解毒化瘀溫陽(yáng)法重建HBV相關(guān)肝衰竭免疫平衡的探索與實(shí)踐

舒發(fā)明， 黃 英， 毛德文

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院， 南寧 530200； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科， 南寧530023； 3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬?lài)?guó)際壯醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)科， 南寧 530001

肝衰竭是由多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要臨床表現(xiàn)的一組臨床癥候群［1］。該病臨床治療難度大，治療費(fèi)用昂貴。在我國(guó)肝衰竭主要由HBV 感染引起，其中以慢加急性肝衰竭常見(jiàn)［2］。目前HBV相關(guān)肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段，原則上強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療，采取相應(yīng)的病因治療和綜合治療措施，并積極防治并發(fā)癥。近年來(lái)，中醫(yī)藥在防治HBV 相關(guān)肝衰竭的基礎(chǔ)、臨床研究等方面取得了一系列進(jìn)展，嘗試從中醫(yī)藥寶庫(kù)中尋找治療HBV相關(guān)肝衰竭的有效方法成為目前研究熱點(diǎn)之一。

1 肝衰竭中醫(yī)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)無(wú)“肝衰竭”病名描述，但根據(jù)其臨床特征，可歸屬于中醫(yī)之“急黃”“黃疸病”“瘟黃”等范疇。中醫(yī)藥治療本病歷史悠久且療效卓著，尤其是近代以來(lái)各醫(yī)家對(duì)肝衰竭病因、病機(jī)全新的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步提高了本病的臨床療效。汪承柏教授［3］將肝衰竭的病因病機(jī)歸為毒瘀膠結(jié)、血瘀血熱，當(dāng)以涼血活血為治，并提出重用赤芍的論點(diǎn)；錢(qián)英教授［4-5］認(rèn)為HBV 相關(guān)肝衰竭的首要病因是毒邪，毒損肝體、毒瘀膠著，肝脾腎嚴(yán)重受損，是該病危重難愈的重要原因，欲救肝體必先“解毒化瘀、截?cái)嗖?shì)”；諶寧生教授［6］認(rèn)為肝衰竭癥狀千變?nèi)f化，其病因病理不外乎“毒”“瘀”兩字，且二者互為因果，熱毒為患，以致血滯成瘀，毒瘀膠結(jié)；周仲瑛教授［7］則認(rèn)為濕熱疫毒乃肝衰竭的主要病因病機(jī)。由此可見(jiàn)，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)肝衰竭的中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)知已基本趨同。雖如此，但既往的中醫(yī)方案主要聚焦于肝衰竭發(fā)作期以及急性、慢加急性肝衰竭亞型的治療，未制定出肝衰竭全周期包涵各個(gè)亞型的治療方案，且缺乏有效的中、西醫(yī)發(fā)病機(jī)制的協(xié)同認(rèn)知，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)“兩張皮”現(xiàn)象，成為了本病療效進(jìn)一步突破的瓶頸。

