MSC-Exo在腫瘤治療臨床轉(zhuǎn)化中的倫理學思考*

樊小艷,馬文兵,馬 曉,李紀鵬,4**

(1 空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院實驗外科,陜西 西安 710032;2 西安交通大學第一附屬醫(yī)院藥學部臨床藥學室,陜西 西安 710061;3 空軍軍醫(yī)大學基礎(chǔ)醫(yī)學院,陜西 西安 710032;4 空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化外科,陜西 西安 710032)

間充質(zhì)干細胞來源的外泌體(mesenchymal stem cell-derived exosome, MSC-Exo)臨床研究發(fā)展迅猛,目前已被大量用于臨床治療,治療效果良好[1-2]。MSC-Exo具有低免疫原性 、高運輸效率、高穩(wěn)定性、靶向性等特點[3]。研究表明,MSC-Exo可通過影響腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、免疫、血管生成和抗藥性,調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)展,對于腫瘤臨床治療具有巨大的潛力[4]。但是,MSC-Exo療法仍屬于新技術(shù),目前尚缺乏快速有效且經(jīng)濟安全的分離提取技術(shù), MSC-Exo內(nèi)容物的鑒別手段也不夠成熟,MSC-Exo的質(zhì)量控制標準難以統(tǒng)一[5]。因此,MSC-Exo在腫瘤治療領(lǐng)域的臨床研究與轉(zhuǎn)化中,其技術(shù)指南、倫理審查、監(jiān)管政策、臨床療效與潛在風險仍需挖掘大量的數(shù)據(jù)。如何合理開展臨床研究,規(guī)避倫理風險,使患者盡快安全、有效地獲益于MSC-Exo治療,從而擺脫腫瘤疾病的痛苦,仍需進行大量的探索和研究。

1 MSC-Exo的成分與生物學功能

間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells, MSCs)有多方向分化的潛能,來源于多種組織,如:骨髓、臍帶血/臍帶、胎盤、脂肪組織和經(jīng)血[6-7]。盡管MSCs被證明對多種疾病的治療有效,但干細胞存在致瘤性、促炎癥和宿主排斥等風險,狹義的干細胞治療的安全性仍然是臨床上面臨的最大挑戰(zhàn),在MSCs中也無法避免[8]。幸運的是,有研究表明MSCs的細胞上清可以發(fā)揮與MSCs相同的治療效果,故研究人員將目光調(diào)整到MSCs旁分泌機制上,發(fā)現(xiàn)MSCs的治療效果主要不是以細胞遷移和炎癥應(yīng)答來體現(xiàn),而是通過旁分泌外泌體(Exosome, Exo)來實現(xiàn)的[9]。Exo是直徑為30～100納米的納米級結(jié)構(gòu),由蛋白、DNA、RNA等生物分子構(gòu)成,不同組織來源的Exo具有其親本組織行使功能的關(guān)鍵性特異生物分子,MSC-Exo較多地包含一些具備特殊功能的miRNA,如 miR-21、miR-199a等[10-11]。較之MSCs本身,其分泌的Exo性質(zhì)更穩(wěn)定,保存運輸更方便,亦沒有移植細胞帶來的免疫排斥反應(yīng)和腫瘤形成的風險。近年來,研究發(fā)現(xiàn),MSC-Exo不僅具有與親本細胞相似的生物學特性,更可以將其有價值的貨物(如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、RNA、表面標志分子)通過生理屏障(如血腦屏障等)運輸?shù)桨屑毎l(fā)揮通信和調(diào)節(jié)活性的能力[2]。作為“無細胞的干細胞治療技術(shù)”顯示出得天獨厚的優(yōu)勢,因而MSC-Exo有望成為一種新的治療策略。后續(xù)的研究也證明了之前被認為是MSCs參與治療的疾病,其實是由MSCs分泌的外泌體來實現(xiàn)的,如心肌梗死[11]、肝纖維化[12]和腫瘤[5]。越來越多的研究表明,MSC-Exo作為主要旁分泌介質(zhì),通過傳遞或調(diào)控生長因子、細胞因子、mRNA和miRNA等調(diào)節(jié)因子來發(fā)揮作用,包括抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)機體免疫、減輕神經(jīng)細胞氧化損傷及影響腫瘤發(fā)展等[13-14],相對于MSCs,MSC-Exo有更穩(wěn)定、低免疫排斥和更直接地作用與靶向目標等優(yōu)勢。

