深度學(xué)習(xí)在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用及展望

裘可凡 孟鈺婷 徐姣娜 牛國忠*

作者單位： 310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（裘可凡 孟鈺婷）

310006 杭州市第一人民醫(yī)院城北院區(qū)（徐姣娜）

310006 杭州市第一人民醫(yī)院（牛國忠）

腦腫瘤的發(fā)病率和病死率較高，2016 年在全球影響了33萬人［1］。腦膠質(zhì)瘤是常見的腦腫瘤，因形狀的多樣性和高度的異質(zhì)性以及預(yù)后較差，其診斷分級、基因突變水平及預(yù)后評估至關(guān)重要。磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）是一種多模態(tài)成像技術(shù)，廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤術(shù)前診斷及術(shù)后評估。近年來，隨著科技進步，數(shù)字化醫(yī)療日漸發(fā)展，在大數(shù)據(jù)領(lǐng)域，人工智能憑借其高效的數(shù)據(jù)分析及信息提取能力，成為較多學(xué)科的研究熱點，尤其是醫(yī)學(xué)影像方面。深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）作為其新興分支，如何高效應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的臨床診斷是當(dāng)前的研究熱點。

1 DL的基本概念

計算機問世于1940 年，經(jīng)典算法作為機器的主要功能，包括決策樹、普素貝葉斯分類算法、隨機森林等，廣泛應(yīng)用于生產(chǎn)生活的各個領(lǐng)域，給人類的生活帶來較大便利。然而，當(dāng)人們想用此解決更高層次的問題時，經(jīng)典算法不可避免的存在多種弊端。人工智能被稱作是人類歷史上的第四次工業(yè)革命［1］，其核心是機器學(xué)習(xí)。DL 作為機器學(xué)習(xí)的新興分支，是最先進的技術(shù)，其采用多層人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）模擬人腦［2］，與傳統(tǒng)技術(shù)相比，DL 在較多領(lǐng)域都被證明具有更高的準(zhǔn)確性，包括自然語言處理、計算機視覺和語音識別方面。其使用具有多層抽象的學(xué)習(xí)方法來處理輸入數(shù)據(jù)，而不需要手動勾畫圖像，自動識別高維數(shù)據(jù)中的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，從而實現(xiàn)人工無法完成的目標(biāo)。其整個過程旨在從原始數(shù)據(jù)中檢測和提取高級特征。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）是目前最常用的DL 方法，主要應(yīng)用于成像分析，在各個行業(yè)做出了突出貢獻，并被廣泛應(yīng)用于其他學(xué)科，特別是對于醫(yī)療臨床實際問題的解決［3-5］。如發(fā)現(xiàn)胸片中的結(jié)核?。?-7］、皮膚的惡性黑色素瘤［8］和罹患乳腺癌后組織切片上探及到的淋巴轉(zhuǎn)移等［9］。

2 DL在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

在WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，針對腫瘤分級及基因分型越來越細［10］。大多數(shù)膠質(zhì)瘤患者的治療依賴于手術(shù)切除，而手術(shù)范圍、切除后能否放化療、治療預(yù)后都與膠質(zhì)瘤的性質(zhì)有關(guān)。穿刺活檢是獲取其病理及分級的金標(biāo)準(zhǔn)，但術(shù)前需耗費大量的時間。因此，膠質(zhì)瘤患者術(shù)前的MRI 影像在診斷分級中扮演重要角色?；诔Ｒ娦蛄械腄L 在膠質(zhì)瘤的診斷分級、分割、預(yù)后等方面取得令人鼓舞的成果［11］。

