他汀類藥物應(yīng)用對(duì)Lp(a)水平影響的相關(guān)性研究

張鳳嬌,屈同鈞,張梅（.天津市南開醫(yī)院,天津 30000;.天津市環(huán)湖醫(yī)院,天津 300350;3.中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心,天津 3006）

近年來，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)飛躍式的發(fā)展，醫(yī)療水平也得到迅速提升，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋtherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）患者而言，嚴(yán)格的血脂管控顯得越來越重要。脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]作為調(diào)控血脂的一項(xiàng)重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，其本質(zhì)與低密度脂蛋白（LDL）相同。臨床研究表明，血清中升高的Lp(a)水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋtherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）和主動(dòng)脈瓣狹窄存在著因果關(guān)系[1-2]，現(xiàn)在有證據(jù)顯示，Lp(a)可能是冠心病顯著的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，此外，它還與心肌梗死、周圍血管疾病、慢性腎病和缺血性卒中有獨(dú)立的相關(guān)性[3]。因此，降低血清中Lp(a)成為減少患動(dòng)脈粥樣硬化疾病風(fēng)險(xiǎn)的新治療靶點(diǎn)。新興的降低Lp(a)的治療方法在基礎(chǔ)和臨床研究?jī)蓚€(gè)領(lǐng)域均有涉及，目前仍未發(fā)現(xiàn)一種直接有效降低其血清濃度的藥物。如今新型降脂藥物雖然種類繁多，但是經(jīng)典的他汀類藥物更廣為人知，他汀類藥物依舊是目前最經(jīng)典的降脂類藥物，且為大多數(shù)患者所應(yīng)用。一項(xiàng)薈萃[10]分析也顯示阿托伐他汀能夠降低Lp(a)水平。筆者認(rèn)為他汀類藥物能夠降低Lp(a)水平是合理的，因?yàn)樗☆愃幬锟梢韵妮d脂蛋白B-100，它是組裝Lp(a)不可少的組分，所以有必要從不同角度發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)Lp(a)的治療效果，因此本文著重研究經(jīng)典他汀類藥物的應(yīng)用對(duì)Lp(a)水平的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2013年1月-2018年7月于武警特色醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科就診（包括門診及住院），初次開具并服用他汀類藥物，符合冠狀動(dòng)脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者（468例）臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》建議，ASCVD患者及高危人群，應(yīng)該每3-6個(gè)月做1次血脂檢測(cè)，患者在連續(xù)服藥后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月化驗(yàn)血脂全項(xiàng)指標(biāo)；排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎功能障礙、糖尿病腎病、妊娠和服用生長(zhǎng)激素、自身免疫性疾病、甲狀腺功能異常患者；伴有其他惡性疾病，預(yù)期壽命短于12個(gè)月的患者；依從性差，未隨訪到的患者（門診或住院靜脈抽血化驗(yàn)時(shí)間以及復(fù)查指標(biāo)期間用藥處方中斷均超過2周）。本研究中，只有從2013年起初次開具他汀類藥物處方并連續(xù)服用的患者被納入最終分析，以便可以在不同時(shí)間獲得血脂化驗(yàn)指標(biāo)。

1.2 研究分組 本研究根據(jù)患者復(fù)診就診時(shí)間來獲得不同階段內(nèi)的血脂譜指標(biāo)。按連續(xù)服藥時(shí)間節(jié)點(diǎn)分組：①短期治療組：3個(gè)月，他汀類藥物治療≥70天且＜90天。②中期治療組：6個(gè)月，他汀類藥物治療≥160天且＜180天。③長(zhǎng)期治療組：12個(gè)月，他汀類藥物治療≥360天。

觀察LDL-C在不同水平狀態(tài)下血清脂蛋白(a)的變化趨勢(shì)，按照服用他汀后LDL-C不同降幅再次分組，觀察脂蛋白(a)變化。本研究中使用的他汀類藥物及其劑量為：阿托伐他汀每日20毫克口服/瑞舒伐他汀每日10毫克口服。根據(jù)王旭紅[3]、孫藝紅[4]等人在強(qiáng)化他汀類藥物治療的臨床研究結(jié)果，可以觀察到數(shù)倍增量應(yīng)用他汀確實(shí)可以使ASCVD事件發(fā)生的危險(xiǎn)有所降低，但是獲益的絕對(duì)值小，全因死亡率并未顯示下降，因此本研究選取中等強(qiáng)度他汀作為用藥標(biāo)準(zhǔn)。初次采血的血脂譜指標(biāo)作為基線指標(biāo)，在此后隨訪期間，對(duì)每位患者的血脂譜指標(biāo)進(jìn)行比較。