2 MSC-Exo與腫瘤

MSC-Exo已在許多疾病領(lǐng)域的臨床治療中被廣泛應(yīng)用,表現(xiàn)出良好的效果和潛力。然而,MSC-Exo在腫瘤的臨床治療仍處于研究階段,目前臨床研究證明MSC-Exo可以殺死血液和實體腫瘤細胞,證明了其具有腫瘤治療臨床應(yīng)用的潛力[15]。

研究證明,MSC-Exo不僅具有親本細胞的腫瘤調(diào)控特性,更可以將其有價值的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、RNA和表面標志分子等物質(zhì)通過生理屏障運輸?shù)桨屑毎l(fā)揮通信和調(diào)節(jié)活性的能力,在腫瘤生長、血管生成、侵襲和耐藥中發(fā)揮不同的調(diào)控作用,并通過免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)和細胞間信號傳導(dǎo)重塑腫瘤微環(huán)境,干擾腫瘤進展[4]。MSC-Exo體積小、免疫原性低、生物相容性好、腫瘤靶向性優(yōu)異等特點使其成為體內(nèi)抗腫瘤藥物運輸載體的最佳選擇之一。在目前的研究中,研究人員使用MSC-Exo作為載體,將RNA、蛋白質(zhì)和小分子藥物運輸?shù)侥[瘤的特定部位以實現(xiàn)腫瘤治療[15-16]。例如,通過電穿孔將多柔比星加載到MSC-Exo中,可抑制結(jié)腸癌的生長,與游離多柔比星相比,其藥物在腫瘤組織積累量顯著增加;攜帶miR-23b的MSC-Exo能夠抑制轉(zhuǎn)移性癌細胞的增殖,從而促進轉(zhuǎn)移性乳腺癌進入休眠期;此外,MSC-Exo可以通過脈管系統(tǒng)被動積聚于腫瘤組織,通過對Exo的工程化修飾,如將葉酸受體加載于Exo可進一步提高Exo的腫瘤靶向性而增強抗腫瘤作用;也有研究發(fā)現(xiàn)來源于正常人MSC-Exo已被證明可能通過可以避免卡波西肉瘤、卵巢腫瘤和肝癌細胞系的增殖和促進其凋亡,但是其作用的具體機制仍需開展大量的研究;一些結(jié)果表明,間充質(zhì)干細胞衍生的Exo可能在腫瘤微環(huán)境內(nèi)作為細胞間通信介質(zhì),抑制腫瘤血管生成。但是有研究發(fā)現(xiàn),MSC-Exo還可能使某些腫瘤產(chǎn)生耐藥性[17]。因此,MSC-Exo作為一把雙刃劍,既能發(fā)揮抗瘤作用,也可能促進腫瘤的發(fā)展。那么如何推動MSC-Exo臨床研究的良性發(fā)展,提高其臨床治療的安全性和有效性,保護研究參與者的安全和權(quán)益,規(guī)避其在臨床轉(zhuǎn)化中潛在的倫理問題,使MSC-Exo成為一種安全有效的新型抗腫瘤方案,值得思考。