2.1 腫瘤分割 分割是在影像圖像中分隔腫瘤區(qū)與正?；屹|(zhì)白質(zhì)等區(qū)域，目的是使圖像更加清晰化、直觀化。RIBALTA等［12］充分利用CNN，通過輸入T2 Flair 圖像以獲取腫瘤分級。該模型可應(yīng)用于數(shù)據(jù)不平衡及存在異構(gòu)的數(shù)據(jù)集，為其提供可控的訓(xùn)練時間，并實時推斷。LUO 等［13］提出一種基于密集孔洞的3DU-Net 神經(jīng)膠質(zhì)瘤分割模型（DDNet），采用分類損失和交叉熵損失作為多重損失函數(shù)，改善分割中的類別不平衡問題，該模型的準(zhǔn)確性在BraTS2018 數(shù)據(jù)集上得到驗證。但其獲取的分割圖像較模糊，精度有待提高。Mixup 技術(shù)可用于數(shù)據(jù)增強，目前在急性淋巴細胞白血病多個疾病中得到應(yīng)用，但對于大樣本數(shù)據(jù)庫的作用有限，DVORNIK 等［14］應(yīng)用PytorchDL 框架研發(fā)一個新模型—TensorMixup。該模型具有混合效率，分割精度更高，并可得到多樣化的數(shù)據(jù)。其使用張量混合圖像信息及混合圖像的ROI，完整腫瘤、腫瘤核心在研究中的Dice 系數(shù)值依次可達91.32%與85.67%。為進一步驗證此模型性能，研究者將其與TumorMixup 及CutMix 進行對比［15］，結(jié)果顯示TensorMixup 在上述區(qū)域的分割精度更高。KIKINIS 等［16］采用基于DL 的單次掃描檢測（SSD）來分割轉(zhuǎn)移的腦腫瘤。也有研究開發(fā)了DeepsegDL 模型［17］，通過Flair圖像進行自動分割。上述模型均在一定程度上解決了分類不平衡的問題，但其都需對圖像進行預(yù)處理，而FRANCISCO等［18］等研發(fā)了一種多路徑CNN 全自動腦膠質(zhì)瘤模型，該模型通過輸入T1WI 圖像，沿著不同處理路徑在三個空間同時進行處理，在增加數(shù)據(jù)集的同時防止過擬合，其Dice 指數(shù)為0.828。同時，該模型還可用于腦膜瘤和垂體瘤的分類分割。

2.2 腫瘤分級 目前腦膠質(zhì)瘤最常用的是WHO 分級，按惡性程度從低到高分為I～IV 級。在臨床治療中，醫(yī)務(wù)人員針對所采集到的病理信息進行分級，從而制定個性化手術(shù)方案，因此術(shù)前分級顯得尤為重要。TIAN 等［19］采集術(shù)前T1WI、T2WI、DWI 序列，利用最優(yōu)特征建立支持向量機（SVM）分類器，在低級別膠質(zhì)瘤和高級別膠質(zhì)瘤的區(qū)分上，其準(zhǔn)確性為96.8%，在兩種高級別膠質(zhì)瘤的區(qū)分上，其準(zhǔn)確性為98.1%。GUTTA等［20］基于CNN 網(wǎng)絡(luò)，采用Grad-CAM 可視化算法對237 例膠質(zhì)瘤患者進行600 次掃描，分級準(zhǔn)確率為87%，但此樣本均來自一個中心，是否可將其應(yīng)用于多中心環(huán)境有待進一步考量。ZHUGE 等［21］應(yīng)用3D CNN 網(wǎng)絡(luò)在數(shù)據(jù)集進行5 次交叉驗證，準(zhǔn)確率為97.1%，相較傳統(tǒng)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，3D CNN 網(wǎng)絡(luò)具有更高的效率和準(zhǔn)確度。MZOUGHI 等［22］采用T1 Gado 序列以區(qū)分腫瘤分級，獲得96.49%的總體準(zhǔn)確性，證實充分的數(shù)據(jù)增強可致分類的準(zhǔn)確。DL 作為一種非侵入性膠質(zhì)瘤分級的技術(shù)，在無需手術(shù)活檢的情況下為治療方案的選擇提供指示信息，在臨床得到廣泛應(yīng)用。