1.3 研究資料的收集及處理 基本研究資料包括：患者姓名、性別、年齡、他汀服藥情況、初始基線血清血脂全項(xiàng)指標(biāo)、短期復(fù)查結(jié)果、中期復(fù)查結(jié)果、長(zhǎng)期復(fù)查結(jié)果。

1.4 檢測(cè)設(shè)備儀器及檢測(cè)方法 檢測(cè)設(shè)備：日立自動(dòng)化生化分析儀。測(cè)定方式：使用普通酶法測(cè)定膽固醇，使用GPO-POD法測(cè)定甘油三酯，使用直接檢測(cè)法檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，使用免疫比濁法測(cè)定載脂蛋白A-I和載脂蛋白B，使用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定脂蛋白(a)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)整理數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距[P50（P25,P75）]表示。組間差異符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用配對(duì)設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用配對(duì)設(shè)計(jì)的秩和檢驗(yàn)。對(duì)各指標(biāo)及各組進(jìn)行血脂譜相關(guān)分析，設(shè)α=0.05，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料特征 三組患者的基線資料特征見表1。

表1 短期、中期、長(zhǎng)期治療組患者基線資料特征

2.2 經(jīng)治療三組患者血脂全項(xiàng)與自身基線的變化 根據(jù)患者接受不同時(shí)間段阿托伐他汀治療后，將經(jīng)短期（3個(gè)月）治療、中期（6個(gè)月）治療、長(zhǎng)期（12個(gè)月）治療后患者血脂指標(biāo)與自身基線相比較：短期治療后，患者TC、LDL-C、ApoB、Lp(a)、LDL-C/HDL-C呈下降趨勢(shì)，TG、ApoA-1/ApoB呈上升趨勢(shì)，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，HDL-C無明顯變化，此階段ApoA-1水平顯著上升（P=0.008），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2；中期治療后，患者TC、LDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C呈下降趨勢(shì)，TG無明顯變化，HDL-C、ApoA-1呈上升趨勢(shì)，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此階段Lp(a)水平下降明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.022），ApoA-1/ApoB水平明顯上升，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.026），見表3；長(zhǎng)期治療后患者TG、Lp(a)呈下降趨勢(shì)，ApoA-1、ApoA-1/ApoB呈上升趨勢(shì)，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ApoB、HDL-C無明顯變化，此階段TC明顯下降（P=0.048）、LDL-C明顯下降（P=0.047）、LDL-C/HDL-C明顯下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.014），見表4。

表2 短期治療組血脂全項(xiàng)與自身基線比較

表3 中期治療組血脂全項(xiàng)與自身基線比較

表4 長(zhǎng)期治療組血脂全項(xiàng)與自身基線比較

2.3 經(jīng)治療三組患者LDL-C降幅＞20%時(shí)，Lp(a)及相關(guān)血脂譜變化 不同時(shí)期治療后，LDL-C降幅超過20%人群的分布情況：其中短期治療的人數(shù)有30例，中期治療的人數(shù)有31例，長(zhǎng)期治療的人數(shù)有37例。短期治療后TC、LDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C明顯下降（P＜0.01），TG下降（P=0.0258），Lp(a)下降（P=0.025），ApoA-1/ApoB明顯上升（P＜0.01），見表5；經(jīng)中期治療，TC、TG、LDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C明顯下降（P＜0.01），HDL-C下降（P=0.015），Lp(a)下降（P=0.015），ApoA-1上升（P=0.017），ApoA-1/ApoB明顯上升（P＜0.01），見表6；長(zhǎng)期治療后，TC、HDL-C、LDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C明顯下降（P＜0.01），TG下降（P=0.022），ApoA-1、ApoA-1/ApoB明顯上升（P＜0.01），而Lp(a)不再下降，反而呈上升趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表7。綜上，在LDL-C降幅＞20%時(shí)，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)Lp(a)呈先下降后上升趨勢(shì)。