3 MSC-Exo在腫瘤治療臨床轉(zhuǎn)化中面臨的倫理學問題分析

3.1 MSC-Exo臨床轉(zhuǎn)化風險和獲益困境分析

3.1.1 MSC-Exo療法面臨研發(fā)挑戰(zhàn),存在安全風險

Exo是MSCs在機體生長發(fā)育過程中發(fā)揮作用的重要介質(zhì),目前MSC-Exo在腫瘤治療領(lǐng)域尚缺乏具有統(tǒng)計學意義的臨床研究數(shù)據(jù)。MSC-Exo對腫瘤的調(diào)節(jié)是促進還是抑制作用仍缺乏大量的數(shù)據(jù)支撐,已有研究報道了關(guān)于MSC-Exo效應(yīng)的相互矛盾的結(jié)果,其中大量研究結(jié)果證明它們具有抗腫瘤作用,但是同時一些研究顯示MSC-Exo促進腫瘤發(fā)展。對于這種差異的結(jié)果大部分學者認為是可能源于Exo貨物的類型或MSCs的來源。例如,來自人臍帶來源的間充質(zhì)干細胞-Exo可以將 miRNA-375遞送到食管鱗狀癌細胞,并減少腫瘤細胞進展;然而,來自骨髓的間充質(zhì)干細胞-Exo含有不同的miRNA,可以增加骨肉瘤細胞和輻射誘發(fā)的肺癌細胞的增殖[4,13]。保證MSC-Exo來源的安全有效性,在很大程度上取決于規(guī)范的MSC-Exo研究技術(shù)以及制備生產(chǎn)流程。但是,MSC-Exo研究技術(shù)以及制備流程仍存在許多問題。首先,提取分離過程中Exo的完整性、純度等因素對其治療效果有著重要影響,而MSC-Exo的制作分離技術(shù)復(fù)雜,目前仍沒有統(tǒng)一規(guī)范的提取制備技術(shù)。因此,必須明確MSC-Exo的MSCs的來源,保障MSC-Exo提取的質(zhì)量,建議建立統(tǒng)一的MSC-Exo提取、鑒定標準、制備生產(chǎn)流程。

3.1.2 MSC-Exo治療臨床轉(zhuǎn)化獲益評估標準欠缺

MSC-Exo臨床研究的獲益評估目前仍沒有適用的標準,就其抗腫瘤的效果而言,其應(yīng)用于人體Ⅰ期臨床試驗的獲益仍不明確。Zhou等[18]利用骨髓MSC-Exo雙重遞送siRNA和奧沙利鉑,發(fā)現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)模型中顯示出腫瘤歸巢功能,增強了 PDAC免疫原性并逆轉(zhuǎn)M2腫瘤相關(guān)巨噬細胞的腫瘤免疫抑制,在PDAC治療中取得顯著的治療效果,表明Exo可以作為胰腺癌的納米級藥物遞送平臺。MD.Anderson癌癥中心等機構(gòu)的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學雜志》公布了美國首個含有靶向致癌性KrasG12D突變的siRNA的MSC-Exo用于治療胰腺癌臨床試驗(NCT03608631)的結(jié)果。該臨床研究I期試驗于2020年3月開始,共計招募28名患者作為研究參與者,是一項單臂、開放標簽的劑量遞增研究。研究人員跟蹤研究治療的安全性、最大耐受劑量、藥物的活性、總體緩解率、疾病控制率、無進展生存期和中位總體生存期,同時檢測循環(huán)腫瘤DNA或siRNA的含量,患者將通過靜脈注射接受來自具有KRAS G12D siRNA的MSC-Exo。結(jié)果顯示,用臍帶血來源的KRAS G12D siRNA的MSC-Exo治療具有KRAS G12D突變的胰腺癌患者后,28位患者中有20位(73%)治療效果良好[19]。MSC-Exo目前不僅對胰腺癌表現(xiàn)出良好的抗瘤效果,還對呼吸系統(tǒng)腫瘤的治療顯示出巨大的前景[20]。雖然客觀表現(xiàn)的治療效果和數(shù)據(jù)不能完全等同于“獲益”,但是在某種層面上,臨床試驗的客觀數(shù)據(jù)和指標是衡量變化的客觀指標。此外,干預(yù)研究參與者受益的因素往往很難被界定,有研究者提出接受MSC-Exo腫瘤治療的患者生活質(zhì)量顯著提升,這種變化是與干預(yù)治療有關(guān),還是與研究參與者在試驗研究期間自主認為將會痊愈的心理狀態(tài)有關(guān)[21]。

3.2 MSC-Exo臨床試驗準入失嚴和研究者能力不足

在臨床研究和轉(zhuǎn)化過程中,科學研究者與研究平臺的實力直接影響著研究結(jié)果的可信度和可行性,若準入標準較低,科學性不足,試驗研究過程中所用的設(shè)備未達到規(guī)定的MSC-Exo制作技術(shù)要求和標準,其中任何一個環(huán)節(jié)都可能導(dǎo)致患者失去生命。對于尚未應(yīng)用于臨床治療的醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新,明確機構(gòu)和科研人員所要承擔的責任是首要任務(wù),同時應(yīng)督促醫(yī)務(wù)人員和科研人員切實做到在科研探索、產(chǎn)業(yè)發(fā)展、醫(yī)學倫理與患者安全之間做權(quán)衡。

