵襲失去屏障功能的黏膜免疫系統(tǒng)造成全身反應(yīng)。

腸道菌群對(duì)AR的影響并不止于此,更多研究表明,生命早期健康的腸道菌群定植在建立過(guò)敏保護(hù)方面發(fā)揮了重要作用,這在機(jī)制上歸因于先天免疫反應(yīng)的差異,以及Treg數(shù)量和功能的增加[16-17]。如與剖宮產(chǎn)和配方奶粉喂養(yǎng)相比,嬰兒接觸由乳酸桿菌和鏈球菌組成的母體陰道和母乳可降低患過(guò)敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn);此外,生活在農(nóng)業(yè)環(huán)境及有動(dòng)物接觸的兒童患過(guò)敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低[18]。正常腸道菌群對(duì)免疫系統(tǒng)功能的構(gòu)建具有重要意義,腸道菌群失調(diào)對(duì)AR的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系重大。因此,可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、恢復(fù)黏膜免疫等方式緩解AR癥狀,恢復(fù)患者正常生活,如口服益生菌或調(diào)節(jié)腸道菌群[19-20]、增強(qiáng)免疫的中藥復(fù)方制劑等均能有效緩解AR的癥狀,也從側(cè)面佐證了腸道菌群在AR病程發(fā)展中的重要作用。

2 糞便代謝物與AR的關(guān)系

2.1短鏈脂肪酸(SCFA) SCFA是通過(guò)腸道菌群發(fā)酵不可消化的碳水化合物和蛋白質(zhì)產(chǎn)生的,擬桿菌、厚壁菌是參與未消化食物代謝的主要細(xì)菌群[21],也是SCFA生成的主要相關(guān)菌群。大量研究表明,SCFA不僅是腸上皮細(xì)胞能量來(lái)源,還能促進(jìn)結(jié)腸環(huán)境的酸化,從而阻止病原菌的生長(zhǎng),并通過(guò)抑制組蛋白脫乙?；黾愚D(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白P3的表達(dá)、支持Treg的擴(kuò)增并增加白細(xì)胞介素-10(IL-10)的產(chǎn)生等方式參與機(jī)體的免疫應(yīng)答[22],是保證腸道健康的重要物質(zhì)[23]。不同的腸道SCFA包括丁酸鹽、醋酸鹽等,在腸道中的功能及相關(guān)菌群各不相同,與AR的相關(guān)性各異：(1)丁酸鹽能通過(guò)穩(wěn)定特定轉(zhuǎn)錄因子、組裝緊密連接蛋白和分泌黏蛋白保護(hù)腸腔厭氧,從而在維持腸道屏障功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,糞桿菌、瘤胃菌科、玫瑰桿菌是已知的丁酸產(chǎn)生菌,CHIU等[24]通過(guò)對(duì)兒童鼻炎患者進(jìn)行糞便代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),糞便中丁酸鹽水平與血清IgE水平呈負(fù)相關(guān),可能是由于丁酸鹽產(chǎn)量降低導(dǎo)致腸上皮屏障功能失調(diào)而加速了AR患者對(duì)過(guò)敏原的攝取及相關(guān)免疫反應(yīng),且丁酸鹽對(duì)黏膜屏障功能的調(diào)節(jié)不止存在于腸道中,鼻黏膜屏障也受其調(diào)控[25]。(2)醋酸鹽能協(xié)調(diào)腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用,能對(duì)T淋巴細(xì)胞進(jìn)行復(fù)雜調(diào)節(jié),從而影響下游的免疫反應(yīng),如醋酸鹽濃度的改變能促進(jìn)受到抗原刺激后CD8記憶T淋巴細(xì)胞釋放γ干擾素[26];此外有研究證實(shí)了雙桿菌(如雙歧桿菌和乳酸桿菌)可產(chǎn)生醋酸鹽和乳酸以降低腸道環(huán)境pH值,從而抑制有害菌和病原體的生長(zhǎng)[27]。表明SCFA豐度降低對(duì)腸道環(huán)境和宿主健康是有害的,但不同的是,DE等[28]通過(guò)分析441名社區(qū)成年人糞便SCFA、腸道菌群多樣性和組成、腸道通透性發(fā)現(xiàn),糞便中含有較高的SCFA反而會(huì)增加腸道通透性,且糞便中SCFA濃度與腸道菌群多樣性呈負(fù)相關(guān),推測(cè)可能是由于腸道菌群多樣性和相對(duì)豐度的差異所致腸道黏膜炎癥降低了SCFA的吸收效率,增加了排泄率,但由于腸道菌群產(chǎn)物眾多,且相互之間存在影響,因此,具體原因尚需進(jìn)一步探究。

