陳祥和，仇 嘯，劉 馳，沈梓銘，周香香

（揚州大學體育學院，江蘇 揚州 225127）

神經(jīng)退行性疾病是指神經(jīng)元變性、缺失和／或其髓鞘喪失導致的慢性、進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總稱，臨床常見有阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）、亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）、肌萎縮性側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）等。 特定蛋白的錯誤折疊及其在細胞內(nèi)堆積是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的重要機制，研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（amyloid βprotein，Aβ）和Tau 蛋白沉積引發(fā)AD，α－突觸蛋白（α-synuclein，α-syn）在腦內(nèi)的大量聚集導致PD，而皮層下區(qū)域病變導致HD［1］。 然而，自噬作為高度保守的代謝途徑，鈣離子途徑（如鈣通道調(diào)節(jié)分子（ calcium release-activated calcium modulator 1，Orai1）、 瞬 時 受 體 電 位 通 道（canonical transient receptor potential channels，TRPC）等通過自噬調(diào)控AD 等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生［2］。 而自噬關鍵因子p62 過表達會競爭性抑制Kelch 樣ECH 相關蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1）與核因子E2 相關因子2-ETGE（nuclear factor E2-related factor 2-ETGE，Nrf2-ETGE）谷氨酸殘基的351 位絲氨酸殘基（S351）結合，清除海馬等腦區(qū)沉積的Aβ、α-syn 并抑制Tau 蛋白過磷酸化，從而改善AD、PD等神經(jīng)退行性疾病［3］。 目前，有關神經(jīng)退行性疾病的相關研究中，AD 和PD 的研究較多，HD、ALS、MS等的研究較少且自噬是否在此過程中發(fā)揮關鍵調(diào)節(jié)作用還存在一點爭議。

運動激活自噬，甚至有研究還將運動新定義為自噬誘導劑。 8 周跑臺訓練后，淀粉樣前體蛋白／早老蛋 白1 （amyloid precursor protein／Presenilin-1，APP／PS1）轉基因小鼠（AD 小鼠）海馬中自噬關鍵因子 p62 和溶酶體相關膜蛋白 1 （lysosomeassociated membrane protein 1，Lamp1）表達下調(diào)會激活其自噬－溶酶體活性［4］，亦可激活APP／PS1 雙轉基因AD 模型小鼠腦中脂聯(lián)素受體1（adiponectin receptor 1，AdipoR1）／腺苷酸活化蛋白激酶（AMPactiviated protein kinase，AMPK）／外源性轉錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）信號通路，增強溶酶體吞噬、分解功能并減輕異常自噬，從而減少海馬等腦區(qū)的Aβ 沉積進而改善AD 樣異常［5］。 有關PD 研究中，耐力訓練激活PD 小鼠黑質神經(jīng)細胞中AMPK／哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途徑從而上調(diào)微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ（microtubule-associated-proteinlight-chain-3-Ⅱ，LC3-Ⅱ）表達，改善其異常自噬及PD 樣行為［6］。 目前，有關運動通過自噬來改善神經(jīng)退行性疾病的研究較少且集中在AD、PD 上，缺少較為全面的綜述、分析，并且有關HD、ALS 和MS 的相關研究尚鮮有報道。 基于此，本研究將綜述、分析自噬在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生及運動改善神經(jīng)退行性疾病中的作用機制，以期為該領域研究提供一定的理論依據(jù)和新思路。

