蘇奕晨, 曹澤錕, 谷俊遠(yuǎn), 李 昕, 鄧長輝

(1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué), 湖南 長沙, 410208; 2. 湖南省長沙市第三醫(yī)院, 湖南 長沙, 410015;3. 抗耐藥微生物藥物湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 湖南 長沙, 410015)

微透析技術(shù)是一種將灌流取樣和透析結(jié)合起來對組織間質(zhì)、血液間質(zhì)成分進(jìn)行體內(nèi)取樣的技術(shù)。這種方式可以達(dá)到動態(tài)監(jiān)測細(xì)胞代謝、炎癥反應(yīng)和組織活力的目的。藥代動力學(xué)模型系統(tǒng)應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模式定量地描述藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程,能夠預(yù)測藥物在人體內(nèi)濃度變化,有助于篩選藥物劑量方案。相比需要在多個時間點(diǎn)定時測量藥物組織水平的藥代動力學(xué)研究,微透析技術(shù)具有實(shí)時監(jiān)測局部組織中藥物濃度變化、直接給藥、取樣位置損傷較小等優(yōu)點(diǎn)[1-2]。微透析技術(shù)是藥代動力學(xué)領(lǐng)域中識別血漿和靶點(diǎn)部位藥物游離濃度變化的重要方式[3]。隨著技術(shù)的發(fā)展,此領(lǐng)域目前已有大量文獻(xiàn)發(fā)表,但目前未有利用文獻(xiàn)計量學(xué)方法對這些文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)的分析研究。因此,本研究通過檢索藥代動力學(xué)與微透析技術(shù)相關(guān)領(lǐng)域文獻(xiàn),利用VOSviewer、CiteSpace軟件進(jìn)行可視化分析,探索研究該領(lǐng)域近10年的發(fā)展變化及最近研究熱點(diǎn),為未來研究人員的研究方向選擇提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)

WoS數(shù)據(jù)庫是最常用的學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫之一。本研究在2023年5月1日進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,從WoS數(shù)據(jù)庫的科學(xué)引文索引擴(kuò)展(SCI-Expanded)導(dǎo)出數(shù)據(jù)。本研究檢索策略: {[TS=(pharmacokinetics)] OR TS=(PK)} AND TS=(microdialysis)。在排除綜述和非英語文獻(xiàn)后,總共納入604篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1.2 方法

文獻(xiàn)計量學(xué)是文獻(xiàn)信息分析的常用工具,其系統(tǒng)地評估某一領(lǐng)域的研究趨勢和知識結(jié)構(gòu)。這種方法廣泛用于學(xué)術(shù)文獻(xiàn)的定量審查,闡明主題,分析國家參與貢獻(xiàn)。此外,其還可以幫助研究人員了解特定領(lǐng)域研究趨勢、分布和焦點(diǎn)主題。

本研究利用R語言擴(kuò)展包Bibliometrix(版本 4.2.3)對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗, Bibliometrix 具有總結(jié)每年發(fā)文量和分析高頻引文的功能,有助于文獻(xiàn)計量分析[4]。本研究使用VOSviewer(版本 1.6.10)與ScimagoGraphica評估各國家的發(fā)文量貢獻(xiàn)分布和跨國家合作分布[5]。使用 VOSviewer與Pajek對主題術(shù)語進(jìn)行可視化分析[6]。使用 CiteSpace(版本 6.1. R2)對關(guān)鍵詞時間線進(jìn)行分析[7], 見圖1。

圖1 文獻(xiàn)研究流程

2 結(jié) 果

2.1 全球發(fā)展趨勢分析

從WOS數(shù)據(jù)庫中檢索出符合要求的604篇文獻(xiàn)。2013—2015年,每年發(fā)文量均在55篇。2016—2023年,每年發(fā)文量穩(wěn)定在60篇左右。近10年累計發(fā)文量呈線性增長。見圖2。

2.2 不同國家發(fā)文合作情況

根據(jù)國家發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量(圖3), 發(fā)表文獻(xiàn)最多的國家是中國,共發(fā)表193篇文獻(xiàn)。其次是美國,共發(fā)表142篇文獻(xiàn)。中國和美國發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量遠(yuǎn)多于排名第3的國家,是此領(lǐng)域做出主要貢獻(xiàn)的國家。圖3提示了不同國家/地區(qū)之間合作關(guān)系,節(jié)點(diǎn)越大表示發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量越多,連接線越粗表示節(jié)點(diǎn)之間關(guān)聯(lián)程度越大。大多數(shù)研究合作發(fā)生在北美、歐洲、東南亞國家之間,其中美國與其他國家連線最多、合作最為頻繁。

