不同指南診斷標準對人工肝治療慢加急性肝衰竭患者短期預后的影響

陳宇航， 姜梓萌， 張志嬌， 鄭夢瑤， 王梅蓮， 黃 華， 趙公芳

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 昆明 650000

我國目前約有7 000 萬HBV 感染者［1］，約35%的HBV 相關(guān)肝硬化患者可出現(xiàn)慢加急性肝衰竭［2］（ACLF），是常見的肝衰竭類型。國際上對于ACLF 缺乏統(tǒng)一的定義及診斷標準，其中被國內(nèi)外廣泛接受的是中華醫(yī)學會肝衰竭診治指南（CMA 2018 版）［3］、亞太肝病學會共識（APASL 2019 版）［4］、歐洲肝病學會標準（EASL 2013 版）［5］。有研究［6-7］顯示不同診斷標準的使用，可能在一定程度上影響ACLF的確診率，而人工肝又是影響ACLF患者28 d和90 d生存期的獨立危險因素［8］。將人工肝治療和不同指南結(jié)合，共同探討對ACLF 短期預后的研究較少，因此本研究旨在明確使用不同診斷標準的ACLF患者人工肝治療后的短期預后差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2018 年1 月—2022 年1 月昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科住院行人工肝治療的ACLF患者115例。ACLF診斷需符合以下至少1個指南：CMA 2018 版［3］、APASL 2019 版［4］、EASL 2013版［5］。排除標準：（1）合并惡性腫瘤、慢性腎衰竭、HIV感染、妊娠；（2）已行肝移植；（3）患者失訪生存情況不明；（4）臨床資料不完整。根據(jù)納入排除標準及相關(guān)臨床資料，將患者分為CMA 指南組100 例，APASL 指南組94例，EASL指南組36例。

1.2 ACLF診斷標準 （1） CMA 2018版：存在慢性肝病基礎(chǔ)，在各種誘因作用下短期內(nèi)（通常為4 周）出現(xiàn)肝功能急性失代償和肝衰竭，包括肝外器官的功能衰竭，以短時間黃疸加深、凝血功能障礙為主要表現(xiàn)，主要依據(jù)為：TBil每日上升≥17.1 μmol/L或TBil≥10倍正常值上限；INR≥1.5 或PTA≤40%。（2）APASL 2019 版：存在已知或未知的慢性肝病基礎(chǔ)（單純性脂肪肝除外），出現(xiàn)肝功能的急性損傷，伴有4 周內(nèi)出現(xiàn)腹腔積液和/或肝性腦病（HE），主要表現(xiàn)為黃疸和凝血功能障礙，其依據(jù)為：TBil≥5 mg/dL，INR≥1.5或PTA≤40%。（3）EASL 2013版：在肝硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性失代償以及多器官、系統(tǒng)功能衰竭，依據(jù)為：①肝功能衰竭：TBil≥12.0 mg/dL；②腎功能衰竭：血肌酐≥2.0 mg/dL；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能衰竭：HE分級≥Ⅲ級；④血液系統(tǒng)功能衰竭：INR≥2.5或PLT≤20×109/L；⑤循環(huán)系統(tǒng)功能衰竭：需使用心血管活性藥物維持血壓（多巴胺、去甲腎上腺素等）；⑥呼吸衰竭：需機械輔助通氣或PaO2/FiO2≤200或SO2/FiO2≤214。

1.3 研究方法

1.3.1 收集一般資料和實驗室指標 （1）一般資料包括：性別、年齡、起病時間（是否超過4 周）、病因、住院時長，是否合并肝硬化、腹腔積液、HE，是否使用心血管活性藥物維持血壓、呼吸機輔助通氣，非生物型人工肝治療的模式及次數(shù)，以及末次人工肝治療后90 d 生存情況。（2）實驗室指標包括：第一次人工肝治療前的TBil、肌酐、PLT、PTA、INR。