1 自噬在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生中的作用機制

1.1 自噬調(diào)控AD

AD 神經(jīng)元中清除受損線粒體的自噬－溶酶體途徑（autophagy-lysosome pathway，ALP）被抑制，導致功能障礙線粒體的大量積聚［7］。 氧化損傷和細胞能量的缺乏引起線粒體自噬損傷增加，導致Aβ和Tau 蛋白異常積累，造成突觸功能喪失和認知功能障礙，損害線粒體自噬［8］。 其機制有：Aβ 聚集形成神經(jīng)元細胞外淀粉樣斑塊沉積；高度磷酸化的微管相關蛋白Tau 沉積導致神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結［9］。 自噬是調(diào)控AD 的關鍵因素，AD 患者腦內(nèi)因神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏出現(xiàn)神經(jīng)突觸腫脹、變性甚至壞死，自噬囊泡內(nèi)出現(xiàn)Aβ 異常積累，使得自噬小體成熟受損、自噬小體在營養(yǎng)不良神經(jīng)突觸中顯著積聚等導致神經(jīng)變性，引起神經(jīng)元、神經(jīng)膠質細胞等數(shù)量減少［10］。 自噬小體的積聚是由自噬誘導增加或溶酶體清除率降低或兩者聯(lián)合所致，引起自噬體AD 樣堆積和軸突營養(yǎng)不良［11］。 LC3 是自噬體形成過程中與磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamine，PE）結合的泛素化蛋白，而作為自噬關鍵因子的自噬效應蛋白Beclin-1 在AD 腦細胞中表達下調(diào)會降低海馬神經(jīng)元中微管相關蛋白1 輕鏈3 陽性（LC3陽性）小泡數(shù)量及皮層裂解物中LC3-II／LC3-I 比率［12］。 并且，敲除Beclin-1 后發(fā)現(xiàn)APP＋Becn1＋／－小鼠細胞外Aβ 免疫反應性沉積物、球狀硫黃素S 陽性斑塊數(shù)量和神經(jīng)元內(nèi)Aβ 水平顯著增加［13］。 此外，敲除Beclin-1 后溶酶體異常更為明顯，Aβ 沉積增加導致敲除小鼠神經(jīng)突觸和樹突變性［14］。Beclin-1 還可通過內(nèi)胚體／溶酶體途徑來影響神經(jīng)細胞隔室中Aβ 表達及其在細胞外的沉積［15］。 而p62 具有調(diào)節(jié)自噬和凋亡的雙重作用，其UBA 結構域與半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶－8（Caspase-8）泛素化蛋白作用調(diào)控神經(jīng)細胞凋亡，并且其C 端LIR 結構域與自噬相關基因8（autophagy-related gene 8，ATG8）／LC3 結合，上調(diào)ATG 5 表達后加速AD 腦中沉積Aβ 的清除和增加神經(jīng)元突觸、樹突數(shù)量［16］。再者，ATG5 與ATG12 在ATG7 的調(diào)節(jié)下結合形成自噬蛋白復合體，促進自噬體與神經(jīng)元細胞的內(nèi)胚體／多泡體融合，使得AD 受損的神經(jīng)軸突及神經(jīng)元、神經(jīng)膠質細胞等增多［17］。 而AD 腦中Aβ 自噬清除失敗與絲氨酸／蘇氨酸激酶11（serine／threonine kinase 11，STK11）／肝激酶基因B1（liver kinase B1，LKB1）失活后抑制AMPK 途徑介導的自噬密切相關，這可顯著降低海馬區(qū)中Aβ 清除率［18］。 但另有研究發(fā)現(xiàn)，AMPK mRNA 表達上調(diào)不會通過增強神經(jīng)細胞自噬來促進沉積Aβ 清除，而抑制mTORC1卻可增強海馬神經(jīng)元自噬來加快Aβ 清除［19］。 以上研究存在的差異與AMPK 的磷酸化水平有關，當AMPK 磷酸化時能夠下調(diào)下游的mTOR 蛋白表達，而且AMPK 促自噬作用是其485／491 號位的絲氨酸磷酸化后促進絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）／mTOR 途徑激活來誘導自噬關鍵因子LC3-Ⅱ、Beclin-1 和ATGs 表達后發(fā)揮作用［20］。 有研究發(fā)現(xiàn)，PTEN 誘導假定激酶1（phosphatase and tensin homolog induced kinase 1，PINK1）是清除受損線粒體的線粒體自噬關鍵因子，其表達上調(diào)通過激活自噬受體（OPTN 蛋白（optineurin，OPTN） 和 核 點 蛋 白52 （nuclear dot protein 52，NDP52））后增強線粒體自噬，促進受損線粒體清除并減少Aβ 沉積［21］。