正是在這種學(xué)術(shù)背景下，廣西中醫(yī)藥大學(xué)毛德文教授承先輩精髓并結(jié)合自己多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及研究攻關(guān)，通過(guò)構(gòu)建國(guó)內(nèi)最大的肝衰竭中醫(yī)證候數(shù)據(jù)信息平臺(tái)，從大數(shù)據(jù)分析中提出肝衰竭病機(jī)關(guān)鍵在于毒、瘀，豐富、發(fā)展了肝衰竭“毒邪致病”學(xué)說(shuō)，以“毒邪致病”學(xué)說(shuō)為基礎(chǔ)不斷升級(jí)，最終凝練形成了“毒濁致病”新理論。新理論認(rèn)為“毒”為致病之因，“虛”為致病之本，“瘀”為病理產(chǎn)物。毒、瘀、虛等相互膠著，互為因果，最終導(dǎo)致膠結(jié)難解的局面［8］?；诟嗡ソ摺岸緷嶂虏　钡暮诵牟C(jī)，臨床多采用解毒、化瘀、補(bǔ)虛（以溫陽(yáng)為主）為治療大法。在后續(xù)不斷的研究與探索中，毛教授結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)HBV相關(guān)肝衰竭病機(jī)病理及臨床特征的認(rèn)識(shí)，闡釋了“毒、瘀、虛”的新內(nèi)涵，“毒”：肝毒性物質(zhì)、內(nèi)毒素血癥、炎癥風(fēng)暴等，“瘀”：肝臟/全身微循環(huán)障礙，凝血功能異常，“虛”：免疫功能紊亂，抗病能力、修復(fù)能力下降。通過(guò)對(duì)比，毛教授認(rèn)識(shí)到“毒濁致病”理論本質(zhì)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肝衰竭發(fā)病過(guò)程中所呈現(xiàn)的病機(jī)特點(diǎn)存在著高度一致性，以此為突破口找到了肝衰竭中、西醫(yī)發(fā)病機(jī)制協(xié)同認(rèn)知的銜接點(diǎn)，為后續(xù)“解毒化瘀溫陽(yáng)法”重建HBV相關(guān)肝衰竭免疫平衡關(guān)鍵技術(shù)的創(chuàng)建奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

2 肝衰竭西醫(yī)免疫發(fā)病機(jī)制概述

根據(jù)肝衰竭病理學(xué)組織特征、病情發(fā)展速度及臨床癥狀，肝衰竭指南將本病分為急性、亞急性、慢加急性、慢性4類(lèi)［9］。至于其發(fā)病機(jī)制，目前仍尚未完全闡明，多數(shù)研究認(rèn)為［10-11］肝衰竭發(fā)病主要是病毒因素（如病毒基因型、病毒變異、病毒復(fù)制等），宿主因素（如生物遺傳特征、免疫機(jī)制、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死等）及其相互作用的結(jié)果。各種促炎事件誘發(fā)，免疫介導(dǎo)損傷，炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)（“促炎和抗炎”動(dòng)態(tài)失衡）以及肝缺血性損傷是其核心環(huán)節(jié)，當(dāng)肝細(xì)胞死亡超出了肝再生能力時(shí)會(huì)造成肝衰竭發(fā)生［12-13］。隨著肝衰竭發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，“三重打擊”即免疫損傷、微循環(huán)障礙/缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥較為全面地概括了HBV 相關(guān)肝衰竭進(jìn)程中的主要機(jī)制。其中免疫反應(yīng)造成的肝損傷在本病發(fā)病過(guò)程中尤為顯著，肝衰竭作為一種免疫失衡性疾病的本質(zhì)也愈發(fā)清晰。病毒學(xué)突破、耐藥變異出現(xiàn)，化療藥物類(lèi)藥物制劑的使用，免疫耐受被打破或機(jī)體免疫功能受到影響將會(huì)導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生［14-15］。現(xiàn)今研究［16］進(jìn)一步證實(shí)了免疫應(yīng)答，尤其是Kupffer細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）等免疫細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生在肝衰竭的發(fā)病中起到了至關(guān)重要的作用。為此，“免疫失衡→炎癥打擊”成為了貫穿于整個(gè)肝衰竭病程的核心機(jī)制，而重建免疫平衡被認(rèn)為是攻克肝衰竭最有希望的突破口。然而如何重建肝衰竭免疫平衡仍是目前肝病學(xué)界普遍面臨的關(guān)鍵難題：首先，肝衰竭病程進(jìn)展過(guò)程中，總體上呈現(xiàn)“突破→亢進(jìn)→抑制→重建或崩潰”的漲落規(guī)律，免疫系統(tǒng)亢進(jìn)或抑制處于一種動(dòng)態(tài)變化過(guò)程中；其次，肝衰竭的免疫失衡涉及人體固有免疫、適應(yīng)性免疫等多個(gè)維度，共同構(gòu)成了一個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；再者，人體的免疫狀態(tài)是一種宏觀的功能集合，從微觀上采用單個(gè)、單組指標(biāo)的評(píng)估模式，難以客觀地反映肝衰竭患者真實(shí)的免疫狀態(tài)。

