易林,熱米拉·艾買提,張文豪,向文遠(yuǎn),鄧迎杰,方銳

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院,新疆 烏魯木齊 830000)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種以軟骨退化、軟骨下骨硬化、滑膜炎癥、韌帶鈣化和關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生等為主要病理特點(diǎn)的骨關(guān)節(jié)疾病[1]。目前,臨床上多采用口服非甾體抗炎藥或關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉、糖皮質(zhì)激素、醫(yī)用臭氧等藥物治療OA[2]。盡管這些方法能夠緩解臨床癥狀,但均不能有效遏制或逆轉(zhuǎn)OA的進(jìn)展。OA的發(fā)生發(fā)展與軟骨細(xì)胞的合成分解代謝失衡導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性破壞密切相關(guān)[3]。核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號(hào)通路參與機(jī)體的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等多種生物過程,與OA的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[4]。相關(guān)研究表明,中藥能夠通過調(diào)控NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮治療OA的作用[5]。本文概述了NF-κB信號(hào)通路,探討了NF-κB信號(hào)通路與OA的關(guān)系,對(duì)中藥基于NF-κB信號(hào)通路治療OA作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 NF-κB信號(hào)通路概述

NF-κB是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子,在機(jī)體新陳代謝、免疫應(yīng)答、細(xì)胞凋亡等生物過程中發(fā)揮重要作用[6]。NF-κB家族成員包括p50、p52、p65、c-Rel和RelB,這些家族成員以二聚體的形式發(fā)揮激活相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄的作用。在靜息狀態(tài)下,NF-κB與核因子-κB抑制蛋白(inhibitor of nuclear factor-κB,IκB)在細(xì)胞質(zhì)中結(jié)合,處于抑制狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞接收到化學(xué)或機(jī)械刺激信號(hào)時(shí),IκB被IκB激酶磷酸化,并通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解;游離NF-κB數(shù)量顯著增加,并從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中,進(jìn)而調(diào)控調(diào)節(jié)多種生長因子、趨化因子、促炎性細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)因子的轉(zhuǎn)錄[7-9]。

2 NF-κB信號(hào)通路與OA的關(guān)系

2.1 NF-κB信號(hào)通路與關(guān)節(jié)軟骨破壞關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)組成[10]。軟骨細(xì)胞合成并分泌Ⅱ型膠原、蛋白聚糖等物質(zhì),維持細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定,進(jìn)而維持軟骨正常的結(jié)構(gòu)和功能[11]。OA患者軟骨細(xì)胞中炎癥因子表達(dá)量增加,進(jìn)而激活NF-κB信號(hào)通路[12];而NF-κB信號(hào)通路的激活能夠引起基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinase,MMP)等表達(dá)上調(diào),引起軟骨細(xì)胞外基質(zhì)分解,加重軟骨破壞[13]。

2.2 NF-κB信號(hào)通路與軟骨下骨硬化軟骨下骨為軟骨提供機(jī)械支撐和營養(yǎng)供給。OA早期,破骨細(xì)胞活性增加,導(dǎo)致骨吸收和骨形成之間的平衡被打破,軟骨下骨微結(jié)構(gòu)改變,進(jìn)而對(duì)軟骨造成不利影響[14-17]。炎癥因子會(huì)刺激成骨細(xì)胞,促使成骨細(xì)胞過量表達(dá)并分泌核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL),RANKL與破骨細(xì)胞表面的核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)受體結(jié)合,激活破骨細(xì)胞NF-κB信號(hào)通路,導(dǎo)致骨吸收異常,引起軟骨下骨硬化[18]。

2.3 NF-κB信號(hào)通路與滑膜炎癥OA滑膜炎癥與NF-κB信號(hào)通路激活密切相關(guān)[19]。OA滑膜細(xì)胞中的細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物通過Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)和趨化因子表面受體激活NF-κB信號(hào)通路[20]。NF-κB信號(hào)通路激活后,NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核促使相關(guān)趨化因子、炎癥因子的表達(dá),進(jìn)而增加滑膜炎癥[21-23]。因此,NF-κB信號(hào)通路的激活在加重滑膜炎癥中扮演重要角色。

3 中藥基于NF-κB信號(hào)通路治療OA的作用機(jī)制

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為OA的病因?yàn)楦文I虧虛、經(jīng)絡(luò)痹阻。因此,臨床上治療OA多以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、通經(jīng)絡(luò)、止痹痛為基本治則,用藥也多以補(bǔ)肝腎、通經(jīng)絡(luò)藥物為主。中藥制劑成分復(fù)雜,治療OA具有多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn),而NF-κB信號(hào)通路是中藥治療OA的重要靶向通路。