除Aβ 外，超磷酸化微管相關Tau 蛋白在細胞內(nèi)聚集到神經(jīng)纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFT）中來調(diào)節(jié)微管動力學、軸突運輸和神經(jīng)突起生長，Tau 蛋白突變A152 T 導致其編碼Tau 蛋白重復結構域和負責微管（microtubule，MT）結合的側翼區(qū)域與小膠質細胞、星型膠質細胞的微管結合減少，導致突觸喪失和神經(jīng)元死亡；而NFT 形成程度與AD 認知功能障礙發(fā)生的關系顯著大于Aβ 斑塊的作用［22］。 在AD 腦中，NFT 形成始于內(nèi)嗅皮層，接著到海馬區(qū)，隨后至皮層區(qū)域，這與AD 的認知缺陷發(fā)生相關［23］。 而Tau 蛋白積累和聚集被認為是AD等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的主因［24］。 激活自噬會抑制Tau 蛋白聚集并可消除其細胞毒性，p62 的UBA結構域結合泛素化蛋白會促進Tau 蛋白清除［25］。而p62 缺失通過自向性過程導致神經(jīng)病理損傷、高磷酸化Tau 蛋白聚集、突觸缺損和Tau 淀粉樣結構形成，這與AD 的神經(jīng)保護作用相一致［26］。 并且，p62 高表達亦可通過減少Tau 蛋白表達和斑塊聚集來改善APP／PS1 小鼠的認知缺陷［27］。 另外，AD 腦神經(jīng)元中FK506 結合蛋白（FK506-binding proteins，F(xiàn)KBPs） 表 達 下 調(diào) 抑 制 背 根 神 經(jīng) 節(jié)（dorsalrootganglion，DRG）神經(jīng)元微管相關蛋白1 輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAP1LC3）表達，降低自噬溶酶體系統(tǒng)功能，導致Tau 蛋白異常沉積進而引發(fā)AD［28］。 近來一項研究中，AD 腦細胞中聚集的Tau 蛋白呈現(xiàn)朊病毒樣特性［29］。 Tau 蛋 白 會 被 泛 素 化 蛋 白 酶 體 途 徑（ubiquitin-proteasome system，UPS）和ALP 降解，而Beclin-1 對其翻譯后修飾、聚集水平、突變變體及其與伴侶蛋白會作用于大腦神經(jīng)元數(shù)量和突觸可塑性［30－31］。 綜上，自噬和／或線粒體自噬激活會促進Aβ 和Tau 蛋白清除來改善AD。