3 中醫(yī)“證”系統(tǒng)評(píng)估肝衰竭免疫狀態(tài)的可行性

中醫(yī)理論認(rèn)為“有諸內(nèi)者必形諸外”。證是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，對(duì)通過(guò)四診所收集的癥狀、體征進(jìn)行綜合分析，得出的診斷性結(jié)論，對(duì)疾病發(fā)展到某一階段的病因、病位、病性、正邪關(guān)系及病勢(shì)等所作的高度概括，其作為對(duì)人體功能狀態(tài)的一種宏觀診斷與思維方法，反映了疾病發(fā)展過(guò)程中某階段的疾病變化本質(zhì)［17］。毛德文教授認(rèn)識(shí)到“毒濁致病”與HBV 相關(guān)肝衰竭病機(jī)病理一致性的同時(shí)，也反復(fù)強(qiáng)調(diào)其病機(jī)變化的動(dòng)態(tài)性，認(rèn)為肝衰竭病機(jī)演化是從“濕熱疫毒、郁久化熱→熱毒熾盛→瘀血阻滯、正邪交爭(zhēng)、邪盛正未虛→毒瘀膠結(jié)、正虛邪盛、氣虛及陽(yáng)→正氣虧虛、瘀毒殘留、重建陰陽(yáng)平衡或正氣虛衰、陰陽(yáng)離決”的動(dòng)態(tài)過(guò)程。受肝衰竭由“熱毒”→“血瘀”→“陽(yáng)虛”的病機(jī)嬗變啟發(fā)，遂將肝衰竭不同階段、不同時(shí)期演化出來(lái)的中醫(yī)“證”與免疫系統(tǒng)整體、全局性的漲落規(guī)律進(jìn)行比對(duì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者之間具有高度的一致性和趨同性，故率先采用了中醫(yī)“證”來(lái)宏觀評(píng)估肝衰竭免疫功能漲落，并以此構(gòu)建出基于肝衰竭5 個(gè)時(shí)相免疫功能狀態(tài)的中醫(yī)分期辨識(shí)新模式（圖1），一定程度上解決了當(dāng)前HBV 相關(guān)肝衰竭患者免疫狀態(tài)評(píng)估、評(píng)價(jià)的宏觀指標(biāo)及該病中醫(yī)免疫分期辨證的關(guān)鍵共性問(wèn)題。

圖1 中醫(yī)“證”宏觀評(píng)估肝衰竭免疫功能漲落變化Figure 1 The key technique for macroscopic evaluation of liver failure immune function fluctuation in traditional Chinese medicine “Syndrome”