表5 短期治療LDL-C降幅＞20%人群血脂全項(xiàng)與自身基線比較

表7 長(zhǎng)期治療LDL-C降幅＞20%人群血脂全項(xiàng)與自身基線比較

3 討論

3.1 LP(a)的意義及自身特點(diǎn) 現(xiàn)今，ASCVD是我國(guó)人群面臨的一項(xiàng)主要疾病負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，隨著ASCVD發(fā)病率持續(xù)增加，我們發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格管控血脂也越來越重要。通常大多數(shù)患者通過檢測(cè)總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平來判斷血脂是否達(dá)標(biāo)，然而隨著研究發(fā)現(xiàn)，LP(a)也是冠心病的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于血脂指標(biāo)檢測(cè)，LP(a)的地位也逐漸提升。LP(a)是在1963年由挪威遺傳學(xué)家Kare Berg在人血漿中發(fā)現(xiàn)的一種特殊的類球形顆粒脂蛋白，是由類低密度脂蛋白成分，如：磷脂分子、膽固醇酯、甘油三酯、非極性脂類、游離膽固醇、整合的載脂蛋白（ApoB-100）與外周載脂蛋白（ApoA）構(gòu)成，其中ApoB-100與ApoA通過二硫鍵共價(jià)連接[5]。Lp(a)通常被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立且高度可遺傳的CAD風(fēng)險(xiǎn)因素。且在不同種族背景的個(gè)體之間以及妊娠及絕經(jīng)等某些生理狀態(tài)下，血漿的濃度差異很大。在動(dòng)脈粥樣硬化患者中，大約25%患者的Lp(a)水平超過30mg/dL[6]，因此降低血漿Lp(a)水平也至關(guān)重要。

3.2 LP(a)的治療 目前對(duì)于降低血漿LP(a)的治療方法層出不窮，最直接、有效的方法為脂蛋白血漿置換（lipoprotein apheresis，LA），但是由于操作難度較大、費(fèi)用較高，目前并不常規(guī)采用[7]；此外煙酸、他汀類藥物及當(dāng)前熱門研究的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑、ApoA靶向藥物、ApoB靶向藥物、小干擾RNA也分別作用于構(gòu)成LP(a)的不同組分[8-9,12]，從而間接降低血漿LP(a)水平。然而，市場(chǎng)上應(yīng)用最為廣泛的他汀類藥物仍然是人們降脂藥的主流選擇，且廣泛應(yīng)用于臨床，因此本研究選取應(yīng)用他汀類藥物來觀測(cè)LP(a)指標(biāo)的變化。

Sotirios Tsimikas[11]等人研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類藥物可能會(huì)增加LP(a)水平，他汀類藥物治療能夠增加HepG2肝細(xì)胞中Lp(a)mRNA的表達(dá)和LDLRmRNA表達(dá)，且隨著阿托伐他汀應(yīng)用劑量增加，HepG2肝細(xì)胞載脂蛋白A含量增加，且證實(shí)他汀介導(dǎo)的Lp(a)mRNA表達(dá)增加和載脂蛋白A含量增加存在時(shí)間和他汀劑量依賴性。那么應(yīng)用他汀治療多長(zhǎng)時(shí)間才能提高LP(a)水平呢？Sotirios Tsimikas等人在進(jìn)行薈萃分析時(shí)所選取的3個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)（PROVE-IT、REVERSAL、VISION）發(fā)現(xiàn)他汀治療后LP(a)升高的只有PROVE-IT研究和REVERSAL研究，PROVE-IT研究中應(yīng)用他汀治療4周（28天），REVERSAL研究中應(yīng)用他汀治療78周（546天）；LP(a)下降的是VISION研究，該研究應(yīng)用他汀治療12周（84天），此時(shí)LP(a)下降時(shí)間節(jié)點(diǎn)與本研究的結(jié)論相一致。

在本研究中筆者發(fā)現(xiàn)服用他汀患者在中期（6個(gè)月）治療階段LP(a)水平呈現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降，短期（3個(gè)月）也呈下降趨勢(shì)，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，在長(zhǎng)期（12個(gè)月）治療時(shí)，LP(a)水平下降的幅度不再有意義。如果進(jìn)一步細(xì)化時(shí)間節(jié)點(diǎn)，選取更短觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn)或觀察時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，可能會(huì)得出與Sotirios Tsimikas等人相同的結(jié)果。

因此，在心血管疾病患者的血脂管理方面，LDL-C的確是血脂控制的重要靶點(diǎn)，且根據(jù)目前研究及其他報(bào)道，筆者認(rèn)為連續(xù)服用他汀至少3-6個(gè)月對(duì)血脂管理效果是值得肯定的，但不能僅對(duì)LDL-C進(jìn)行嚴(yán)格控制，還應(yīng)更注重Lp(a)等其他血脂指標(biāo)，對(duì)血脂譜做好綜合管理，從而進(jìn)一步降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。