李婷 蔡朗 林永劍 黃日蘭 謝東敏 陳寧園

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指由血管性因素引起的以認(rèn)知障礙為特征的一組疾病，包括從輕度VCI 到血管性癡呆。越來(lái)越多證據(jù)表明，一系列血管性危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病、動(dòng)脈硬化等等）可導(dǎo)致神經(jīng)退行性變、認(rèn)知障礙和癡呆[1]。為進(jìn)一步闡明血管性因素與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系，Bowler 和Hachinski 于20 世紀(jì)90 年代起提出了VCI 的概念[2]。學(xué)者們將VCI定義為血管源性的從輕度認(rèn)知障礙發(fā)展至癡呆的一大類(lèi)綜合征，涵蓋了由腦梗死、腦出血（顯性腦血管病）或白質(zhì)疏松、慢性腦缺血（非顯性腦血管病）、高血壓、高脂血癥、糖尿病等腦血管病危險(xiǎn)因素所引發(fā)的由輕至重的血管源性認(rèn)知損害[3]。眾多研究證實(shí)，血管性危險(xiǎn)因素不僅直接導(dǎo)致VCI 發(fā)生，還可加速其他類(lèi)型認(rèn)知障礙進(jìn)程，是除阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）之外引起癡呆的第二大病因。與AD 不同，由于VCI 病因復(fù)雜，目前尚無(wú)特效藥物和治療方法，VCI 臨床治療主要以降血壓、降血糖、降血脂、抗血小板等為主，同時(shí)采用腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)改善認(rèn)知功能。另一方面，血管病變與AD 之間存在一定相關(guān)性，但二者之間的確切關(guān)系及機(jī)制尚不清楚。

Hebb[4]于1947 年最早提出“豐富環(huán)境”（enriched environment，EE）的概念，是指社會(huì)刺激和非生物刺激的結(jié)合。19 世紀(jì)60 年代，Krech 等首次發(fā)現(xiàn)了給予研究對(duì)象感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、社會(huì)交往等方面的綜合刺激可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并從解剖學(xué)上證明了大腦結(jié)構(gòu)的明顯變化[5]。Cochrance 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方案將豐富環(huán)境進(jìn)一步定義為“旨在通過(guò)特定設(shè)備和組織結(jié)構(gòu)，提供具有刺激性的環(huán)境來(lái)干預(yù)身體（包括運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)）、認(rèn)知和社交活動(dòng)，其中的“豐富”是指增加感官刺激的種類(lèi)和/或數(shù)量，以增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的探索行為。豐富環(huán)境相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境（僅給飼養(yǎng)動(dòng)物提供水和食物，活動(dòng)空間狹小且活動(dòng)內(nèi)容單一）而言，其通過(guò)增大動(dòng)物飼養(yǎng)空間、增加群體數(shù)量并添置新奇物品，豐富了感官、觸覺(jué)的刺激，也增進(jìn)了動(dòng)物之間的社會(huì)交往，從而加速大腦的神經(jīng)發(fā)生改善學(xué)習(xí)記憶能力。近年來(lái)大量研究表明，EE 干預(yù)作為一種簡(jiǎn)單有效的手段，可以提高智力水平，延緩衰老和神經(jīng)退行性疾病進(jìn)程，促進(jìn)腦組織損傷后的功能恢復(fù)。動(dòng)物研究及流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，暴露于EE 條件下的個(gè)體學(xué)習(xí)記憶能力可得到提高，神經(jīng)退行性病變發(fā)展速度也得以減緩[6]；EE 還可通過(guò)降低促炎介質(zhì)釋放減輕海馬區(qū)慢性炎癥反應(yīng)[7]。就神經(jīng)組織和器官而言，在豐富環(huán)境影響下，皮層可主動(dòng)建立起皮層網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，突觸可塑性（synaptic plasticity，SP）得以增強(qiáng)。因此，系統(tǒng)全面地開(kāi)展EE 對(duì)VCI 的影響及作用機(jī)制研究，有助于闡明VCI患者學(xué)習(xí)和記憶功能減退的原理，為探索VCI 防治新靶點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 豐富環(huán)境對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophic factors，NTFs）的影響

NTFs 是一類(lèi)具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性的細(xì)胞因子，與神經(jīng)元的生長(zhǎng)和存活有關(guān)[8]。因NTFs 有促進(jìn)神經(jīng)元分化、誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖、促進(jìn)突觸再生、防止神經(jīng)元凋亡的特點(diǎn)，故可支持神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育，維護(hù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)完整性。目前研究熱點(diǎn)主要是神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子等。

