稅春燕，李超

610041 成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 甲狀腺-口腔頜面外科

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的罕見(jiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其診斷及治療策略與來(lái)源于濾泡細(xì)胞的分化型甲狀腺癌存在差異。雖然MTC 發(fā)病率低，卻是一種極具侵襲性的甲狀腺惡性腫瘤。RET 基因突變，即包括胚系及體細(xì)胞RET 基因突變與MTC 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，并且與MTC 生物學(xué)行為及預(yù)后密切相關(guān)［1］。MTC 在早期具有良好的預(yù)后，但一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后顯著變差。為了改善MTC 患者的生存前景，早期診斷和及時(shí)治療管理至關(guān)重要。當(dāng)前，MTC 實(shí)驗(yàn)室診斷領(lǐng)域正經(jīng)歷蓬勃發(fā)展，超聲檢查仍然是MTC 的主要影像篩查方法，但未來(lái)的發(fā)展?jié)摿χ饕性诤酸t(yī)學(xué)技術(shù)上。手術(shù)治療一直被視為治療MTC 的首要方法，然而對(duì)于晚期進(jìn)展性MTC 的管理仍然面臨挑戰(zhàn)。盡管MTC 管理指南已在國(guó)際上由多個(gè)協(xié)會(huì)發(fā)布、更新，但各大指南之間仍存在差異。本文基于我國(guó)首部MTC 診療指南，通過(guò)與美國(guó)、歐洲、日本、英國(guó)4 個(gè)國(guó)家7 個(gè)協(xié)會(huì)關(guān)于MTC 診治共識(shí)指南比較，探討MTC 個(gè)體化診療過(guò)程中面臨的臨床關(guān)鍵問(wèn)題，旨在為規(guī)范化MTC 診治提供參考。

1 MTC 的流行病學(xué)、生物學(xué)特征及預(yù)后

在過(guò)去的30 年里，甲狀腺癌的發(fā)病率急劇上升。根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，2020 年全球新診斷的甲狀腺癌病例數(shù)達(dá)到了586 202 例，占所有癌癥病例的3%［2］。甲狀腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)的主要原因是乳頭狀癌發(fā)病率的增高，然而在其他類(lèi)型的甲狀腺癌中，沒(méi)有觀察到如此顯著的發(fā)病率增加［3］。自20 世紀(jì)80 年代以來(lái)，MTC 的發(fā)病率增加了50%以上，但其在甲狀腺癌總體發(fā)病率占比中卻呈現(xiàn)逐步下降趨勢(shì)［4］。根據(jù)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，MTC 在美國(guó)甲狀腺癌中僅占1%～2%，明顯低于過(guò)去通常引用的3%～5%的比例［2，5］。

MTC 可分為散發(fā)性（約占病例的75%）和遺傳性（約占MTC 病例25%），根據(jù)是否合并其他內(nèi)分泌腫瘤，如嗜鉻細(xì)胞瘤或甲狀旁腺增生/腺瘤［即多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。╩ultiple endocrine neoplasia，MEN）2］將遺傳性MTC 劃分為家族性MTC（familial medullary thyroid carcinoma， FMTC）、MEN2A 和MEN2B三種亞型［6-7］。FMTC 亞型主要表現(xiàn)為孤立性病灶，而MEN2A 通常在不同年齡段表現(xiàn)出主要與嗜鉻細(xì)胞瘤和/或甲狀旁腺腺瘤癥狀相關(guān)的MTC，MEN2B是MEN2 的一種相對(duì)罕見(jiàn)但具有臨床侵襲性且預(yù)后最差的遺傳型MTC［5］。

MTC 的生物學(xué)行為不同于分化型甲狀腺癌，其預(yù)后主要與疾病分期相關(guān)。對(duì)于腫瘤局限于甲狀腺內(nèi)者，其10 年生存率達(dá)95.6%；而出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)受累者10 年生存率降低至75.5%；若患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，10 年生存率僅為40%，且中位生存期為3.2 年，因此早期診斷會(huì)對(duì)這些患者的治愈和生存產(chǎn)生積極影響［8-9］。