2.3 腫瘤分子水平 2021 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中強調(diào)了分子指標(biāo)的重要性，應(yīng)用相關(guān)分子病理指標(biāo)判斷腫瘤的相關(guān)生物學(xué)行為，對腫瘤進行診斷、鑒別診斷、預(yù)后生存分析，從而為臨床決策提供依據(jù)［23］。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，越來越多的基因被證實與疾病相關(guān)，靶向藥物、免疫療法等保守治療成為延長膠質(zhì)瘤患者生存期的新方向。異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）參與三羧酸循環(huán)，廣泛存在于真核生物多個細胞器，相關(guān)研究證實，IDH 突變的患者生存期較長，是進行臨床分層的重要指標(biāo)［24］。LIANG 等［25］提出了一種多模態(tài)3D Dense Net（M3D-DenseNet）模型，其準(zhǔn)確率為84.6%。GE 等［26］利用基于DL 的半監(jiān)督學(xué)習(xí)框架進行預(yù)測，取得較好的性能。CHOI 等［27］收集來自不同醫(yī)院的1,166 例膠質(zhì)瘤患者術(shù)前圖像，基于T1、T2、flair 圖像，開發(fā)了一種非侵入性模型，其AUROC 曲線下面積為0.86～0.96。該模型同時納入腫瘤信號強度、大小形狀、患者年齡等多個指標(biāo)，無需任何依賴于操作員的過程。CALABRESE 等［28］提取基于DL 的腫瘤分割的放射組學(xué)特征來預(yù)測IDH 狀態(tài)，該模型的敏感性為0.93，特異性為0.88。IDH 具有多個亞型，包括IDH 野生型和突變型。NALAWADE 等［29］提出一種僅輸入T2WI 圖像進行無創(chuàng)預(yù)測IDH 狀態(tài)的自動管道，該圖像具有最小的預(yù)處理，在預(yù)測無腫瘤、IDH 突變和IDH 野生型時，每個軸向切片的平均分類準(zhǔn)確率達90.5%。其在分層隨機化期間確保了受試者分離，最大程度的避免數(shù)據(jù)泄漏。目前預(yù)測IDH 突變的技術(shù)較為成熟，在臨床得到較多應(yīng)用。

IDH 突變常伴隨著O6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）啟動子甲基化。MGMT 是一種與膠質(zhì)瘤對卡莫司汀、替莫唑胺等藥物的敏感性及耐藥性有關(guān)的DNA 修復(fù)酶。相較其余患者，MGMT 甲基化患者通常生存期較長［30］。LEVNER 等［31］應(yīng)用L1 正則化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，對T1WI、T2WI、FLAIR 進行分析，使用基于S 變換的空間頻率紋理分析提取特征，此模型在59例患者中取得87.7%的準(zhǔn)確率。但其需要輸入的圖像較多，不可避免的存在圖像無法處理等問題，因此YOGANANDA 等［32］開發(fā)了一種模型，僅使用T2圖像，采取基于DL 的三維密集UNet 對247 例受試者的磁共振信息進行三重交叉驗證，其敏感性和特異性分別為96.31%和91.66%。此模型僅使用T2WI，消除了圖像采集偽影的潛在缺點，減少時間及成本，具有重要的里程碑意義。KORFIATIS 等［33］應(yīng)用殘余深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ResNet）進行驗證，發(fā)現(xiàn)ResNet 50 的準(zhǔn)確度為80.72%，是目前性能最佳的模型。

1 號和19 號染色體缺失是膠質(zhì)瘤，尤其是少突膠質(zhì)細胞瘤的重要分子標(biāo)志，1p/19q 共缺失的患者對烷化劑聯(lián)合化療治療敏感。CHANG 等［34］使用2D CNN 模型，采取5 倍交叉驗證方法，對256 個MRI 圖像信息進行預(yù)測，其準(zhǔn)確率為92%。此外，相關(guān)文獻表明，1p/19q 缺失的腫瘤更可能在額葉皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)［35］。這進一步證明DL 可以自動提取特征，而無需人為干預(yù)。

除上述常見的分子標(biāo)記物以外，EGFR、TERT 基因啟動子突變、Ki-67、BARF 基因、TP53 基因等［30］均被證實與膠質(zhì)瘤診斷及預(yù)后有關(guān)。關(guān)于上述基因的相關(guān)臨床預(yù)測較少，在未來有待進一步研究。