1.2 自噬調(diào)控PD

黑質多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)元變性壞死，且多腦區(qū)以α-syn 聚集形成的路易小體以及多巴胺神經(jīng)遞質減少是PD 運動系統(tǒng)功能紊亂的病理表征［32］。 α-syn 與腦神經(jīng)元中熱休克蛋白70（heat shock proteins70，HSP70）的HSP 氨基酸序列結合，激活分子伴侶介導的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）途徑與伴侶蛋白自噬－溶酶體相關的2A 型膜蛋白受體（lysosomal associated membrane protein 2A，LAMP-2A）結合后會清除α-syn 蛋白，降低其對神經(jīng)元的毒性［33］。 自噬是調(diào)控PD 的重要機制，腦細胞自噬水平下降導致α-syn 異常堆積，而其可被泛素化蛋白酶體系統(tǒng)和ALP 降解［34］。 另外，α-syn 突變體A30P 和A53T 優(yōu)先與自噬溶酶體相關2A 型膜蛋白受體結合，阻斷自噬小體形成［35］。研究發(fā)現(xiàn)，PD 腦中的兩關鍵自噬因子—ATG7 和Rapa 激活后上調(diào)微RNA-7（microRNA-7，miRNA-7）介導的mTOR 途徑來清除沉積的α-syn，進而改善PD［36］。 研究表明，自噬途徑清除α-syn 可改善PD。長鏈非編碼RNA 核富集轉錄本1（long non-coding RNA nuclear paraspeckle assembly transcript 1，LncRNA NEAT1）通過負向調(diào)節(jié)miR132-3p 來激活磷脂酰肌醇－3 激酶（phosphatidyli-nositol-3 kinase，PI3K）／蘇氨酸激酶（threonine kinase，AKT）途徑減少腦細胞中α-syn 沉積，改善PD 損傷的神經(jīng)細胞并發(fā)揮神經(jīng)保護作用［37］。 而miR-214-3p 可靶向作用于Atg12 的3’非翻譯區(qū)來下調(diào)Atg12 表達， 從而抑制自噬水平并減輕PD 海馬神經(jīng)元凋亡。 這與miR-214-3p 下調(diào)組織蛋白酶B（cathepsin B，CTSB）蛋白表達后通過ALP 清除聚集的α-syn 密切相關。 小膠質細胞中p62 與ATG8／LC3 結合后上調(diào)ATG5 表達，可改善PD 小鼠多巴胺神經(jīng)元損傷，這與NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domaincontaining protein 3，NLRP3）與Caspase-1 結合形成炎性小體進而抑制白細胞介素－1β（interleukin-1，IL-1β）和IL-18 表達密切相關［38］。 自噬還可通過吲哚衍生物（mitochonic acid 5，MA-5）激活AMPK 途徑、Apelin-36、過氧化物酶體增殖激活受體γ 輔助激活因子α（peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-α，PGC-1α）等來調(diào)控PD［39］。

線粒體自噬亦是調(diào)節(jié)PD 的重要因素［40］，神經(jīng)元細胞中α-syn 異常沉積形成的路易小體抑制線粒體自噬體形成［41］。 而線粒體自噬水平較低或過高均可通過促進神經(jīng)元死亡來誘發(fā)PD，PINK1／帕金蛋白（Parkin）途徑、DJ-1 蛋白及核蛋白AS 是調(diào)控線粒體自噬紊亂的重要途徑［42］。 PINK1 在線粒體外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）上表達，將Parkin 從胞質中招募到OMM，其E3 活性通過線粒體蛋白泛素化促進線粒體自噬，導致線粒體降解［43］。 并且，PINK1 和Parkin 突變還會以級聯(lián)方式調(diào)節(jié)線粒體完整性，抑制受損線粒體堆積，提高損傷線粒體自噬，進而改善PD 等神經(jīng)元退行性病變［44］。 Parkin 非依賴性線粒體自噬也可分為兩種類型：受體介導自噬和泛素連接酶介導自噬。 在受體介導的自噬中，多種受體蛋白如Nip 樣蛋白（Niplike protein X，NIX）、Bcl-2－腺病毒E1B 相互作用蛋白3（Bcl-2-adenovirus E1B 19 kDa interacting protein 3，BNIP3）、FUN14 結構域蛋白1（FUN14 domain containing 1，F(xiàn)UNDC1）的C－末端位于線粒體外膜，其N－末端具有LC3 相互作用域（LC3 interacting region，LIR），被招募后會誘導線粒體自 噬［45］。Beclin-1 調(diào)節(jié)的自噬激活分子（activating molecule in Beclin1-regulated autophagy，AMBRA1）是自噬的上游調(diào)節(jié)因子，LC3 與LIR 結合形成復合體后誘導線粒體自噬，而AMBRA1 同時誘導Parkin 依賴或獨立的自噬途徑［46］。 在線粒體自噬中，磷酸酶及張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten， PTEN） 誘 導 的PINK1 招 募Parkin 與RBR 型E3 泛素蛋白連接酶進而發(fā)生蛋白泛素化，促進受損線粒體降解和內(nèi)膜微細結構、功能改善，從而招募LC3 自噬小體誘導線粒體自噬［47］。 然而，DJ-1 激活能代償PINK1 功能缺失進而抑制線粒體自噬，導致受損線粒體堆積，誘發(fā)PD［48］。 但是AS 可特異性與線粒體外膜受體結合，抑制線粒體融合并引起線粒體斷裂；AS 激活會減少自噬泡形成從而抑制線粒體自噬，導致AS 激活和自噬異常的惡性循環(huán)，氧化應激反應和毒性物質增多引起易感神經(jīng)元死亡進而引發(fā)PD［49］。