圖3 世界各國發(fā)表文獻(xiàn)地理分布

2.3 引用次數(shù)最多的10篇發(fā)表文獻(xiàn)

本研究使用bibliometrix提取發(fā)表文獻(xiàn)引用次數(shù),并摘錄引用次數(shù)最多的10篇文獻(xiàn)(表1)。引用次數(shù)最多的文獻(xiàn)是"Evaluation of skin absorption of drugs from topical and transdermal formulations"(2016年,引用133次),此研究介紹了微透析技術(shù)在皮下的應(yīng)用。微透析技術(shù)不僅可以檢測在皮下藥物分布還能通過探針將藥物送到目標(biāo)組織[8]。引用次數(shù)排名第2位的文獻(xiàn)是"Pharmacological characterization of a novel centrally permeable P2X7 receptor antagonist: JNJ-47965567"(2013年,引用128次),文獻(xiàn)介紹了腦微透析檢測發(fā)現(xiàn)P2X7拮抗劑JNJ-47965567可減輕苯丙胺引起的多動反應(yīng),其對神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠表現(xiàn)出顯著療效[9]。前10篇高頻引文中有6篇介紹了腦微透析技術(shù),其中發(fā)表年份較近的文獻(xiàn)名為"Improved blood-brain barrier distribution: Effect of borneol on the brain pharmacokinetics of kaempferol in rats by in vivo microdialysis sampling"(2015年,引用63次),文獻(xiàn)介紹了利用微透析與高效液相色譜聯(lián)用發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的芳香提神中藥冰片可提高血腦屏障通透性[10]。前10篇高頻引文中有3篇介紹皮下微透析,其中發(fā)表年份較近的文獻(xiàn)名為"Gelatin Methacryloyl Microneedle Patches for Minimally Invasive Extraction of Skin Interstitial Fluid"(2020年,引用82次),此研究介紹了改良的微透析技術(shù)對人皮膚組織間隙進(jìn)行微創(chuàng)采樣,監(jiān)測藥物和小分子物質(zhì)[11]。目前皮下微透析在藥代動力學(xué)領(lǐng)域研究受到越來越多的關(guān)注。

2.4 主要主題術(shù)語與關(guān)鍵詞

為了深入了解2013—2023年微透析在藥代動力學(xué)領(lǐng)域的研究趨勢,本研究采用VOSviewer對主題術(shù)語進(jìn)行分析。主題術(shù)語是從被引文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要中提取出來的高頻詞語。術(shù)語爆發(fā)是指一個術(shù)語的引用強(qiáng)度突然增加,表明該術(shù)語相較于過去受到更多關(guān)注。相對于關(guān)鍵詞分析,主題術(shù)語可能更能代表文獻(xiàn)的核心內(nèi)容[12]。根據(jù)圖4,將3 068個主題術(shù)語中出現(xiàn)頻次>4次的264個主題術(shù)語納入分析。將具有相似含義的主題術(shù)語合并后,對其進(jìn)行聚類。綠色聚類代表腦微透析與動物實(shí)驗(yàn)相關(guān)主題。綠色聚類是近10年主題術(shù)語最多的聚類; 藍(lán)色聚類代表科學(xué)技術(shù)其他主題。藍(lán)色聚類是近10年含有最少主題術(shù)語聚類; 紅色聚類代表組織微透析與臨床研究相關(guān)主題。整體觀察各個聚類之間聯(lián)系,綠色聚類與藍(lán)色聚類連線最多,說明微透析技術(shù)常常與其他技術(shù)聯(lián)用從事動物實(shí)驗(yàn)與腦研究。綠色聚類與紅色聚類連線較多,說明微透析技術(shù)在動物體內(nèi)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐的聯(lián)系較為緊密。