1.3.2 治療方法 ACLF 患者入院后均予內(nèi)科常規(guī)聯(lián)合人工肝治療。內(nèi)科治療包括病因治療、對癥支持治療，以及并發(fā)癥的處理。人工肝治療包括血漿置換（plasma exchange，PE）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（dual plasma molecular adsorption system，DPMAS），以及PE聯(lián)合DPMAS。其中，血漿分離器3MUG7851為德國費森尤斯集團生產(chǎn)，BS330 離子交換樹脂吸附器和HA330-Ⅱ中性大孔吸附樹脂血液灌流裝置均為健帆生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析，正態(tài)分布的計量資料以xˉ±s表示，組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）分析不同指南對短期死亡風險預測的敏感度、特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 CMA指南組、APASL指南組和EASL指南組，三組間性別、年齡、病因、人工肝模式和次數(shù)、住院時長均無統(tǒng)計學差異（P值均＞0.05）（表1）。

表1 一般資料比較Table 1 Comparison of general data

2.2 短期病死率比較 患者末次人工肝治療后無肝移植90 d 病死率結(jié)果顯示，CMA 指南組病死率50%（50/100），APASL 指南組病死率51.1%（48/94），EASL指南組病死率77.8%（28/36），3 組90 d 病死率存在統(tǒng)計學差異（χ2=9.133，P＜0.05）。進一步組內(nèi)比較顯示，90 d 病死率EASL 指南組與CMA 指南組、APASL指南組均存在統(tǒng)計學差異（χ2值分別為8.351、7.650，P值均＜0.05），CMA指南組與APASL指南組90 d病死率無明顯差異（P＞0.05）（表1）。

2.3 短期死亡風險預測 對不同指南組進行賦值（“1”代表CMA 指南組，“2”代表APASL 指南組，“3”代表EASL 指南組），并統(tǒng)計每組死亡、存活人數(shù)（表2），對人數(shù)進行加權(quán)后行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示（圖1）當最大約登指數(shù)為0.145 時，截斷值為2.500，取大于該截斷值的賦值“3”，即3組中EASL指南組對于ACLF患者人工肝治療后90 d 死亡風險預測有較好的價值，其敏感度為22.2%，特異度為92.3%，AUC 為0.576（95%CI：0.503～0.650）。

圖1 短期死亡風險的ROC曲線圖Figure 1 ROC curve of short-term death risk

表2 3組賦值和人數(shù)統(tǒng)計Table 2 Assignment and population statistics of the three groups

3 討論

ACLF 病情進展迅速，預后較差，28 d 病死率為30%～90%［5，9，10-11］，90 d 病死率為60%～70%［12］，對于暫時無法行肝移植的ACLF 患者，人工肝能夠為其提供更長的時間來等待肝移植或肝臟自發(fā)再生、恢復［13］，可能是一種有效的臨時替代治療措施。有研究［14］顯示，與傳統(tǒng)藥物治療相比，人工肝顯著提高了ACLF 患者短期生存率，但也有學者［15］認為人工肝對ACLF 患者90 d 生存率沒有影響。另外，不同指南對于ACLF 人工肝治療的選擇也存在爭議，CMA 指南建議肝衰竭患者行人工肝治療［3］，APASL 于2019 年更新的共識表示，PE 可能是ACLF 患者向肝臟自發(fā)再生或肝移植過渡的一種有前景、有效的橋梁［4］，EASL 指南不推薦人工肝治療ACLF，但強調(diào)在某些特定的亞組中可能有益［16］。由于診斷標準的差異影響著ACLF的患病率，而人工肝治療對ACLF患者生存率可能存在有益作用，因此使用不同的診斷標準可能也會影響ACLF患者人工肝治療后的生存情況。