4 解毒化瘀溫陽(yáng)法重建HBV 相關(guān)肝衰竭免疫平衡關(guān)鍵技術(shù)的探索與實(shí)踐

在中醫(yī)學(xué)整體觀念及辨證論治的思維框架內(nèi)，毛德文教授以“解毒化瘀溫陽(yáng)法”為技術(shù)核心，針對(duì)HBV相關(guān)肝衰竭5 個(gè)時(shí)相免疫失衡的現(xiàn)狀形成了針對(duì)性的治療方案及措施。（1）重癥化傾向期（免疫激活）：基本病機(jī)為濕熱疫毒、郁久化熱，治療原則為清熱解毒、利濕退黃，基本方藥為茵陳解毒方；（2）肝衰竭上升期（免疫過(guò)度亢進(jìn)）：基本病機(jī)為熱毒熾盛、瘀血阻滯，正邪交爭(zhēng)、邪盛正未虛，治療原則為涼血解毒、活血化瘀，基本方藥為解毒化瘀顆粒；（3）肝衰竭平臺(tái)期（免疫過(guò)度抑制）：基本病機(jī)為毒瘀膠結(jié)、正虛邪盛，治療原則為溫陽(yáng)化濁、解毒化瘀，基本方藥為溫陽(yáng)化濁退黃湯；（4）肝衰竭恢復(fù)期（免疫重建）：基本病機(jī)為正氣虧虛、瘀毒殘留、重建陰陽(yáng)平衡，治療原則為扶陽(yáng)健脾、益氣祛邪、平調(diào)陰陽(yáng)，基本方藥為扶陽(yáng)健脾方；（5）肝衰竭終末期（免疫系統(tǒng)崩潰）：基本病機(jī)為正氣虛衰、陰陽(yáng)離決，治療原則為回陽(yáng)救逆、開(kāi)竅醒神，基本方藥為茵陳四逆湯。通過(guò)圍繞不同時(shí)相免疫功能狀態(tài)的中醫(yī)分期辨識(shí)新模式，開(kāi)展了一系列本病不同時(shí)相的中醫(yī)藥研究：重癥化傾向期免疫激活的病理機(jī)制占據(jù)主導(dǎo)，茵陳解毒方能將該期肝衰竭進(jìn)展率由20.2%下降至9.57%，其機(jī)制與抑制免疫過(guò)度激活、減輕免疫炎癥損傷相關(guān)［18］；慢加急性肝衰竭（肝衰竭上升期）病程中免疫亢進(jìn)為甚，解毒化瘀顆?？山档驮撈诨颊叩乃劳雎剩錂C(jī)制可能與調(diào)控Th17/Treg 平衡、抑制免疫功能亢進(jìn)、重建肝衰竭免疫平衡相關(guān)［19］；應(yīng)用溫陽(yáng)化濁退黃湯治療肝衰竭（平臺(tái)期、恢復(fù)期）患者128例，可有效提高患者的存活率、降低病死率，其機(jī)制在于恢復(fù)免疫應(yīng)答功能，減輕內(nèi)毒素炎癥因子風(fēng)暴［20］；肝衰竭終末期免疫瀕臨崩潰，給予茵陳四逆湯治療終末期肝衰竭患者260 例，8 周總有效率從53.85%提高到了91.54%，其機(jī)制在于提高免疫細(xì)胞數(shù)量，挽救包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多臟器功能衰竭等［21］。另外通過(guò)從機(jī)體免疫系統(tǒng)感知、啟動(dòng)、亢進(jìn)等視角入手，采用解毒化瘀顆粒治療肝衰竭110例，該研究［22］發(fā)現(xiàn)本方有效降低了內(nèi)毒素水平，將總有效率從58.1%提高到76.3%，其療效機(jī)制可能與解毒化瘀法具有阻斷肝衰竭“內(nèi)毒素/細(xì)胞因子風(fēng)暴→免疫打擊倍增”的臨床機(jī)制有關(guān)；同樣，實(shí)驗(yàn)研究［23-24］亦發(fā)現(xiàn)解毒化瘀顆粒能改善肝臟微循環(huán)，保護(hù)肝線粒體，抑制免疫擴(kuò)增效應(yīng)。綜觀這些研究成果，表明了內(nèi)毒素血癥/細(xì)胞因子風(fēng)暴及微循環(huán)障礙/缺血缺氧具有誘導(dǎo)免疫損傷產(chǎn)生“倍增器”效應(yīng)，該“倍增器”效應(yīng)貫穿著肝衰竭發(fā)病整個(gè)進(jìn)程。同時(shí)，這些研究也驗(yàn)證了中醫(yī)“解毒”“化瘀”“溫陽(yáng)”截?cái)嗄孓D(zhuǎn)“免疫炎癥→微循環(huán)障礙/線粒體炎癥效應(yīng)或內(nèi)毒素/細(xì)胞因子風(fēng)暴→免疫打擊倍增”的療效及作用機(jī)制，最終形成了以解毒化瘀溫陽(yáng)法重建肝衰竭免疫平衡的關(guān)鍵技術(shù)新方案（圖2）。

圖2 解毒化瘀溫陽(yáng)法重建HBV相關(guān)肝衰竭免疫平衡關(guān)鍵方案Figure 2 The key technique for macroscopic evaluation of on rebuilding the immune balance of HBV -related liver failure by detoxifying， removing blood stasis and warming yang