NGF 主要在大腦皮質(zhì)、海馬及腦干的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)，是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成員。NGF 具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元和促進(jìn)軸突生長(zhǎng)的雙重生物學(xué)功能，其對(duì)調(diào)節(jié)中樞及外周神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長(zhǎng)和再生起著重要的調(diào)控作用[9-10]。此外BDNF 是1982 年首次從豬腦中發(fā)現(xiàn)的一種廣泛分布于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的二聚體蛋白，主要表達(dá)于海馬、大腦皮層、紋狀體、下丘腦、小腦和腦干[11-13]。BDNF 的主要功能包括促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、提高新神經(jīng)元活力、增加樹(shù)突和突觸的形成、抑制神經(jīng)炎癥及影響與記憶和認(rèn)知功能相關(guān)的突觸調(diào)節(jié)作用等[14-16]。

以下研究通過(guò)觀察EE 干預(yù)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)NTFs 表達(dá)的影響，證實(shí)了EE 可促進(jìn)腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭蠳GF 和BDNF 表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮NTFs 營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用，提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的行為能力和認(rèn)知功能。新近研究發(fā)現(xiàn)，NGF 可能通過(guò)改善大鼠的運(yùn)動(dòng)和探索行為，降低焦慮水平和抑郁樣特征等參與慢性應(yīng)激下的行為激活。EE 還可恢復(fù)NGF 水平，調(diào)節(jié)前腦區(qū)域的原肌球蛋白受體激酶A（tropomyosinreceptor-kinase A，TrkA）、 磷 脂 酰 肌 醇3- 激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）、 蛋 白 激 酶B（protein kinase B，PKB）、細(xì) 胞 外 調(diào) 節(jié) 蛋 白 激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、 細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic adenosine phosphate response element binding protein，CREB）和髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）等下游信號(hào)傳導(dǎo)分子，促進(jìn)神經(jīng)元髓鞘形成，改善大鼠行為可塑性，并增強(qiáng)大鼠的學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能[17]。另有研究表明，EE 通過(guò)促進(jìn)大鼠腦梗死區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocyte，AST）增殖和上調(diào)BNDF 表達(dá)水平，在腦缺血再灌注損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。此外，暴露于EE 的動(dòng)物通過(guò)增加BDNF 表達(dá)表現(xiàn)出更好的空間學(xué)習(xí)和記憶能力[18-19]。此外，EE 干預(yù)后成年雄性小鼠的社會(huì)行為增加，這抑制了前額葉皮質(zhì)中皮質(zhì)酮和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平的升高，并在成年早期顯示出腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的減少和BDNF 表達(dá)的增加[20]。EE 還通過(guò)上調(diào)腦缺血小鼠同側(cè)大腦皮質(zhì)纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域蛋白（fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，F(xiàn)DNC5）和BDNF 的表達(dá)，使學(xué)習(xí)記憶功能得以改善，且BDNF 的表達(dá)水平與神經(jīng)功能改善呈正相關(guān)[21]。

綜上所述，EE 通過(guò)增加NGF 和BDNF 的表達(dá)水平影響樹(shù)突和突觸的形成，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、調(diào)節(jié)神經(jīng)回路的可塑性并改善腦缺血?jiǎng)游锏纳窠?jīng)功能和認(rèn)知能力，由此提高學(xué)習(xí)記憶功能。

2 豐富環(huán)境對(duì)突觸蛋白和SP的影響

記憶的形成被認(rèn)為是突觸強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)變化的結(jié)果。突觸蛋白是一種與突觸結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)的膜蛋白，其從成熟的神經(jīng)末梢釋放并覆蓋于突觸小泡的表面，由四種同源蛋白Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa 和Ⅱb 組成。眾所周知，突觸蛋白具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和維持突觸功能的作用。新近證據(jù)表明，為期兩個(gè)月的EE 干預(yù)可使Wistar 大鼠海馬背側(cè)和腹側(cè)區(qū)的突觸蛋白1 及糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)增加，行為學(xué)測(cè)試效果提高[22]。突觸后致密蛋白-95（postsynaptic density protein-95，PSD-95）作為一種重要的骨架蛋白，在突觸興奮和維持突觸結(jié)構(gòu)與功能可塑性方面也起著重要作用。Nithianantharajah 等[23]還發(fā)現(xiàn)EE 干預(yù)可致C57BL/6 小鼠大腦多個(gè)區(qū)域中突觸前和突觸后蛋白質(zhì)水平增加，以上研究結(jié)果提示EE干預(yù)可促進(jìn)突觸相關(guān)蛋白表達(dá)，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)和記憶能力。

