結腸鏡檢查時機對急性下消化道出血患者預后影響的Meta分析

柏李一，姜維，程芮，閔力，張澍田

（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 消化內科，北京 100050）

急性下消化道出血（lower gastrointestinal bleeding，LGIB）是發(fā)生在從結腸遠端到屈氏韌帶以下部位的出血，主要臨床表現(xiàn)為便血或黑便，約占全部消化道出血的20%～30%[1]。急性LGIB常見的病因包括：憩室出血、缺血性結腸炎和肛腸疾病等[2]。約一半的LGIB 可以自行停止，然而，對于持續(xù)出血的患者，需進行緊急診治。結腸鏡檢查不僅可以明確出血來源，還能同步進行內鏡下止血，已成為國際上[3]所推薦的針對急性LGIB患者的首選診療方法。目前，對于急性LGIB 患者的結腸鏡檢查最佳時機，仍存在爭議。有學者[4-6]認為，應爭取在出血后12～24 h 內進行結腸鏡（即急診結腸鏡）檢查，因為這樣有助于及早明確出血病灶，降低再出血率，縮短住院時間。由于出血急性期存在病情不穩(wěn)定和腸道準備困難等不利因素，陸續(xù)有研究[7-9]表明，相比于出血24 h 后行結腸鏡檢查，急診結腸鏡并不能改變患者的再出血率和總生存率等臨床結局。但是，上述研究大多數(shù)為回顧性研究，證據(jù)級別較低。近年來，臨床上針對這一問題在不斷討論，但始終沒有給出明確推薦。2016年美國胃腸病學會指南[1]指出，對于高?；颊?，推薦在24 h 以內行急診結腸鏡。而2019 年英國胃腸病學會指南[10]和2021 年歐洲胃腸道內鏡學會指南[11]均指出，目前沒有高質量證據(jù)表明急診結腸鏡檢查會影響患者結局。因此，后兩者指南[10-11]僅推薦急性LGIB患者在住院期間進行結腸鏡檢查。本研究采用循證醫(yī)學證據(jù)，納入行急診結腸鏡檢查和常規(guī)結腸鏡檢查的急性LGIB 患者，對其臨床預后進行綜合評價，旨在探討急性LGIB 急診結腸鏡檢查的價值，以期為臨床決策和實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Medline、維普、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)自建庫至2022年9月的相關文獻，檢索內容為：結腸鏡檢查時機對急性LGIB 出血患者預后影響的相關臨床研究。由2名研究者按照自由詞與主題詞相結合的檢索方法，獨立完成文獻檢索。中文檢索詞包括：急診結腸鏡、急診腸鏡、急診內鏡、急性下消化道出血和檢查時機等。英文檢索詞包括：emergent colonoscopy，urgent colonoscopy，early colonoscopy，emergent endoscopy，acute lower gastrointestinal bleeding，lower gastrointestinal hemorrhage，hematochezia，diverticular bleeding，timing。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 1）研究對象：臨床表現(xiàn)為便血或診斷為LGIB（ICD-10），急性起病，且無上消化道出血表現(xiàn)的患者，種族、國籍和年齡不限；2）干預措施：試驗組在癥狀出現(xiàn)24 h內或更早接受結腸鏡檢查（急診結腸鏡組），對照組在癥狀出現(xiàn)24 h 以后接受結腸鏡檢查（常規(guī)結腸鏡組）；3）主要結局指標：再出血率；4）次要結局指標：包括了內鏡下止血成功率、出血來源定位率、住院天數(shù)、介入治療率、外科手術率、輸血率和總體死亡率等；5）研究設計：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和回顧性研究。

1.2.2 排除標準 1）非中、英文文獻；2）重復發(fā)表的文獻；3）會議摘要、病例報道和綜述等；4）聯(lián)系作者后仍無可用數(shù)據(jù)的文獻；5）對急診腸鏡時間定義不明確的文獻。

1.3 文獻篩選與信息提取

按照Prisma（2020版）流程圖，對相關文獻進行篩選。由兩名研究者根據(jù)標題和摘要進行文獻初篩，然后根據(jù)納入和排除標準，獨立篩選文獻，提取信息，并進行交叉核對。如有分歧，則進行討論或與第3位研究者協(xié)商解決。文獻提取內容包括：研究的基本信息（第一作者、發(fā)表年份、研究設計類型和國家），急診結腸鏡組和常規(guī)結腸鏡組的人數(shù)，急診結腸鏡檢查的時間界線，以及所關注的結局指標。