MSC-Exo已被應(yīng)用于多種疾病領(lǐng)域的臨床治療,包括口腔組織再生、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等方面的治療。近年來,作為腫瘤臨床治療的新熱點,MSC-Exo的臨床轉(zhuǎn)化仍需要更多的研究數(shù)據(jù)支撐,若研究工作者沒有扎實的專業(yè)知識和一定的科研能力,就無法對試驗過程中出現(xiàn)的異常情況做出及時有效的判斷和參與響應(yīng)的必要措施。綜上,在新醫(yī)療技術(shù)的開發(fā)研究過程中,必須嚴格把控科學研究人員的準入要求,切忌一味為了追求科學研究成果,而忽視研究參與者的知情同意權(quán),無視研究參與者的切身利益的倫理原則。

3.3 MSC-Exo療法監(jiān)管制度缺陷

MSC-Exo因為其體積小、免疫原性低、生物相容性好、腫瘤靶向性優(yōu)異等諸多優(yōu)勢使其成為體內(nèi)抗腫瘤藥物運輸載體的最佳選擇之一,是抗癌臨床治療的熱點藥物,在無數(shù)學者孜孜不倦的探索和實踐后,MSC-Exo近年來已成功應(yīng)用于多種臨床疾病的治療中,同時我國相關(guān)部門也一直在探索MSC-Exo療法的監(jiān)管策略,但是由于該療法仍是一種新興醫(yī)療技術(shù),以及其他諸多因素,相關(guān)的倫理監(jiān)管體系建設(shè)并不完善。

目前,我國對于干細胞療法產(chǎn)品經(jīng)歷了“藥品”和“第三類醫(yī)療技術(shù)”兩種監(jiān)管路徑轉(zhuǎn)換的過程。2019年 12 月,國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布通知指出體細胞治療在臨床應(yīng)用時可以直接應(yīng)用于患者,這無疑會導(dǎo)致部分醫(yī)院對患者使用尚未進行安全、有效性評估的干預(yù)治療。鑒于MSC-Exo涉及干細胞療法,而這種細胞治療臨床研究及應(yīng)用的監(jiān)督管理制度使得MSC-Exo治療產(chǎn)品權(quán)責歸屬不清的狀況帶來諸多不確定性的風險,該風險帶來的后果最終還是將由患者來承擔。

一般情況下,MSC-Exo的上市應(yīng)用所需的安全性和有效性數(shù)據(jù)遠比臨床應(yīng)用的批準要多,因此藥企幾乎沒有動力投入大量的精力和費用直到晚期的臨床試驗。與此同時,新興的MSC-Exo治療臨床試驗一般只能招募到患有嚴重疾病或者沒有能力支付治療費用的人群作為試驗對象,但是由于普通民眾科研意識較淡薄,很少有患者主動、自愿尋求作為受試對象,導(dǎo)致臨床研究很難招募到足夠規(guī)模的志愿者作為研究對象。

3.4 倫理委員會對MSC-Exo治療的審查能力待提高

倫理委員會的倫理審查工作是規(guī)范開展MSC-Exo療法臨床研究和轉(zhuǎn)化的重要保障,包括對臨床試驗的科學性和倫理性、判斷在臨床試驗中能否確保研究參與者的權(quán)益和安全以及基本醫(yī)療等進行審查。而MSC-Exo治療仍屬于新興技術(shù),其轉(zhuǎn)化研究理論體系仍在不斷地驗證更新,且由于MSC-Exo療法的研究多屬于多中心橫向合作的臨床試驗,區(qū)域倫理委員會的審查能力存在一定的短板,包括對MSC-Exo治療臨床研究的相關(guān)培訓(xùn)體系并不完善,部分審查人員缺乏MSC-Exo臨床研究和轉(zhuǎn)化相關(guān)的系統(tǒng)理論體系、實踐經(jīng)驗以及認知結(jié)構(gòu),導(dǎo)致審查人員審查能力不統(tǒng)一,從而影響了MSC-Exo療法轉(zhuǎn)化研究的審查效率和質(zhì)量。