SP 為學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，是指突觸形態(tài)和功能可發(fā)生較為持久的改變的特性或現(xiàn)象。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）作為長(zhǎng)期SP 的細(xì)胞生理學(xué)表現(xiàn)形式，已被公認(rèn)是細(xì)胞水平上學(xué)習(xí)和記憶活動(dòng)的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。研究表明在動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境中，EE 干預(yù)可增加動(dòng)物學(xué)習(xí)體驗(yàn)、感覺(jué)刺激和社會(huì)活動(dòng)；缺氧缺血性腦損傷后神經(jīng)功能的重塑可能與EE 調(diào)節(jié)SP 相關(guān)蛋白的表達(dá)和釋放、突觸效能增強(qiáng)并改變凋亡相關(guān)因子和自噬相關(guān)因子水平相關(guān)。SP 的改變可通過(guò)突觸功能和結(jié)構(gòu)可塑性?xún)煞矫鎸?shí)現(xiàn)。一方面，在接受一定強(qiáng)度的刺激后，海馬突觸連接處的LTP 可引起突觸功能的變化[24]。另一方面，樹(shù)突棘是大多數(shù)興奮性突觸的突觸后的結(jié)構(gòu)成分，其在SP 中也起著關(guān)鍵作用，與學(xué)習(xí)和記憶功能密切相關(guān)。EE 可有效恢復(fù)大鼠缺氧缺血性腦損傷后物體識(shí)別中的陳述性記憶損傷，并能防止海馬樹(shù)突棘密度損失[25]。此外，LTP 可在樹(shù)突棘中誘導(dǎo)一系列分子重塑，包括突觸和樹(shù)突棘形成所必需的骨架蛋白PSD-95[26]。在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中，PSD-95 過(guò)度表達(dá)可增加樹(shù)突棘的數(shù)量并促進(jìn)興奮性突觸的成熟。新近研究還表明，樹(shù)突棘上的煙堿和膽堿能受體可促進(jìn)興奮性感覺(jué)的傳遞，而某些樹(shù)突棘上表達(dá)的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體也可調(diào)節(jié)對(duì)刺激的突觸反應(yīng)[27]。這些研究進(jìn)一步揭示了LTP 和樹(shù)突棘在神經(jīng)元SP 中的相互聯(lián)系。綜上所述，在電生理水平上EE 通過(guò)增強(qiáng)LTP 促進(jìn)突觸成熟；在神經(jīng)結(jié)構(gòu)方面，EE 可通過(guò)增加樹(shù)突棘的密度，促進(jìn)突觸功能重塑。

除電生理學(xué)和突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化，SP 還可從蛋白質(zhì)分子水平中得到更好闡釋。據(jù)報(bào)道，長(zhǎng)壽命突觸蛋白（long-lived proteins，LLPs）在一定程度上可能在突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮潛在作用，研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)元培養(yǎng)物或暴露于EE 的小鼠中，突觸中含有LLPs 可能是突觸結(jié)構(gòu)和功能保持長(zhǎng)期穩(wěn)定的基礎(chǔ)[26]。

3 豐富環(huán)境對(duì)神經(jīng)再生因子的影響

海馬體是大腦掌管記憶的核心部分，與認(rèn)知功能密切相關(guān)。該區(qū)域?qū)θ毖毖醍惓Ｃ舾校侨毖阅X損傷的常見(jiàn)部位。海馬神經(jīng)的再生對(duì)認(rèn)知功能的恢復(fù)至關(guān)重要，硫酸軟骨素蛋白聚糖（chondroitin sulfate proteoglycans，CSGP）是神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)因子，參與成年海馬顆粒細(xì)胞的生成和成熟，是海馬神經(jīng)再生的重要指標(biāo)之一。EE 可增加齒狀回中CSGP 的合成，從而促進(jìn)海馬顆粒細(xì)胞的產(chǎn)生，改善小鼠認(rèn)知功能[28-29]。另有研究表明，大鼠對(duì)EE 的適應(yīng)是通過(guò)增加CSPG 的表達(dá)來(lái)介導(dǎo)的[29]。