從細(xì)節(jié)觀察,綠色聚類主要主題術(shù)語為"blood brain barrier" "pglycoprotein" "csf" "brain extracellular fluid"和"dermis"。藍(lán)色聚類主要主題術(shù)語為"lc/ms method" "accuracy" "quantification" "mobile phase"和"flow rate"。紅色聚類主要主題術(shù)語為"bone" "muscle" "subcutaneous tissue" "antibiotic"和"plasma concentration"。節(jié)點(diǎn)的顏色代表主題術(shù)語使用的平均年份,節(jié)點(diǎn)顏色越藍(lán),其平均年份距今越遠(yuǎn); 節(jié)點(diǎn)顏色越黃,其平均年份距今越近。結(jié)合圖4與圖5, 綠色聚類(腦微透析與動物實(shí)驗(yàn))節(jié)點(diǎn)顏色偏深藍(lán)色,表明微透析技術(shù)在腦與動物實(shí)驗(yàn)方面研究逐漸減少; 紅色聚類(組織微透析與臨床研究)節(jié)點(diǎn)顏色偏黃,表明最近10年微透析在臨床研究和外周組織實(shí)驗(yàn)越來越受到關(guān)注。本研究使用CiteSpace生成了最近10年使用最多的20個關(guān)鍵詞突顯圖見圖6)。2013—2018年"brain microdialysis" "mice" "Parkinson disease"等關(guān)鍵詞出現(xiàn)較多。2019—2023年"morbidly obese" "children" "cerebral microdialysis" "bone" "surgical site infection" "antibiotic prophylaxis"等關(guān)鍵詞出現(xiàn)較多。

圖5 2013—2023年主題術(shù)語時間共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

圖6 2013—2023年前20個關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜

3 討 論

本研究的時間跨度為2013—2023年,根據(jù)圖5主題術(shù)語時間共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)和圖6關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜的結(jié)果,本研究認(rèn)為微透析技術(shù)在藥代動力學(xué)領(lǐng)域的近10年的研究歷程主要分為2個階段: 2013—2018年的研究主要集中在腦微透析與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域; 2019—2023年的研究集中在組織微透析與臨床應(yīng)用領(lǐng)域。

結(jié)合高頻引用文獻(xiàn)、主題術(shù)語及關(guān)鍵詞分析,發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域在近10年第一階段的主題術(shù)語與關(guān)鍵詞主要為"rat" "brain" "blood brain barrier" "plasma concentration" "brain extracellular fluid", "brain microdialysis" "accuracy" "lc-ms/ms method"。這可能是由于在第一階段早期,研究人員采用快速掃描循環(huán)伏安法、電生理學(xué)微電極和微透析探針進(jìn)行大鼠(rat)腦(brain)中神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的采樣和檢測[13]。微透析結(jié)合毛細(xì)管電泳法、液相色譜與串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用(lc-ms/ms method)廣泛應(yīng)用于監(jiān)測低分子神經(jīng)遞質(zhì)、代謝物和藥物濃度[14]。微透析實(shí)驗(yàn)人員比較關(guān)注如何提高微透析時間和空間分辨率(accuracy),從監(jiān)測更多神經(jīng)遞質(zhì)逐步擴(kuò)展到聚集的蛋白質(zhì)。隨著腦微透析(brain microdialysis)研究不斷深入,一方面實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)腦微透析探針插入腦組織會導(dǎo)致局部腦組織損傷、血腦屏障(blood brain barrier)破壞,長時間探針植入可能導(dǎo)致炎癥細(xì)胞積累引起慢性炎癥反應(yīng)[13],這些因素可能影響微透析探針周圍化學(xué)和電生理信號,最終影響檢測結(jié)果。因此,實(shí)驗(yàn)人員開始尋求減輕穿透損傷和組織反應(yīng)的方法來改進(jìn)這一技術(shù)。另一方面, 2014年國際微透析論壇和神經(jīng)危重癥監(jiān)護(hù)國際會議評估了微透析的準(zhǔn)確性、安全性、適應(yīng)證以及其對預(yù)后、管理和結(jié)果的影響[15-16]。這次會議極大地促進(jìn)了腦微透析在臨床的應(yīng)用。因此, 2015年前后此領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)逐漸向臨床微透析研究過渡,進(jìn)入第2階段。