在本研究中，EASL 指南組90 d 病死率顯著高于CMA 指南組和APASL 指南組（P＜0.05）。Zhang 等［17］和Wu 等［18］研究表明，根據(jù)APASL 指南納入ACLF 患者，其中同時符合EASL指南的ACLF患者生存率遠低于僅符合APASL 指南的患者；另外Moreau 等［5］的研究中也發(fā)現(xiàn)符合EASL 指南的ACLF 的患者28 d、90 d病死率較高，以上結(jié)果均與本研究一致。由此可見，符合EASL指南的ACLF患者，人工肝治療后仍然具有較高短期病死率。值得注意的是，本研究因納入病例較少，未進一步根據(jù)ACLF分期進行探討，一項多中心回顧性研究［19］顯示ACLF 前期的患者是人工肝治療的生存優(yōu)勢人群，符合EASL指南的ACLF患者大多存在多器官、系統(tǒng)功能衰竭，分期通常較差，這可能是其短期病死率較高以及EASL指南不推薦行人工肝治療的原因之一。早診斷、早治療是改善ACLF 預后的關(guān)鍵，但目前國際上缺乏統(tǒng)一的ACLF定義、診斷標準和治療管理方案，這仍是今后研究的重點。

不同診斷標準對ACLF患者預后的研究國內(nèi)外也有相關(guān)報道。Le?o等［20］使用EASL、APASL、北美終末期肝病研究聯(lián)盟（NACSELD）3 個指南對ACLF 患者28 d、90 d 預后判斷進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EASL 指南在短期預后價值上優(yōu)于另外兩個指南；Cao 等［21］也探討了EASL、NACSELD 兩個指南對住院肝硬化患者預后的預測價值，結(jié)果顯示NACSELD 指南可以快速識別死亡風險較高的患者，而EASL 指南有助于排除短期病死率較低患者，但上述兩項研究對象主要是酒精性肝病患者，而我國以HBV-ACLF多見，其研究結(jié)果是否適用于我國ACLF 患者的預后評估，有待進一步的研究去驗證，但根據(jù)本研究結(jié)果可見，EASL 指南在我國可以識別短期病死率較高的ACLF 患者，具有較高的特異度（92.3%），對ACLF患者人工肝治療預后的評估存在一定價值。另外，一些預測模型也可用于ACLF患者人工肝治療后的短期預后評估，有研究［22］顯示COSSH-ACLF 評分在預測短期預后上更準確，但今后仍需進一步探索更靈敏、高效的早期診斷、預后評估、治療新方法等，以期更好的改善ACLF患者預后。

綜上所述，符合EASL指南的ACLF患者人工肝治療后短期病死率高于僅符合我國指南和APASL 指南的患者。EASL 指南在預測短期死亡風險上具有較高的特異度，這有助于臨床醫(yī)師早期識別短期死亡風險較高的ACLF患者，從而實施更加積極的救治方案，甚至盡早行肝移植。

本研究仍存在局限性。首先，本研究的臨床資料中動脈血氣分析結(jié)果缺失，因此實際符合EASL 指南的患者數(shù)量可能存在一定差異；其次，本研究病例數(shù)較少，對于短期病死率的分析，未進一步根據(jù)ACLF分期、人工肝模式分組探討不同診斷標準之間的差異，而人工肝模式的選擇也受到血液資源、患者經(jīng)濟情況等限制，故也不完全隨機，這可能造成結(jié)果的偏倚；再次，由于ACLF患者凝血功能障礙，大部分未行肝穿刺活檢，通過病史及臨床資料診斷ACLF，可能與病理活檢實際情況存在差異。

倫理學聲明：本研究方案于2022年4月8日經(jīng)由昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：審-PJ-科-2022-109，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：陳宇航負責文章的構(gòu)思設(shè)計、論文撰寫與修訂；姜梓萌、張志嬌負責數(shù)據(jù)的獲取及分析處理過程；鄭夢瑤、王梅蓮對研究的思路有貢獻；黃華、趙公芳參與修改文章的關(guān)鍵內(nèi)容。