1.4 納入研究的質量評價

采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對回顧性研究進行質量評價[12]。該量表通過三大板塊共9 個條目進行評價，具體包括：研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價。對于RCT，則采用Cochrane 手冊5.1 推薦的偏倚風險評價工具進行獨立評價，評價條目包括：隨機序列產生、分配隱藏、實施者和參與者盲法、結局評估盲法、結局數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告和其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.4 軟件對回顧性研究和RCT 分別進行Meta分析。計數(shù)資料用例（%）表示，并采用優(yōu)勢 比（odds ration，）及95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）作為效應值；計量資料用均數(shù)和標準差表示，并采用均數(shù)差（mean difference，MD）及95%CI作為效應值。對于僅提供中位數(shù)和四分位數(shù)范圍的研究，使用在線計算器估計均數(shù)和標準差[13]。通過I2定量判斷異質性大小。若P＞ 0.05且I2≤50%，認為各研究間的異質性差異無統(tǒng)計學意義，采用固定效應模型進行分析；若P≤ 0.05 或I2＞ 50%，認為研究間具有異質性，采用隨機效應模型進行分析，并通過回顧人群特征（如疾病嚴重程度和疾病類型）、東西方國家、樣本量大小和研究設計的差異等，來分析異質性來源。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。對于納入研究超過10 篇的Meta 分析，采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻納入情況

按照設定的檢索策略，共檢索出1 630 篇相關文獻。其中，PubMed 613 篇，Medline 408 篇，Embase 252篇，The Cochrane Library136篇，維普32篇，中國知網(wǎng)102篇，萬方數(shù)據(jù)87篇。經(jīng)逐層篩選，最終納入文 獻16 篇[4-9，14-23]。其中，回顧性研究12篇[4-6，8-9，14-20]，RCT 4 篇[7，21-23]，共400 180 例患者（圖1）。在檢索到的231 篇中文文獻中，20 篇經(jīng)過初篩，符合標準，但只有1篇明確定義了急診結腸鏡的時限[6]，故僅將該篇文獻納入本Meta分析。納入研究的基本特征見表1。除1 篇研究[8]僅納入憩室出血人群，以及3篇研究[14-15，22]僅納入嚴重出血人群外，其余研究均納入了不同類型出血和嚴重程度的患者，且基本能夠保證兩組患者在合并癥、出血嚴重程度和出血病因等基線資料方面具有可比性。RCT和回顧性研究的質量評價結果見表2 和3。RCT 中有1 篇研究的低風險條目數(shù) ≥ 4，屬于低偏倚研究；其余3 篇的低風險條目數(shù)為2 至3，屬于中度偏倚研究?；仡櫺匝芯恐校琋OS評分 ≥ 7分為高質量研究，本文所納入的回顧性研究均為高質量研究。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

表2 納入RCT的質量評價Table 2 Quality assessment of included RCT

表3 納入回顧性研究的質量評價Table 3 Quality assessment of included retrospective studies

圖1 基于Prisma（2020）的文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of study screening based on Prisma（2020）

2.2 Meta分析結果

2.2.1 再出血率 共納入6 篇回顧性研究[4，8，14-15，19-20]，23 954 例患者。其中，急診結腸鏡組13 030例，常規(guī)結腸鏡組10 924例。各研究間存在異質性（P=0.000，I2=85%），采用隨機效應模型行Meta 分析，結果顯示：兩組患者再出血率比較，差異無統(tǒng)計學意義=1.17，95%CI：0.77～1.79，P=0.460）。Meta 分析結果顯示異質性較高，分析產生異質性的原因，根據(jù)東西方國家進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)：只納入2 篇西方國家[8，14]的研究時，無異質性（P=0.350，I2=0%），西方國家組的Meta 分析結果顯示：急診結腸鏡組的再出血率高于常規(guī)結腸鏡組=1.26，95%CI：1.01～1.58，P＜ 0.05）。根據(jù)出血嚴重程度進行亞組分析，當只納入2篇包含嚴重出血人群的研究[14-15]時，無異質性（P=0.660，I2=0%），在嚴重出血亞組人群中，兩組間的再出血率比較，差異無統(tǒng)計學意義=0.57，95%CI：0.25～1.30，P=0.180）。共納入4 篇RCT[7，21-23]，463例患者。其中，急診結腸鏡組228例，常規(guī)結腸鏡組235 例。各研究間無異質性（P=0.140，I2=45%），采用固定效應模型行Meta 分析，結果顯示：兩組患者再出血率比較，差異無統(tǒng)計學意義=1.53，95%CI：0.91～2.58，P=0.110）。見圖2。