5 總結(jié)與展望

肝衰竭過(guò)程中肝細(xì)胞快速、大量死亡過(guò)程伴隨著強(qiáng)烈的免疫亢進(jìn)及炎癥應(yīng)激損傷［25］。“三重打擊學(xué)說(shuō)”“二次打擊學(xué)說(shuō)”（內(nèi)毒素→免疫機(jī)制→細(xì)胞因子風(fēng)暴）是目前闡釋肝衰竭發(fā)病機(jī)制的主流學(xué)說(shuō)。隨著研究進(jìn)展，而現(xiàn)今更多證據(jù)表明免疫亢進(jìn)導(dǎo)致炎癥損傷可能是主導(dǎo)肝細(xì)胞快速死亡的主要原因，特別是我國(guó)大部分肝衰竭病患由肝炎病毒感染進(jìn)展而來(lái)［9］。為此，“免疫失衡→炎癥打擊”作為HBV 相關(guān)肝衰竭發(fā)病的核心機(jī)制貫穿于本病發(fā)病始終，重建免疫平衡有望成為今后阻斷肝衰竭發(fā)病的“金鑰匙”［26］。

在長(zhǎng)期重癥肝病攻關(guān)過(guò)程中，毛德文教授在前人認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上結(jié)合HBV 相關(guān)肝衰竭臨證癥候具體特點(diǎn)提出了“毒濁致病”新理論，系統(tǒng)闡述了“毒、瘀、虛”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)新內(nèi)涵，明確了“毒濁致病”與HBV相關(guān)肝衰竭病機(jī)病理的關(guān)聯(lián)性。對(duì)于如何從宏觀上構(gòu)建評(píng)估HBV相關(guān)肝衰竭免疫狀態(tài)的技術(shù)難題，毛教授從肝衰竭由“熱毒”→“血瘀”→“陽(yáng)虛”的病機(jī)嬗變中得到啟發(fā)，發(fā)現(xiàn)“證”的演變規(guī)律呈現(xiàn)出與肝衰竭患者免疫功能漲落的高度一致性，從而創(chuàng)新性地采用中醫(yī)“證”來(lái)宏觀評(píng)估HBV相關(guān)肝衰竭免疫功能漲落狀態(tài)，為實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)，搭建了肝衰竭中、西醫(yī)發(fā)病機(jī)制協(xié)同認(rèn)知的溝通橋梁。以此理論框架為基礎(chǔ)，通過(guò)不斷基礎(chǔ)、臨床研究，解決了阻礙肝衰竭免疫平衡重建的2 大技術(shù)壁壘——內(nèi)毒素血癥和微循環(huán)障礙，逐漸形成了解毒化瘀溫陽(yáng)法重建肝衰竭免疫平衡關(guān)鍵技術(shù)成果，開(kāi)拓了肝衰竭中醫(yī)治療的新思路、新局面。

綜上所述，采用中醫(yī)藥調(diào)控HBV 相關(guān)肝衰竭免疫功能，盡早糾正免疫紊亂，有望成為肝衰竭治療的新策略。當(dāng)然，考慮在HBV 相關(guān)肝衰竭復(fù)雜的免疫發(fā)病及轉(zhuǎn)歸機(jī)制進(jìn)程中與中醫(yī)證型演變建立具體化、標(biāo)準(zhǔn)化的對(duì)應(yīng)關(guān)系仍面臨巨大挑戰(zhàn)，未來(lái)在HBV 相關(guān)肝衰竭研究工作中仍需針對(duì)此科學(xué)問(wèn)題開(kāi)展后續(xù)攻關(guān)，寄希望通過(guò)后續(xù)研究成果進(jìn)一步確立中醫(yī)治則“解毒化瘀溫陽(yáng)法”防治肝衰竭的合理性、有效性及科學(xué)性，為今后的臨床廣泛應(yīng)用夯實(shí)前期基礎(chǔ)，并以此助推肝衰竭臨床療效的提高。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：舒發(fā)明負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草論文；黃英負(fù)責(zé)修訂論文；毛德文提供文章思路，并對(duì)文章進(jìn)行修改，終審論文。