4 MSC-Exo治療臨床轉(zhuǎn)化倫理困境的解決策略

4.1 規(guī)范MSC-Exo療法臨床轉(zhuǎn)化流程

與單純MSCs治療相比,MSC-Exo更加穩(wěn)定,具有更強而復(fù)雜的信號分子轉(zhuǎn)運和調(diào)控能力,具有自身特有的靶向性,規(guī)避干細胞療法致瘤風險等優(yōu)勢,因而為臨床腫瘤抗瘤治療帶來了新希望。Exo是一類直徑40～100納米的微小囊泡,截至目前,Exo的制備方法仍是難以克服的技術(shù)難關(guān)。MSC-Exo的制備工藝復(fù)雜,其分離純化方法、儲存條件、制備成品安全性、靶向遞送藥物機制等方面均對該療法的臨床治療效果起著決定性影響。

第一,必須確保MSCs來源的安全性。MSCs是可從多種組織中獲得的多能細胞,包括骨髓、脂肪組織、臍帶、羊水和胎盤等,可以在體外培養(yǎng)擴增。MSC-Exo的作用功能取決于其來源的細胞,其包含的關(guān)鍵內(nèi)容物不同,進而產(chǎn)生不同的生物學效應(yīng)。MSC-Exo中MSCs需要在體外進行培養(yǎng),采用回輸過程,確保質(zhì)量控制的準確性,這才符合倫理要求的無傷害原則,其獲取來源和程序必須做到不違反所有適用的法律法規(guī)和倫理要求。開展MSC-Exo臨床試驗時,必須明確其特定來源,還要提供細胞的所有確切信息。此外,來源于人體的MSCs還需要了解親本病史、子代數(shù)量和允許代數(shù),保持其細胞表型和功能穩(wěn)定性;若是體外培養(yǎng)的細胞,則要明確細胞培養(yǎng)條件、監(jiān)測培養(yǎng)過程中的所有檢查結(jié)果。

第二,優(yōu)化和統(tǒng)一MSC-Exo的分離提純方法。MSC-Exo的臨床應(yīng)用仍存在技術(shù)限制性問題,包括沒有統(tǒng)一的分離純化方法、量化生產(chǎn)均質(zhì)性的MSC-Exo。只有優(yōu)化MSC-Exo提取分離方法,保證內(nèi)容物的純度是提高MSC-Exo發(fā)揮抗瘤療效的前提。目前MSC-Exo的提取分離方法根據(jù)它的物理及生物特性分為以下5種提取方式,包括超速離心法、密度梯度離心法、超濾法、沉淀法以及免疫磁珠法。其中超速離心法是根據(jù)Exo的密度及尺寸進行分離的方法,方法成熟,適用于大體積樣本,是目前Exo分離和提取的最常用方法,但是缺點是設(shè)備費用高,難以獲得,且操作耗時費力,所得Exo易受蛋白質(zhì)聚合體干擾,導(dǎo)致聚集成塊。盡管提取Exo的方法多種多樣,但是經(jīng)過不同領(lǐng)域的研究人員評估,仍沒有能完全滿足需求的最優(yōu)化提取方法,因而導(dǎo)致Exo提取質(zhì)量控制難以統(tǒng)一。

第三,明確MSC-Exo的貯存條件標準。臨床試驗的探索和實踐都是為了該技術(shù)手段成為一種成熟的治療方法或者產(chǎn)品為患者的生命安全保駕護航。那么MSC-Exo療法要作為產(chǎn)品具有可行性和有效性,必須探索統(tǒng)一的最佳儲存策略,從而保障前期的細胞培養(yǎng)、提純分離、制備鑒定工作有意義,保持Exo的完整性、高產(chǎn)量和高純度。

必須強調(diào)的是,參與MSC-Exo療法臨床轉(zhuǎn)化的研究者或者機構(gòu)必須由具備該領(lǐng)域研究和試驗實力的專家來指導(dǎo)和主持,必須對試驗研究進行周密科學的設(shè)計,尤其對于在研究過程中可能會對研究參與者造成傷害的風險因素進行嚴格把控,盡最大可能避免對研究參與者造成生理上、心理上的直接或者間接的傷害,如遇到嚴重不良后果時,應(yīng)及時作出評估和判斷,必須做好隨時停止研究試驗的準備。在臨床研究時,若以患者作為研究對象,必須限于研究參與者罹患的疾病;若以健康個體作為研究對象時,則必須保證研究參與者的健康安全利益不受損害,否則是違反醫(yī)學倫理原則的。只有有效解決以上技術(shù)問題,才能使臨床試驗研究和轉(zhuǎn)化的流程實現(xiàn)規(guī)范化、專業(yè)化和精準化,才可能使研究參與者避免受到非必要的傷害。