生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43（growth-associated protein-43，GAP-43）是一種神經(jīng)特異性的蛋白質(zhì)，參與神經(jīng)細(xì)胞再生和突觸發(fā)育形成，可以反映損傷后神經(jīng)的發(fā)育和修復(fù)狀況，是神經(jīng)可塑性的指標(biāo)之一[30]。研究表明，EE 干預(yù)通過(guò)增加小鼠黑質(zhì)中GAP-43 的水平以保護(hù)受損神經(jīng)，并促進(jìn)受損神經(jīng)修復(fù)和再生，進(jìn)而改善小鼠學(xué)習(xí)和記憶功能[31]。此外，EE 還增加了大鼠齒狀回中NGF 的表達(dá)，這也被認(rèn)為與海馬神經(jīng)的再生有關(guān)[32]。綜上所述，EE 干預(yù)可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)再生相關(guān)因子的表達(dá)和釋放，促進(jìn)海馬區(qū)神經(jīng)損傷的修復(fù)和再生，從而減少缺血性損傷對(duì)腦組織結(jié)構(gòu)的影響，最終改善學(xué)習(xí)記憶功能。

4 豐富環(huán)境對(duì)神經(jīng)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用

神經(jīng)炎癥反應(yīng)是一個(gè)逐步發(fā)展的復(fù)雜級(jí)聯(lián)過(guò)程，主要表現(xiàn)為AST、小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，MIC）等神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增殖、外周炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)以及相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。神經(jīng)炎癥反應(yīng)猶如一把“雙刃劍”，其作用結(jié)局主要取決于炎癥反應(yīng)的類(lèi)型、持續(xù)時(shí)間和周?chē)h(huán)境。膠質(zhì)細(xì)胞既可通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，及時(shí)定位病變區(qū)域，并通過(guò)分泌膠質(zhì)源性NTFs 促進(jìn)神經(jīng)元自我修復(fù)；又可分泌促炎癥因子，如IL-1β、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF-α 等加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元持續(xù)損傷。此外，肥大細(xì)胞和AST 的相互攻擊引發(fā)神經(jīng)炎癥的進(jìn)一步發(fā)展，故神經(jīng)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)在VCI 的病理生理進(jìn)程中起著重要作用[33-34]。

新近研究表明，EE 干預(yù)可以抑制AST 的激活和增殖，減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕海馬的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而延緩神經(jīng)元凋亡，增強(qiáng)神經(jīng)元突觸可塑性，改善認(rèn)知功能[35]。Chabry 等[36]發(fā)現(xiàn)EE 可以通過(guò)腦內(nèi)脂聯(lián)素水平阻斷的促炎活化，致使炎癥因子生成減少。而且EE 可通過(guò)抑制促炎基因和促進(jìn)抗炎基因來(lái)緩解慢性不可預(yù)知應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為，并阻斷MIC 的促炎激活[37]，表明EE 有利于減輕炎癥狀態(tài)。Xu 等[38]發(fā)現(xiàn)，暴露于EE 可有效調(diào)節(jié)MIC 的形態(tài)和功能，從而使其對(duì)梗死區(qū)的刺激物更具耐受性，但MIC 的數(shù)量顯著減少。此外，在配體和受體水平上，β-腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)的增強(qiáng)介導(dǎo)了EE 對(duì)MIC 炎癥的潛在保護(hù)作用[39]。

另有研究表明，EE 對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)的促進(jìn)作用并不取決于梗死面積的大小，而是取決于大腦結(jié)構(gòu)和功能的可塑性[40]。神經(jīng)炎癥反應(yīng)可在EE 干預(yù)的幾天內(nèi)持續(xù)下調(diào)，促進(jìn)TLR2 luc 小鼠感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，但梗死面積不受影響[41]。EE 還可抑制IL-1β 而逆轉(zhuǎn)神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的樹(shù)突狀棘可塑性受損，促進(jìn)突觸重塑并介導(dǎo)LTP 形成，改變細(xì)胞信號(hào)通路和重塑神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)體系[42]。炎癥介質(zhì)IL-1β 可調(diào)節(jié)樹(shù)突棘谷氨酸受體的表達(dá)和磷酸化，同時(shí)突觸谷氨酸受體對(duì)SP 具有調(diào)節(jié)作用；此外，IL-1β 可干擾BDNF 信號(hào)級(jí)聯(lián)，阻止樹(shù)突棘結(jié)構(gòu)可塑性所需的絲狀肌動(dòng)蛋白的形成[43]。