2.4 腫瘤預(yù)后 HAN 等［36］開發(fā)并驗證一種結(jié)合放射組學(xué)特征的Elastic Net CoxDL 模型，通過T1WI 以預(yù)測膠質(zhì)瘤患者長期生存的可能性，其log-rank 檢驗P=0.014。TANG 等［37］采用多任務(wù)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從術(shù)前多模態(tài)磁共振成像中導(dǎo)出腫瘤基因型相關(guān)特征，而不需腫瘤分割，并將其用于總生存時間預(yù)測。與其他模型不同的是，其將特征學(xué)習(xí)與分類回歸相結(jié)合，相關(guān)系數(shù)為0.4695，實現(xiàn)目前最高的生存預(yù)測精度。在膠質(zhì)瘤的治療過程中，通常包含著真性進展及假性進展。GAO 等［38］建立了ERN-Net 模型以鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和假性進展，其敏感度為0.947，特異度為0.817。在2018 年BraTS 比賽中，F(xiàn)ENG 等［39］基于3D U-Net DL 網(wǎng)絡(luò)，開發(fā)的線性模型可預(yù)測低級別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后，取得了冠軍，為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。NIE 等［40］提出兩階段學(xué)習(xí)方法，第一階段提取T1WI、DTI、rs-fMRI 深層特征，并進行訓(xùn)練，第二階段將腫瘤相關(guān)特征（腫瘤大小、組織學(xué)類型等）輸入SVM 中，最終生成生存時間的長短。該多通道的DL 生存預(yù)測框架模型的準(zhǔn)確率為90.66%，優(yōu)于其余方法。LEE 等［41］采用全MRI 圖像進行預(yù)測，證實多參數(shù)序列數(shù)據(jù)的CNN-LSTM 模型性能優(yōu)于單個序列，其準(zhǔn)確度為0.62～0.75。但上述研究均為回顧性研究，除相關(guān)顯性特征外，患者的心理、術(shù)后恢復(fù)狀況等因素均會影響預(yù)后，因此在未來，應(yīng)前瞻性納入相關(guān)患者，進一步實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)醫(yī)療。

3 小結(jié)與展望

DL 算法是多層算法，需要大量的處理能力，并且有數(shù)百萬個參數(shù)。在現(xiàn)有的臨床報道中，大多為小樣本單中心的研究，其模型缺乏普遍實用性，此外，在有限的數(shù)據(jù)集進行運算訓(xùn)練時，有較大概率發(fā)生過擬合。當(dāng)使用少量數(shù)據(jù)獲得高準(zhǔn)確度時，這個問題令人擔(dān)憂。因此，在未來，需要收集大量數(shù)據(jù)，建立大樣本多中心的數(shù)據(jù)庫，以供學(xué)者們進行進一步研究，改善現(xiàn)有不足，建造更具有普適性的模型。DL 的技術(shù)亟待進一步深化。在傳統(tǒng)的機器學(xué)習(xí)中，對圖像特征選擇和提取的預(yù)處理過程常需要專家干預(yù)，DL 直接從輸入數(shù)據(jù)中挖取特征，具有非常大的靈活性和不確定性，這些不確定性和復(fù)雜性常使高精度的過程變得不透明，也使糾正給定數(shù)據(jù)集所產(chǎn)生的偏差變得更加困難。加之DL 有多個隱藏層，在實際應(yīng)用中，很難解釋其提取哪些單獨的特征。此外，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被批評為生成不可解釋的特征向量的“黑匣子”，這限制了對圖像分類潛在機制的深入了解。盡管DL 在腫瘤的分割、分級診斷、分子基因分型、預(yù)后預(yù)測等方面各有建樹，但目前尚缺乏將其整合在一起的模型。開發(fā)一個將診斷、分型及預(yù)后于一體的模型，能減少臨床醫(yī)師及放射科醫(yī)師診斷所需時間。近年來，除了上述常規(guī)序列外，還有擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、磁共振譜（MRS）等多個新興的序列，為解決臨床問題提供了新思路，未來有望將其與DL 相結(jié)合，成為下一個新的研究熱點。