4.2 加強MSC-Exo療法臨床試驗準入管理

4.2.1 嚴格考察MSC-Exo療法研究人員的綜合素養(yǎng)

科研人員是臨床試驗的主導(dǎo),并對該研究課題立項依據(jù)、試驗方案、研究路線、隨訪設(shè)計等的所有過程負責,科研人員的專業(yè)素質(zhì)和職業(yè)素養(yǎng)是臨床試驗?zāi)芊瘾@得成功,并以守護患者的生命利益為最終目的關(guān)鍵。MSC-Exo療法因為其低免疫原性、靶向性等優(yōu)勢成為治療癌癥的熱門領(lǐng)域,但是同樣存在不可預(yù)估的安全風險。因此,首先,要審查科研團隊是否具備相關(guān)的專業(yè)知識,或者具備相應(yīng)的科研經(jīng)驗,開展臨床研究必須要求從事科研工作者具備對應(yīng)的科研實力、確保在臨床轉(zhuǎn)化過程中對意外緊急情況作出及時精確的反應(yīng),采取相應(yīng)的措施對抗風險;其次,對科研人員制定嚴格的審查和準入標準,研究參與者的受風險程度不能大于研究結(jié)果對社會群體的利益,最大程度上保障患者的生命安全利益。

4.2.2 嚴格把控MSC-Exo療法技術(shù)準入標準和責任落實管理

當前,多中心聯(lián)合的臨床試驗已成為臨床研究和轉(zhuǎn)化主流方式,越來越多的科研院所和醫(yī)療機構(gòu)都在積極參與到臨床試驗轉(zhuǎn)化的行列中,他們的加入是產(chǎn)生更高水準科研成果的助力,因此,嚴格按照準入標準強化臨床轉(zhuǎn)化的準入管理,是保證MSC-Exo臨床應(yīng)用安全有效的基礎(chǔ)條件。在所有臨床試驗的審理和實施過程中,安全性都是該項醫(yī)療技術(shù)的“金標準”,開展試驗的科研人員以及其科研平臺或者機構(gòu)必須按照嚴格的安全性和有效性方法進行評價,這是對研究參與者生命安全的負責,同時有利于MSC-Exo療法研究成果以及相關(guān)科學知識的發(fā)展。為了最大限度地保護研究參與者的安全利益、保障臨床研究的科學性,首先要嚴格把關(guān)技術(shù)準入標準,申請的科研機構(gòu)和平臺需擁有MSC-Exo的提取分離以及其他研究相應(yīng)的環(huán)境和設(shè)備;其次,需強調(diào)主體責任感,明確第一責任人、主體責任等責任意識;最后應(yīng)明確懲處措施、加大處罰力度,對未按規(guī)定開展臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的科研或醫(yī)藥機構(gòu)、科研人員、醫(yī)師等情形明確懲處措施。

4.3 加快MSC-Exo臨床研究監(jiān)管體系建設(shè)

截至2016年,我國受理的MSCs數(shù)量持續(xù)低迷[22]。為了促進我國干細胞療法的健康發(fā)展,2017年,原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通過發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》,指出細胞治療產(chǎn)品按照治療性生物制品進行申報,以及按照藥品管理規(guī)范進行研究開發(fā)與評價的指導(dǎo)規(guī)范。自2017年起,國內(nèi) MSCs 產(chǎn)品的注冊申報數(shù)量穩(wěn)步上升。2020年7月,首個細胞產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)指南《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》發(fā)布,進一步規(guī)范細胞治療的臨床研究,期望臨床療效更加安全有效[23]。但是,該文件闡述的仍然是宏觀的原則,希望能發(fā)布細胞治療相關(guān)臨床研究規(guī)范的細致條文,比如制備細胞的條件和要求、培養(yǎng)環(huán)境以及明確的儲存條件等。同時細胞產(chǎn)品具有異質(zhì)性、復(fù)雜性以及分化程度等不確定性,若沒有明確的質(zhì)量管理規(guī)范,其質(zhì)量很難確定和重復(fù),且安全風險不能消除。因為在沒有質(zhì)量管理規(guī)范的前提下,其安全性和有效性的測試方法都無法得到驗證。因此,構(gòu)建MSC-Exo臨床研究試驗技術(shù)管理規(guī)范是保障廣大患者的安全利益的首要任務(wù)。