3.1 中藥復(fù)方右歸丸出自《景岳全書》,是治療OA的常用方劑。安方玉等[24]研究發(fā)現(xiàn),采用右歸丸干預(yù)大鼠OA模型能夠降低大鼠軟骨組織中炎癥因子、MMP的表達(dá),進(jìn)而緩解大鼠炎癥反應(yīng)、抑制軟骨降解,且其作用機(jī)制與抑制NF-κB通路相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)。金連峰等[25]研究發(fā)現(xiàn),右歸丸能夠下調(diào)OA模型大鼠TLR4、IκB激酶、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β的蛋白表達(dá),提示其可能通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮保護(hù)軟骨、抑制炎癥反應(yīng)的作用。劉海龍等[26]研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎通絡(luò)方可降低OA大鼠血清中IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α的含量,上調(diào)滑膜組織中骨保護(hù)素的蛋白表達(dá),下調(diào)p65、RANKL、RANK的蛋白表達(dá),提示補(bǔ)腎通絡(luò)方可能通過抑制NF-κB/RANK/RANKL信號(hào)通路來抑制炎癥因子的表達(dá),進(jìn)而緩解大鼠關(guān)節(jié)炎癥。壯骨健膝方能夠有效緩解OA患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀[27]。陳鵬等[28]采用壯骨健膝方含藥血清干預(yù)脂多糖誘導(dǎo)的A型滑膜細(xì)胞,結(jié)果顯示干預(yù)組A型滑膜細(xì)胞中p50、p65蛋白表達(dá)量下調(diào),而肝X受體(liver X receptor,LXR)α和核受體輔助抑制因子(nuclear receptor co-repressor,N-CoR)的蛋白表達(dá)上調(diào),提示壯骨健膝方能夠通過激活LXRα和N-CoR來抑制NF-κB信號(hào)通路,進(jìn)而抑制OA滑膜炎癥反應(yīng)。錢佳佳等[29]研究發(fā)現(xiàn),溫經(jīng)通絡(luò)湯能夠減少OA模型小鼠軟骨組織誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)陽性細(xì)胞,上調(diào)Ⅱ型膠原的蛋白表達(dá),減輕炎癥反應(yīng),其作用機(jī)制可能與抑制NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。錢凱等[30-31]采用甘草附子湯干預(yù)OA模型小鼠,能夠減輕關(guān)節(jié)軟骨破壞,并下調(diào)p65的蛋白表達(dá),提示其可能通過干預(yù)NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮治療OA的作用。三仁湯出自《溫病條辨》,是治療濕溫的代表方。胡鋒等[32]研究發(fā)現(xiàn),三仁湯緩解OA大鼠關(guān)節(jié)疼痛和減輕軟骨損傷的作用機(jī)制與抑制NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)關(guān)系密切。

3.2 中藥單體中藥成分復(fù)雜,中藥治療OA的作用機(jī)制研究困難重重。探究中藥有效成分治療OA的作用機(jī)制對(duì)于逐步揭示中藥治療OA的作用機(jī)制意義重大。丹參酮Ⅰ是中藥丹參的重要有效成分,具有抗炎、改善微循環(huán)的作用。Wang等[33]研究發(fā)現(xiàn),采用丹參酮Ⅰ干預(yù)IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞,能夠緩解甚至逆轉(zhuǎn)Ⅱ型膠原、聚集蛋白聚糖的降解,其作用機(jī)制與抑制NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。丹參酮ⅡA具有改善血液循環(huán)的功效,能夠抑制OA大鼠的軟骨退變,改善大鼠膝關(guān)節(jié)功能,且其可能通過抑制TLR4/Myd88/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)發(fā)揮作用[34]。芍藥苷是從赤芍、白芍中提取的具有抗炎鎮(zhèn)痛功效的中藥單體。陳譜等[35]研究發(fā)現(xiàn),芍藥苷能夠通過抑制IL-6、TNF-α及MMP13的表達(dá)水平,發(fā)揮延緩關(guān)節(jié)軟骨退變的作用,且與抑制NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)關(guān)系密切。杜仲多糖是杜仲的主要藥效成分。李寧博等[36]研究發(fā)現(xiàn),杜仲多糖能夠通過抑制NF-κB通路的激活抑制IL-1β誘導(dǎo)的小鼠軟骨細(xì)胞的凋亡和炎癥反應(yīng)。矢車菊素具有抗炎、抗氧化的作用。Jiang等[37]研究發(fā)現(xiàn),其能有效抑制TNF-α、iNOS的表達(dá),抑制損傷軟骨細(xì)胞中聚集蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的降解;作用機(jī)制分析發(fā)現(xiàn),矢車菊素通過抑制NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮上述作用,且與沉默信息調(diào)節(jié)因子(silence information regulator,SIRT)6的激活有關(guān),提示矢車菊素可能通過調(diào)控SIRT6/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用。連翹苷元是從連翹中提取的糖苷類化合物,具有抗氧化應(yīng)激及抗炎的作用。胡芯源等[38]研究發(fā)現(xiàn),連翹苷元能有效減輕OA大鼠軟骨組織損傷,抑制軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解,其作用機(jī)制與抑制TLR4介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路激活有關(guān)。

4 小 結(jié)

OA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及多條信號(hào)通路,其中NF-κB信號(hào)通路與OA關(guān)系密切。NF-κB信號(hào)通路的異常激活與軟骨破壞、軟骨下骨硬化及滑膜炎癥等密切相關(guān)。多種中藥復(fù)方和中藥單體能夠發(fā)揮治療OA的作用,而其作用機(jī)制多為靶向抑制NF-κB信號(hào)通路的異常激活。中藥通過調(diào)控NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮了減輕炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、抑制骨吸收、抗氧化等作用,進(jìn)而改善OA癥狀,發(fā)揮治療OA的作用。關(guān)于中藥治療OA的作用機(jī)制研究雖然取得了一定的成果,但仍存在以下兩方面問題:一方面,目前關(guān)于中藥治療OA的作用機(jī)制多通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究進(jìn)行,缺少相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究,而中藥在人體內(nèi)發(fā)揮治療OA的作用機(jī)制與基礎(chǔ)研究的結(jié)論是否一致,尚需進(jìn)一步驗(yàn)證;另一方面,目前的研究多針對(duì)單一信號(hào)通路,缺少多條信號(hào)通路共同參與治療OA的研究,且對(duì)信號(hào)通路的傳導(dǎo)途徑及調(diào)控靶點(diǎn)的探索也不夠深入。因此,仍需要開展更多的高質(zhì)量基礎(chǔ)研究和臨床研究進(jìn)一步深入探索。