圖2 兩組患者再出血率比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of rebleeding rate between the two groups

2.2.2 內鏡下止血成功率 共納入6 篇回顧性研究[4-5，14-15，19-20]，7 458 例患者。其中，急診結腸鏡組4 779例，常規(guī)結腸鏡組2 679例。各研究間存在異質性（P=0.000，I2=77%），采用隨機效應模型行Meta 分析，結果顯示：急診結腸鏡組內鏡下止血成功率明顯高于常規(guī)結腸鏡組=1.64，95%CI：1.07～2.52，P=0.020）。Meta分析結果顯示異質性較高，故行靈敏度分析，發(fā)現(xiàn)異質性來源于KIM等[15]的研究，主要原因為：該研究納入人群為重癥監(jiān)護室患者。共納入4篇RCT[7，21-23]，463例患者。其中，急診結腸鏡組228 例，常規(guī)結腸鏡組235 例。各研究間無異質性（P=0.880，I2=0%），采用固定效應模型行Meta 分析，結果顯示：急診結腸鏡組內鏡下止血成功率明顯高于常規(guī)結腸鏡組=1.74，95%CI：1.04～2.93，P=0.040）。見圖3。

圖3 兩組患者內鏡下止血成功率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of endoscopic hemostasis rate between the two groups

2.2.3 出血來源定位率 共納入5 篇回顧性研究[5-6，14-15，19]，1 460 例患者。其中，急診結腸鏡組776 例，常規(guī)結腸鏡組684 例。各研究間存在異質性（P=0.000，I2=86%），采用隨機效應模型行Meta分析，結果顯示：兩組患者出血來源定位率比較，差異無統(tǒng)計學意義=0.86，95%CI：0.41～1.84，P=0.710）。Meta 分析結果顯示異質性較高，故行靈敏度分析，發(fā)現(xiàn)異質性來源于SAINO等[19]的研究，當剔除SAINO 等[19]的研究后，無異質性（P=0.410，I2=0%），其余研究的Meta 分析結果顯示，急診結腸鏡組出血來源定位率明顯低于常規(guī)結腸鏡組=0.64，95%CI：0.47～0.86，P＜ 0.01）。共納入3 篇RCT[21-23]，304 例患者。其中，急診結腸鏡組149例，常規(guī)結腸鏡組155 例。各研究間無異質性（P=0.760，I2=0%），采用固定效應模型行Meta 分析，結果顯示：急診結腸鏡組出血來源定位率明顯高于常規(guī)結腸鏡組=2.31，95%CI：1.28～4.17，P=0.006）。見圖4。

圖4 兩組患者出血來源定位率比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of bleeding source localization rate between the two groups

2.2.4 住院天數(shù) 共納入9 篇回顧性研究[4-6，8-9，15-16，18，20]，399 001 例患者。其中，急診結腸鏡組165 374例，常規(guī)結腸鏡組233 627例。各研究間存在異質性（P=0.000，I2=100%），采用隨機效應模型行Meta 分析，結果顯示：急診結腸鏡組住院天數(shù)明顯少于常規(guī)結腸鏡組（MD=-1.67，95%CI：-2.92～-0.42，P=0.009）。Meta分析結果顯示異質性較高，故行靈敏度分析，發(fā)現(xiàn)異質性來源于ATODARI等[9]和SARAIREH 等[18]的研究，主要原因為：樣本量明顯多于其他研究。共納入4篇RCT[7，21-23]，463例患者。其中，急診結腸鏡組228 例，常規(guī)結腸鏡組235例。各研究間存在異質性（P=0.030，I2=67%），采用隨機效應模型行Meta 分析，結果顯示：兩組患者住院天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（MD=-0.09，95%CI：-0.70～0.52，P=0.780）。見圖5。

圖5 兩組患者住院天數(shù)比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of length of stay between the two groups

2.2.5 介入治療率 共納入5 篇回顧性研究[4-5，8，14，16]，18 371 例患者。其中，急診結腸鏡組8 871例，常規(guī)結腸鏡組9 500例。各研究間存在異質性（P=0.000，I2=95%），采用隨機效應模型行Meta 分析，結果顯示：兩組患者介入治療率比較，差異無統(tǒng)計學意義=1.79，95%CI：0.45～7.14，P=0.410）。Meta 分析結果顯示異質性較高，故行靈敏度分析，發(fā)現(xiàn)異質性來源于NIGAM等（2019）[8]的研究，主要原因為：樣本量較大，是其他研究樣本量總和的15倍。當剔除NIGAM等（2019）[8]的研究后，無異質性（P=0.450，I2=0%），其余研究的Meta 分析結果顯示：急診結腸鏡組介入治療率明顯高于常規(guī)結腸鏡組=3.13，95%CI：2.05～4.79，P＜ 0.01）。共納入3 篇RCT[7，22-23]，363 例患者。其中，急診結腸鏡組178 例，常規(guī)結腸鏡組185 例。各研究間無異質性（P=0.700，I2=0%），采用固定效應模型行Meta 分析，結果顯示：兩組患者介入治療率比較，差異無統(tǒng)計學意義=1.53，95%CI：0.81～2.89，P=0.190）。見圖6。