綜上，EE 可能通過(guò)抑制促炎基因的表達(dá)阻斷神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)神經(jīng)元突觸可塑性并介導(dǎo)LTP 的形成，改變細(xì)胞信號(hào)通路，從而改善認(rèn)知功能。

5 豐富環(huán)境對(duì)膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)的影響

中樞膽堿能系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，參與學(xué)習(xí)和記憶的形成，其中乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)。在膽堿能系統(tǒng)中，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT）影響神經(jīng)遞質(zhì)Ach 的合成，而乙酰膽堿酯酶（acetyl cholinesterase，AchE）負(fù)責(zé)Ach 的分解，兩者之間的協(xié)同作用共同維持膽堿能神經(jīng)的正?；顒?dòng)，在神經(jīng)元信息的傳遞和調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用[44]。大量研究發(fā)現(xiàn)，基底前腦的膽堿能神經(jīng)元廣泛參與認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶等生理過(guò)程以及SP調(diào)節(jié)[45]。Cao 等[46]研究發(fā)現(xiàn)海馬CA1、CA2 和CA3區(qū)中樞膽堿能神經(jīng)元功能障礙對(duì)慢性腦缺血誘導(dǎo)的血管性癡呆大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶產(chǎn)生影響。膽堿能系統(tǒng)的變化與血管性癡呆密切相關(guān)，認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度與膽堿能神經(jīng)元受損的程度呈正相關(guān)[47]。對(duì)中風(fēng)或血管性癡呆患者的腦組織進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)伴有AD 的血管性癡呆患者腦組織中的ChAT 活性顯著降低[48]。

在EE 干預(yù)對(duì)VCI 作用機(jī)制的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)EE 對(duì)膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)有顯著影響。Wang等[49]發(fā)現(xiàn)EE 可通過(guò)增加基底前腦海馬膽堿能神經(jīng)環(huán)路中的ACh 和ChAT 水平改善乙?；瘍?nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而使腦卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）小鼠的認(rèn)知功能得以恢復(fù)。EE還可逆轉(zhuǎn)基底前腦CREB 結(jié)合蛋白（CREB-binding protein，CBP）及海馬膽堿能神經(jīng)環(huán)路中磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（phosphorylated cAMPresponse element binding protein，pCREB）水平的下降，從而增強(qiáng)組蛋白乙?；?。組蛋白乙?；绊懩憠A能系統(tǒng)的作用機(jī)制可能與EE 顯著增強(qiáng)ChAT 基因啟動(dòng)子同一區(qū)域組蛋白H3 的乙?；?，調(diào)節(jié)ChAT基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響Ach 的合成有關(guān)[49-50]。

如上所述，EE 干預(yù)通過(guò)影響海馬膽堿能神經(jīng)環(huán)路中p-CREB 和CBP 水平，增強(qiáng)與ChAT 基因啟動(dòng)子結(jié)合的組蛋白H3 乙酰化水平并調(diào)節(jié)ChAT 基因的轉(zhuǎn)錄，從而上調(diào)ChAT 表達(dá)并增加Ach 的合成，維持乙?；瘍?nèi)穩(wěn)態(tài)，最終改善膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)功能、增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力。

6 結(jié)語(yǔ)及展望

VCI 是全球老齡化趨勢(shì)下中老年群體中常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)科疾病且患者數(shù)量不斷增加，故探尋改善VCI 患者認(rèn)知功能的治療措施尤為重要。研究表明EE 干預(yù)后可提高腦中NTFs 和突觸蛋白的表達(dá)水平，增強(qiáng)SP 并抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)大腦皮層神經(jīng)元的發(fā)育和神經(jīng)再生，并通過(guò)影響海馬膽堿能神經(jīng)環(huán)路中p-CREB 和CBP 水平增加Ach 的合成，從而有效改善VCI 嚙齒類(lèi)動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶功能。此外，EE 能有效提高VCI 動(dòng)物模型對(duì)外界刺激的感知和認(rèn)知，促進(jìn)學(xué)習(xí)、記憶和社交等各種功能活動(dòng)的恢復(fù)。隨著研究的深入，EE 干預(yù)有望成為防治VCI 的重要手段，其作為一種安全有效、簡(jiǎn)單易行的康復(fù)治療策略，可能是改善VCI 的潛在治療方法。