1.3 自噬調(diào)控其他神經(jīng)退行性疾病

除AD 和PD 外，自噬在其他神經(jīng)退行性疾病中也具有重要調(diào)控作用。 HD 表現(xiàn)為舞蹈性運動和癡呆，亨廷頓蛋白（mutant huntingtin，mHTT）突變發(fā)生在胞漿中的沉積造成神經(jīng)毒性，使得神經(jīng)元變性及功能受損［50］。 PI3K／AKT／mTOR 作為經(jīng)典自噬途徑，mHTT 表達增加會將其激活進而抑制自噬，加重HD 癥狀；另外，抑制紋狀體中mTOR 表達，使脫磷酸化依賴Unc-51 樣激酶1（Unc-51 li KE autophagy activating kinase 1，ULK1）、ULK2 活化及其介導的ATG13、200 kDa 的家族相互作用蛋白（family interacting protein of 200 kDa，F(xiàn)IP200）和ULK1 磷酸化，激活自噬進而通過泛素－蛋白酶體系統(tǒng)來減少HD 神經(jīng)元內(nèi)質網(wǎng)中mHTT 表達及沉積，改善HD 病變［51］。 研 究 證 實， 同 源 域 結 合 蛋 白 激 酶 3（homeodomain interacting protein kinase 3，HIPK3）和MAPK11 作為mHTT 陽性調(diào)節(jié)因子，將其敲除可顯著降低mHTT 表達及聚集［52］；mHTT 表達下調(diào)導致線粒體代謝能力、電子傳遞鏈、鈣離子通道、超微結構等受損，而線粒體自噬水平提高會顯著清除沉積mHTT 進而改善HD 腦細胞線粒體功能［53］。 ULK1和Ⅲ型磷脂酰肌醇激酶34（vacuolar protein sorting 34，Vps34）作為關鍵自噬因子，其功能發(fā)揮依賴于mTOR 依賴方式在絲氨酸29 位點磷酸化ATG，通過上調(diào)TFEB 表達來激活LAMP-2A、LC3-Ⅱ、Beclin-1等表達，減少mHTT 沉積來改善HD［54］。 目前，自噬調(diào)控ALS 和MS 的研究較少，ALS 神經(jīng)元中LC3-Ⅱ和磷酸化mTOR 標記的陽性運動神經(jīng)元數(shù)量顯著減少，而自噬體和自噬蛋白增加導致ALS 神經(jīng)元死亡。 并且，ALS 中超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）突變引起微管軸突運動受損導致線粒體分裂、融合以及自噬清除功能紊亂［55］。 神經(jīng)元自噬水平升高導致髓鞘軸突功能障礙引發(fā)MS，研究證實脫髓鞘軸突比有髓鞘軸突線粒體功能、結構更易受損，這與Na-K-ATP 酶缺乏或功能障礙軸突導致Na＋外流調(diào)節(jié)的靜息膜電位紊亂密切相關［56］。