圖6 兩組患者介入治療率比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of interventional treatment rate between the two groups

2.2.6 外科手術率 共納入4 篇回顧性研究[4，8，14-15]，17 092 例患者。其中，急診結腸鏡組8 543例，常規(guī)結腸鏡組8 549例。各研究間無異質性（P=0.860，I2=0%），采用固定效應模型行Meta 分析，結果顯示：急診結腸鏡組外科手術率明顯低于常規(guī)結腸鏡組=0.52，95%CI：0.42～0.64，P=0.000）。根據(jù)出血嚴重程度進行亞組分析，當只納入2 篇包含嚴重出血人群的研究[14-15]時，各研究間無異質性（P=0.640，I2=0%），在嚴重出血亞組人群[14-15]中，兩組患者外科手術率比較，差異無統(tǒng)計學意義=0.65，95%CI：0.15～2.89，P=0.570）。共納入3篇RCT[7，21-22]，331例患者。其中，急診結腸鏡組165 例，常規(guī)結腸鏡組166 例。各研究間無異質性（P=0.270，I2=19%），采用固定效應模型行Meta 分析，結果顯示：兩組患者外科手術率比較，差異無統(tǒng)計學意義=0.87，95%CI：0.31～2.46，P=0.790）。見圖7。

2.2.7 輸血率 共納入7 篇回顧性研究[4，8-9，16-19]，392 579例患者。其中，急診結腸鏡組161 209例，常規(guī)結腸鏡組23 1370 例。各研究間存在異質性（P=0.000，I2=81%），采用隨機效應模型行Meta 分析，結果顯示：急診結腸鏡組輸血率明顯低于常規(guī)結腸鏡組=0.83，95%CI：0.78～0.88，P=0.000）。Meta 分析結果顯示異質性較高，故行靈敏度分析，發(fā)現(xiàn)異質性來源于NIGAM等（2019）[8]的研究，可能是由于該研究僅納入了憩室出血的患者。共納入2篇RCT[7，22]，231例患者。其中，急診結腸鏡組115 例，常規(guī)結腸鏡組116 例。各研究間存在異質性（P=0.110，I2=61%），采用隨機效應模型行Meta 分析，結果顯示：兩組患者輸血率比較，差異無統(tǒng)計學意義=1.98，95%CI：0.66～5.93，P=0.220）。見圖8。

圖8 兩組患者輸血率比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of transfusion rate between the two groups

2.2.8 總體死亡率 共納入8 篇回顧性研究[4，9，14-16，18-20]，382 268例患者。其中，急診結腸鏡組157 070例，常規(guī)結腸鏡組225 198例。各研究間存在異質性（P=0.010，I2=64%），采用隨機效應模型行Meta 分析，結果顯示：兩組患者總體死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義=0.82，95%CI：0.64～1.03，P=0.090）。Meta 分析結果顯示異質性較高，故行靈敏度分析，發(fā)現(xiàn)異質性來源于ATODARIA等[9]和SARAIREH等[18]的研究，主要原因為：樣本量為其他研究的10倍以上，屬于方法學異質性。共納入3篇RCT[7，21，23]，391 例患者。其中，急診結腸鏡組192例，常規(guī)結腸鏡組199 例。在VAN RONGEN 等[23]和NIIKURA 等[7]的研究中，兩組均無死亡病例。根據(jù)GREEN 等[21]的報道，兩組患者總體死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義=0.23，95%CI：0.03～2.18，P=0.200）。見圖9。

圖9 兩組患者總體死亡率比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of overall mortality rate between the two groups

3 討論

3.1 急性LGIB的臨床診療現(xiàn)狀

急性LGIB 是消化內科的常見急癥之一。隨著人口老齡化、阿司匹林和非甾體抗炎藥的廣泛使用，其發(fā)病率也在逐漸增加[24]。傳統(tǒng)的觀念認為，急診結腸鏡能夠及時發(fā)現(xiàn)和治療更多的病變，從而改善患者預后。然而，關于行急診結腸鏡檢查，能否改善LGIB患者整體臨床結局，仍有爭議。