2.2脂多糖(LPS) LPS是革蘭陰性菌細(xì)胞膜中產(chǎn)生的一種有效的炎癥分子,在人體腸道中大量存在,一般情況下由于腸上皮屏障作用,腸道內(nèi)毒素不會(huì)對(duì)機(jī)體造成危害,但在病理情況下腸黏膜屏障被破壞,內(nèi)毒素得以進(jìn)入血液循環(huán),其能激活腸上皮樹(shù)突狀細(xì)胞上的CD14跨膜受體TLR4,可將細(xì)胞外刺激信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi),進(jìn)而激活核因子κB等從而誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α、IL-6等)的產(chǎn)生,而這些炎癥介質(zhì)又會(huì)反過(guò)來(lái)激活機(jī)體內(nèi)的炎癥細(xì)胞通路,從而引發(fā)瀑布式的級(jí)聯(lián)放大炎癥反應(yīng),導(dǎo)致機(jī)體一系列的生理病理改變。腸道內(nèi)高LPS水平也與動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥性腸病等疾病的發(fā)生、發(fā)展高度相關(guān),因此,糞便LPS已成為一種新的代謝失調(diào)標(biāo)志物[29]。AR作為過(guò)敏性炎癥疾病的一種,可直接由內(nèi)毒素誘導(dǎo)發(fā)病[30-31]。對(duì)腸道細(xì)菌進(jìn)行表征后發(fā)現(xiàn),腸道內(nèi)含硫細(xì)菌——脫硫弧菌被確定為重要的內(nèi)毒素產(chǎn)生菌,大腸桿菌也與內(nèi)毒素生成相關(guān)。SCFA和某些益生菌能共同作用減少LPS的產(chǎn)生并通過(guò)降低腸道通透性減少其入血,從而降低主動(dòng)脈中TLR4、趨化因子受體7、趨化因子CC基序配體17、趨化因子配體21的表達(dá),降低疾病發(fā)生率[32-33]。

2.3膽汁酸(BAs) BAs在肝臟中由膽固醇產(chǎn)生,在腸道中由腸道菌群代謝。越來(lái)越多的證據(jù)表明,BAs和腸道菌群之間的相互作用對(duì)人體存在許多影響,一方面BAs不僅可通過(guò)直接(如破壞細(xì)菌膜)或間接(作為菌種之間的相互作用的介體)的方式發(fā)揮抗菌劑作用,還可通過(guò)調(diào)節(jié)法尼酯X受體、膽汁酸受體5等信號(hào)間接影響腸道菌群組成[34-35];另一方面腸道菌群膽鹽水解酶能將結(jié)合BAs水解為游離BAs,再由腸道菌群進(jìn)一步修飾為次級(jí)BAs[36-37]。結(jié)合/游離、初級(jí)/次級(jí)BAs比例是表明BAs代謝程度的重要依據(jù)。目前,對(duì)BAs的研究主要集中在糖脂代謝異常疾病(如糖尿病、肥胖等)以及炎癥性腸病等,與AR相關(guān)性研究較少見(jiàn),但有研究發(fā)現(xiàn),其與其他過(guò)敏性疾病具有相關(guān)性,如有研究發(fā)現(xiàn),哮喘與?；悄懰崴缴哂嘘P(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而患有食物過(guò)敏且血清IgE水平高的兒童與健康組比較,膽酸和鵝去氧膽酸水平均升高[38]。由此推斷,BAs代謝相關(guān)途徑與AR存在一定的聯(lián)系,具體機(jī)制尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4氨基酸 腸道內(nèi)的氨基酸是由食物中的蛋白質(zhì)水解而來(lái),經(jīng)腸道菌群代謝后生成其他支鏈氨基酸、胺類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)等物質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn),AR患者的B淋巴細(xì)胞中谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和中性氨基酸水平均較低,造成其功能障礙,無(wú)法產(chǎn)生IL-10,造成持續(xù)性的免疫激活,延長(zhǎng)了AR病程[39]。ZHOU等[40]也發(fā)現(xiàn),牛磺酸能促進(jìn)IL-35的產(chǎn)生,從而促進(jìn)CD4、Treg等的產(chǎn)生,使炎癥反應(yīng)正?；?減輕AR癥狀。還有許多其他證據(jù)也表明,氨基酸與AR關(guān)系密切,如有學(xué)者通過(guò)代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),色氨酸、酪氨酸代謝途徑均與過(guò)敏性疾病高度相關(guān),與健康組比較,過(guò)敏性哮喘兒童體內(nèi)色氨酸、酪氨酸水平均上調(diào)[41]。