2 運動調(diào)控自噬改善神經(jīng)退行性疾病的作用機制

2.1 運動調(diào)控自噬改善AD 的作用機制

運動可顯著改善AD 患者或AD 動物模型的病理表征及認知功能［57－58］。 眾多研究將Aβ 和Tau 蛋白作為運動干預靶點，發(fā)現(xiàn)跑臺運動可顯著降低AD 小鼠海馬組織中Aβ 和Tau 蛋白水平，減輕AD認知功能障礙［59］。 這與跑臺運動顯著提高AD 小鼠腦組織自噬水平進而清除腦細胞中沉積的Aβ 密切相關，而減少的Aβ 對神經(jīng)元毒性及損傷顯著下降。 Beclin-1 是調(diào)控自噬的關鍵因子，8 周自由跑輪、游泳和跑臺運動后，AD 小鼠海馬中Beclin-1 表達上調(diào)，細胞自噬被啟動［60］；而在細胞自噬形成階段，4 周跑臺訓練可顯著增加AD 小鼠基底節(jié)區(qū)自噬體，同時上調(diào)LC3-Ⅱ和LC3-Ⅰ表達且LC3-Ⅱ／LC3-Ⅰ比值升高［61］。 p62 可與LC3 作用而退化為自噬異質基質，運動干預后FUNDC1 表達上調(diào)的同時，線粒體自噬標志蛋白LC3-Ⅱ／LC3-Ⅰ比值增高會抑制p62 表達，加快自噬體形成從而改善AD 病理表征。 自噬激活介導運動改善AD，還與脂聯(lián)素（adiponectin，APN）表達上調(diào)后，APP／PS1 小鼠（AD小鼠） 海馬神經(jīng)元膜上AdipoR1 結合從而激活AMPK／TFEB 途徑來提高自噬進而減少Aβ 沉積密切相關［62］。 綜上，運動可通過激活神經(jīng)細胞自噬和加速自噬體形成，促進神經(jīng)細胞自噬來清除沉積的Aβ 進而改善AD。

Tau 蛋白過度磷酸化形成的NFT 引發(fā)AD，長時間運動激活Tau 蛋白調(diào)節(jié)激酶，抑制AD 小鼠高磷酸化Tau 蛋白表達［63］。 并且，與Aβ 一樣，Tau 蛋白磷酸化亦是運動干預AD 的作用靶點，運動誘導自噬水平升高促進Tau 蛋白寡聚體和不溶性聚集體形成，使得自噬水平顯著提高［64］。 并且，Tau 蛋白過度磷酸化亦會誘導自噬功能紊亂，而自噬介導的AD 神經(jīng)元中Tau 蛋白清除受mTOR 靶向調(diào)節(jié)［65］，運動激活PI3K 后產(chǎn)生的磷酸肌醇結合蛋白（phosphoinositide-binding protein 3，PIP3）與含有PH結構域的 AKT 和磷酸肌醇依賴性激酶 1（phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1）結合，使得PDK1 在Akt 的Ser473 位點上將其磷酸化，進而抑制mTOR 磷酸化從而減少Tau 蛋白沉積［66－67］。說明，PI3K／AKT 途徑介導mTOR 激活是運動改善AD 的分子機制。 并且，mTOR 是運動通過細胞自噬來減少Tau 蛋白過度磷酸化和聚集來達到防治AD的關鍵因子。 當利用運動對AD 小鼠進行干預后，腦細胞自噬被啟動可顯著改善AD，這與AMPK／PINK1／Parkin 途徑被運動激活從而上調(diào)腦源性神經(jīng) 生 長 因 子（ brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 來激活線粒體自噬以及激活AdipoR1／AMPK／TFEB 途徑來增強溶酶體并降低異常升高的自噬水平，減少Tau 蛋白沉積密切相關［68－69］。 以上研究表明，運動提高自噬可顯著清除沉積的Tau 蛋白，進而改善AD。