3.2 急診結腸鏡相較于常規(guī)結腸鏡的優(yōu)劣

3.2.1 止血成功率方面 急診結腸鏡組內鏡下止血成功率明顯增加，該結果可通過以下兩方面進行解釋：首先，將所有研究一起納入分析時，所使用的內鏡治療方法，數(shù)量有所增加，止血成功率較單篇研究可能會相對增加；其次，RCT的Meta分析結果表明，急診結腸鏡可以提高出血來源定位率，這為內鏡下成功止血提供了有利條件，但回顧性研究的Meta 分析結果，并未發(fā)現(xiàn)兩組出血來源定位率的差異，這可能與選擇偏倚有關。例如：病情較重的患者，更傾向于接受急診腸鏡，而這部分人群由于腸道準備不充分和內鏡視野模糊等因素，難以確定出血來源。

3.2.2 住院天數(shù)和輸血率方面 隨著LGIB患者住院率的逐年上升，越來越多的學者開始關注該群體的最佳診療策略，以優(yōu)化干預質量，減少醫(yī)療支出。本研究中，回顧性研究的Meta 分析結果表明，急診結腸鏡能夠在一定程度上縮短急性LGIB 患者的住院天數(shù)，降低輸血率。如：ATODARIA 等[9]報道的一篇大規(guī)模隊列研究顯示，急診結腸鏡組的平均住院時間為3.99 d，而常規(guī)結腸鏡組為7.1 d。在患者獲益方面，及早行結腸鏡檢查，可以更早、更準確地識別內鏡下高危和低危征象，低?；颊呖梢栽缙诔鲈?，這或許能夠降低發(fā)生醫(yī)療相關感染和不良事件的風險[5，25]。

3.2.3 醫(yī)療成本方面 雖然，目前的數(shù)據(jù)不足以對住院費用進行Meta 分析，但有研究[18]報道，急診結腸鏡組的住院費用（9 317 美元）明顯低于常規(guī)結腸鏡組（11 767 美元）。需要注意的是，上述研究均來源于證據(jù)級別較低的回顧性研究，急診結腸鏡對于醫(yī)療成本的影響，仍需更多高質量RCT進行驗證。

3.2.4 再出血率和死亡率方面 盡管急診結腸鏡在內鏡下止血和節(jié)約醫(yī)療成本方面體現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢，但臨床醫(yī)師更加關注再出血和死亡等重要結局事件的發(fā)生情況。因此，本研究對急診結腸鏡組和常規(guī)結腸鏡組的再出血率和總體死亡率分別進行了Meta分析，結果顯示：兩組患者再出血率和總體死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。這在一定程度上證明了急診結腸鏡的安全性，但也削弱了急診結腸鏡相較常規(guī)結腸鏡的整體優(yōu)勢。NIGAM等[8]發(fā)現(xiàn)，急診結腸鏡檢查甚至可能與再出血事件和再入院風險增加有關。雖然，這種潛在的負面結果仍然無法解釋，但是，近期發(fā)表的高質量RCT[23]也報道了類似的結果。因此，鑒于臨床獲益的證據(jù)有限，醫(yī)院若選擇急診結腸鏡檢查作為所有LGIB 患者的首要治療方案，應當謹慎。有研究[19]表明，新發(fā)便血患者（到達醫(yī)院前0～6 h 內出現(xiàn)便血癥狀），可能是急診結腸鏡檢查的更適宜人群。

3.3 本研究的局限性

1）納入研究數(shù)量有限，僅4 篇為RCT，對于非RCT，存在選擇偏倚，結果的可靠性可能受到不同程度的影響；同時，由于各項結局指標的納入文獻均小于10篇，故未進行發(fā)表偏倚評估；2）受限于不同研究中疾病嚴重程度定義和相關臨床指標收集種類的異質性，無法將所有患者根據(jù)出血類型或嚴重程度進行分層分析；3）納入文獻的發(fā)表時間跨度較大，近二十年來，內鏡技術和指南的發(fā)展與更新，可能對結果產生一定影響。

綜上所述，與常規(guī)結腸鏡相比，急診結腸鏡并不能降低再出血率和總體死亡率，但能夠提高內鏡下止血成功率，并在一定程度上縮短住院天數(shù)，降低外科手術率和輸血率。在臨床中，需根據(jù)實際情況進行選擇。受納入研究數(shù)量和質量的限制，上述結論尚需進一步開展高質量的RCT進行驗證。