第2階段主題術(shù)語和關(guān)鍵詞主要為"patient" "muscle""surgery" "subcutaneous tissue" "cerebral microdialysis" "bone" "morbidly obese" "children" "antibiotic prophylaxis"。隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展,除腦微透析技術(shù)之外的神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)檢測方法越來越多樣化,例如熒光法、全腦成像、生物傳感器,這可能導(dǎo)致第2階段的前期腦微透析的發(fā)文量逐漸下降[17-18]。然而,微透析技術(shù)的臨床研究類文章發(fā)文量逐年遞增,其逐漸被認(rèn)為是一種安全、可靠的監(jiān)測手段,能有效檢測出患者(patient)的肌肉(muscle)或皮下組織(subcutaneous tissue)間質(zhì)中感染部位游離藥物濃度與炎癥因子,還能直接進(jìn)行局部給藥[8, 19], 在患者的臨床治療過程中得到了較好的實(shí)踐,例如動態(tài)監(jiān)測病理性肥胖(morbidly obese)人群皮下脂肪組織中磷霉素藥物濃度[20]和兒童(children)腫瘤化療效果[21]。結(jié)合近年來微透析技術(shù)在藥代動力學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用相關(guān)的年發(fā)文量穩(wěn)定在60篇左右,本研究認(rèn)為目前該領(lǐng)域仍然值得深入研究,但是研究重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)移到了外周組織與臨床研究。

在過去5年里,盡管腦微透析相關(guān)研究略有減少,但筆者依然認(rèn)為腦微透析藥代動力學(xué)研究具有巨大的發(fā)展?jié)摿?。微透析技術(shù)具有抗干擾能力強(qiáng)(采用半透膜過濾樣本,有效減少腦組織中大分子物質(zhì)的干擾)、實(shí)驗(yàn)操作簡便以及樣本處理簡化、目標(biāo)物質(zhì)多樣性等優(yōu)點(diǎn)[22], 隨著新材料和新技術(shù)的應(yīng)用將進(jìn)一步提升微透析的效率和靈敏度,例如大孔微透析探針[23]、納米技術(shù)[24]、生物傳感器技術(shù)[25]等。在臨床環(huán)境中,腦微透析(cerebral microdialysis)可以用于監(jiān)測腦損傷、神經(jīng)外科手術(shù)(surgery)和其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的腦內(nèi)代謝物和神經(jīng)遞質(zhì)的動態(tài)變化。例如腦微透析技術(shù)可用于創(chuàng)傷性腦損傷患者的腦代謝物監(jiān)測[26]; 監(jiān)測腦腫瘤患者對藥物治療或放療的反應(yīng),以及評估藥物在腫瘤組織中的分布[27]; 在腦缺血患者中,實(shí)時監(jiān)測腦組織的能量代謝和炎癥狀態(tài);監(jiān)測腦感染患者的病理生理變化和抗感染藥物濃度[28]。

微透析不僅在神經(jīng)危重癥監(jiān)護(hù)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛,其還能為外周組織個體化藥物治療提供支持,通過監(jiān)測患者的藥物濃度和代謝情況,從而制訂最佳的藥物治療方案。例如手術(shù)部位感染一直是臨床重點(diǎn)關(guān)注的問題,利用微透析技術(shù)實(shí)時監(jiān)測骨科(bone)、脊柱外科圍術(shù)期抗感染(antibiotic prophylaxis)藥物的濃度、炎癥標(biāo)志物、遞質(zhì)等來調(diào)整對患者的干預(yù)措施[29]。

最近10年,隨著微透析探針材料與串聯(lián)技術(shù)不斷革新,微透析不僅能更加精確采集腦和真皮組織細(xì)胞外間質(zhì)中的細(xì)胞因子和藥物,還能采集大分子物質(zhì)。例如大孔微透析探針采集組織間質(zhì)中的單克隆抗體[23]和改良的微透析微創(chuàng)提取皮膚間質(zhì)液中葡萄糖、萬古霉素濃度等[11]。將微透析與高效液相等分析工具相結(jié)合,能夠識別、分析與疾病機(jī)制進(jìn)展相關(guān)的各種生物標(biāo)志物。例如利用微透析技術(shù)檢測癲癇患者發(fā)作前和癲癇發(fā)作期間腦部谷氨酸和γ-氨基丁酸濃度變化[30-31]。隨著微透析的安全性和穩(wěn)定性不斷提高,正逐漸被更多醫(yī)生接受并用于臨床實(shí)踐。本研究有助于研究人員了解微透析在藥代動力學(xué)領(lǐng)域發(fā)展脈絡(luò)和趨勢。本研究認(rèn)為未來微透析技術(shù)在臨床皮下組織,肌肉組織給藥與監(jiān)測、圍術(shù)期手術(shù)的藥物濃度監(jiān)測及神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)等方面的應(yīng)用前景值得期待。