2.5吲哚類(lèi) 隨著糞便分析技術(shù)的成熟,腸道中一些其他糞便代謝物功能被發(fā)掘,吲哚類(lèi)就是其中之一。有研究發(fā)現(xiàn),吲哚乳酸能促進(jìn)Th17分化過(guò)程中IL-22的表達(dá),IL-22能維持腸上皮細(xì)胞緊密連接,從而抵御腸道黏膜處的病原微生物入侵;另一方面吲哚乳酸可作用于巨噬細(xì)胞表面的芳烴受體和羥基羧酸受體3,抑制巨噬細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子——IL-12p70的表達(dá),減少過(guò)度炎癥反應(yīng)[42]。而有學(xué)者對(duì)小鼠進(jìn)行的研究也表明,丙酸吲哚在調(diào)節(jié)腸道屏障功能方面發(fā)揮了重要作用[43]。由此可見(jiàn),吲哚類(lèi)雖不與AR直接相關(guān),但也可通過(guò)影響?zhàn)つて琳?、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞等方式間接參與AR的病程。

2.6其他 除糞便代謝物外,糞便中存在的其他代謝物,如脂質(zhì)、酚類(lèi)、氨氮等與AR的產(chǎn)生也有一定的關(guān)系。WORGALL等[44]研究證明了鞘脂在氣道疾病中發(fā)揮的重要作用,而糞便中的氨氮濃度也與腸道pH值呈顯著正相關(guān),低pH值和氨氮濃度的腸道環(huán)境可促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng),并抑制有害細(xì)菌的生長(zhǎng)[27]。但由于相關(guān)研究較少見(jiàn),數(shù)據(jù)量小且具有特異性,在此不再贅述。

3 展 望

AR作為一種反復(fù)發(fā)作的過(guò)敏性炎癥疾病,其發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步探究;隨著對(duì)腸道菌群及其相關(guān)糞便代謝物的深入研究,其在黏膜屏障的維持、早期免疫體系的建立等方面發(fā)揮的重要作用已被認(rèn)識(shí)到,其與過(guò)敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展存在聯(lián)系,這也為研究AR發(fā)病機(jī)制及治療方式提供了新思路,但由于技術(shù)水平等的限制,現(xiàn)在還無(wú)法完全說(shuō)明腸道菌群組成的改變是AR發(fā)病的原因還是造成的結(jié)果,只是大量數(shù)據(jù)的堆砌;另外,由于糞便內(nèi)容物種類(lèi)眾多,產(chǎn)生途徑各異,其與疾病和腸道菌群之間的作用受多種因素的影響,如飲食、年齡等,關(guān)系復(fù)雜,難以真正厘清。因此,還需大量的實(shí)驗(yàn)探究他們之間的關(guān)系。但有理由相信,隨著各種檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展及多組學(xué)分析的綜合運(yùn)用,終有一天能探明AR與腸道菌群及其糞便代謝物之間的聯(lián)系,為AR的治療開(kāi)辟新方式,徹底解決患者精神和肉體上的痛苦,為人類(lèi)健康事業(yè)作出貢獻(xiàn)。