2.2 運動調(diào)控自噬改善PD 的作用機制

PD 腦內(nèi)α-syn 異常堆積，而α-syn 可被泛素化蛋白酶體系統(tǒng)介導的自噬溶酶體或線粒體自噬途徑降解［70］。 運動可通過提高自噬來改善PD，耐力訓練干預后PD 小鼠黑質神經(jīng)細胞自噬水平顯著升高；并且，運動亦可通過上調(diào)自噬因子（Beclin-1、ATG12、ATG5、LC3 等）表達來改善PD［71］。 PINK1／Parkin 途徑亦是調(diào)控PD 線粒體自噬的關鍵途徑，p-PINK1 使Parkin 的Ubl 與RING1 和YY1 結合蛋白（ring finger protein 1，RING1）發(fā)生解離并在Ubl 位點發(fā)生磷酸化修飾、活化，進而上調(diào)p62、LC3 等表達，使得受損線粒體被自噬小體包裹、清除［72］。 并且，PINK1 作為力學刺激敏感因子，6 周自主跑輪運動后PD 小鼠海馬中Parkin 及其調(diào)控的Beclin-1、ATG5 等自噬因子表達增加，減少沉積α-syn［73］。 1－甲基v-4－苯基－1，2，3，6－四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導的PD小鼠腦中PINK1 和Parkin 表達下降，而8 周跑臺訓練通過激活PD 小鼠海馬中PINK1／Parkin 途徑可顯著上調(diào)p62、LC3 等表達，減少沉積的α-syn［74］；另外，6 周跑臺運動激活PD 小鼠中腦自噬水平來改善線粒體內(nèi)膜受損微結構及能量代謝，對抗MPTP 的神經(jīng)毒性［75］。 此外，有學者對跑臺運動在PD 建模前后（先運動后注射MPTP 造模和先注射MPTP 造模后進行運動的對比研究）的改善作用進行對比，發(fā)現(xiàn)MPTP 神經(jīng)毒性均會破壞線粒體自噬，而造模后運動可顯著上調(diào)PINK1 表達，改善MPTP 造成的線粒體自噬水平下降［76］。 分析其機制，發(fā)現(xiàn)運動在Thr222 位點上將PD 腦中AMPK 磷酸化，而p-AMPK 上調(diào)TFEB 表達后激活自噬途徑ATG1／ULK1，改善PD 海馬神經(jīng)元變性［77］。 再者與運動上調(diào)mTOR、TFEB 等關鍵因子表達密切相關，以上因子可顯著激活PD 腦中自噬途徑，促進沉積α-syn 清除［78］。 以上研究表明，運動激活PINK1／Parkin 途徑后自噬水平提高可改善PD，受限于當前研究較少，其他作用機制尚待揭示。

3 小結與展望

本研究發(fā)現(xiàn)，自噬調(diào)控神經(jīng)退行性疾病，而運動 可 通 過 激 活 AdipoR1／AMPK／TFEB、 AMPK／PINK1／Parkin 等途徑來提高自噬水平進而清除沉積Aβ、Tau 蛋白和α-syn 等，改善AD、PD 等神經(jīng)退行性疾病受損的神經(jīng)元突觸、結構和功能（見圖1）。但尚存一些問題待研究揭示，具體如下：

圖1 自噬介導運動改善神經(jīng)退行性疾病的可能機制Figure 1 Possible mechanism of autophagy-mediated exercise in improving neurodegenerative diseases

（1）加強自噬調(diào)控神經(jīng)退行性疾病的作用機制研究，利用基因測序、CRISPERCase-9、免疫共沉淀等技術揭示各自噬因子的作用機制、相互之間的作用機制網(wǎng)絡以及自噬調(diào)控HD、ALS、MS 等。

（2）探究不同運動方式、強度、頻率、時間等在改善神經(jīng)退行性疾病上的作用，并利用擴增阻滯突變系統(tǒng)（ARMS）-PCR 法、Sanger 測序法、熒光原位雜交等揭示其分子機制，為神經(jīng)退行性疾病的運動干預研究提供科學有效的運動處方策略和扎實的理論依據(jù)。

（3）加強運動改善神經(jīng)退行性疾病的應用研究：針對不同神經(jīng)退行性疾病患者的患病程度、不同人群、不同性別等進行運動干預，揭示其作用機制，為運動有效改善神經(jīng)退行性疾病提供堅實的理論依據(jù)并促進其推廣應用。