無論是雙軌還是單軌制度的監(jiān)管和審理體系,最終想實現(xiàn)的目標仍是創(chuàng)造出更加安全、有效的醫(yī)療手段為患者謀福祉?？茖W的臨床研究監(jiān)管制度可以助推更多新藥研究的有序發(fā)展,加快完善相關(guān)規(guī)章制度,促進監(jiān)管和審批流程科學高效,可以使醫(yī)藥機構(gòu)以及企業(yè)這些主體單位少走彎路,提升積極性研發(fā)積極性,節(jié)約相關(guān)產(chǎn)業(yè)的資源。要完善我國MSC-Exo臨床研究的監(jiān)管制度,必須不斷了解國內(nèi)外相關(guān)科學前沿的進展,借鑒發(fā)達國家和地區(qū)的建設(shè)經(jīng)驗,同時結(jié)合我國發(fā)展現(xiàn)實,以此實現(xiàn)MSC-Exo臨床研究領(lǐng)域快速健康發(fā)展。

4.4 提高倫理委員會對MSC-Exo療法臨床研究的審查能力

MSC-Exo治療仍屬于新興技術(shù),該治療手段在腫瘤治療的潛在價值和風險尚未完全了解。因此,必須對MSC-Exo治療的安全性和有效性進行深入的臨床前研究。然而,部分倫理委員會審查人員缺乏系統(tǒng)的實踐經(jīng)驗和理論知識,為了使MSC-Exo療法的臨床轉(zhuǎn)化更快、更健康地發(fā)展和進步,倫理委員會應(yīng)定期邀請該療法領(lǐng)域的專家對相關(guān)人員進行系統(tǒng)培訓(xùn),督促相關(guān)人員參加國內(nèi)外的學術(shù)交流活動獲取最新的前沿資訊等。與此同時,建立多元的考評機制,選用合格倫理審查能力的人員,保證MSC-Exo療法臨床轉(zhuǎn)化倫理審查的專業(yè)性和規(guī)范化。另外,新興治療技術(shù)的臨床試驗往往是多機構(gòu)、多中心橫向合作的試驗,必須著眼于區(qū)域倫理委員會,合理、科學地整合和共享區(qū)域資源,科學地監(jiān)督MSC-Exo療法的研究方案、知情同意和試驗過程。倫理委員會對MSC-Exo療法的臨床轉(zhuǎn)化進行審批時,必須了解MSC-Exo相關(guān)的科研知識和技術(shù),從而對立題依據(jù)、試驗方案、研究參與者保護和知情同意、風險控制等各個環(huán)節(jié)予以規(guī)范的倫理監(jiān)管。

5 結(jié)語

MSC-Exo是由間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生的納米級天然微囊泡,具有較低的免疫原性、較長半衰期、可逃避吞噬作用、更大的修飾潛力以及更好的靶向能力等治療優(yōu)勢,特別是在疾病診斷和載藥治療中發(fā)展迅速,登記注冊的MSC-Exo相關(guān)臨床試驗穩(wěn)步提升,轉(zhuǎn)化趨勢明顯。隨著MSC-Exo在惡性腫瘤前期治療中取得多方面的突破和進展,逐漸成為腫瘤臨床治療領(lǐng)域的熱點。但是,MSC-Exo對腫瘤的調(diào)控作用機制以及干預(yù)效果研究仍需深入,另外還有許多技術(shù)短板需要克服,其安全性和有效性問題必須受到密切關(guān)注。對于 MSC-Exo的臨床研究和轉(zhuǎn)化,必須盡快深入開展研究制定MSC-Exo藥品開發(fā)和生產(chǎn)的標準操作規(guī)程;科研人員必須秉持嚴謹?shù)目茖W態(tài)度,敬畏生命,保護研究參與者的權(quán)益;國家管理部門應(yīng)盡快建立完善的監(jiān)管體系;倫理審查部門必須深入學習MSC-Exo的相關(guān)知識,提升審查能力,確保MSC-Exo臨床研究在保護研究參與者權(quán)益的前提下規(guī)范開展。