2 本文比較的MTC 診治指南

盡管世界各國(guó)均已為MTC 的規(guī)范化診療制定相關(guān)診治指南，但由于MTC 發(fā)病率低，缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，各國(guó)指南之間尚存在爭(zhēng)議。本文就目前MTC 臨床診治中存在爭(zhēng)議的問(wèn)題（表1），結(jié)合目前國(guó)際上證據(jù)級(jí)別相對(duì)較強(qiáng)的指南進(jìn)行對(duì)比。文中指南選擇主要包括：①美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì) （American Thyroid Association，ATA）2009 年指南及2015 年修訂版指南［5，10］；②美國(guó)國(guó)立綜合癌癥 網(wǎng) 絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 2023 年指南［11］；③美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)和美國(guó)內(nèi)分泌外科協(xié)會(huì)（American Association of Clinical Endocrinologists and American Association of Endocrine Surgeons，AACE/AAES）的指南［12］；④英國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（British Thyroid Association，BTA）2007 年指南［13］；⑤歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì) （European Society for Medical Oncology，ESMO）2019 年指南［14］；⑥日本內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（Japan Association of Endocrine Surgeons，JAES）2020 年修訂的甲狀腺腫瘤管理臨床實(shí)踐指南［15］；⑦中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）2022年指南［16］。

表1 不同指南之間主要爭(zhēng)議的問(wèn)題Table 1.Major Controversies between Different Guidelines

3 對(duì)MTC 的診斷及術(shù)前評(píng)估比較

所有指南一致認(rèn)為，直徑大于1 cm 的甲狀腺結(jié)節(jié)都應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，包括頸部超聲檢查、甲狀腺功能檢查以及超聲引導(dǎo)的細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)等檢查，但是對(duì)于是否應(yīng)在所有甲狀腺結(jié)節(jié)患者中常規(guī)測(cè)量血清降鈣素（calcition，Ctn）方面存在不同意見(jiàn)。BTA、NCCN 指南認(rèn)為，只要術(shù)前懷疑診斷為MTC，無(wú)論是細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)結(jié)果陽(yáng)性或有MTC 家族史還是同時(shí)存在其他內(nèi)分泌腫瘤，都應(yīng)測(cè)量血清Ctn。而在這種情況下，血清Ctn 測(cè)定并不是單純用于診斷，更重要的是為術(shù)后監(jiān)測(cè)Ctn 值變化提供基線指標(biāo)［11，13］。而CSCO、ATA 關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)管理指南不支持或不反對(duì)常規(guī)血清Ctn 檢測(cè)［2，9，16］。相比之下，歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)（European Thyroid Association，ETA）實(shí)踐指南則明確指出，應(yīng)對(duì)所有甲狀腺結(jié)節(jié)群體進(jìn)行血清Ctn 測(cè)定，因?yàn)樗赡鼙燃?xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)更敏感，可以提供MTC 早期診斷從而改善其預(yù)后［17］。盡管血清Ctn 水平測(cè)定是診斷MTC或監(jiān)測(cè)MTC 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的動(dòng)態(tài)生化指標(biāo)，但其測(cè)定值受多種因素影響而存在假陽(yáng)性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，如在有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤異位、使用質(zhì)子泵抑制劑、腎衰竭、妊娠和甲狀腺功能減退癥等情況下都可能觀察到血清Ctn 水平非病理性升高，因此臨床醫(yī)生需要注意鑒別［18］。

病理檢查是診斷MTC 的金標(biāo)準(zhǔn)，但某些病例在細(xì)胞學(xué)檢查下表現(xiàn)出形態(tài)異質(zhì)性，導(dǎo)致MTC 術(shù)前診斷仍然具有挑戰(zhàn)性，因而細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合穿刺標(biāo)本中的Ctn 值測(cè)定或許是診斷MTC 的更準(zhǔn)確方法［2，19］。因此，2015 年修訂后的ATA 指南、2022 年CSCO 指南均建議，當(dāng)細(xì)胞學(xué)檢查不確定或提示可疑MTC 時(shí)，推薦同時(shí)測(cè)量穿刺洗脫液Ctn（fine-needle aspiration Ctn，F(xiàn)NA-Ctn）。 但 是由于FNA-Ctn 檢測(cè)方法的差異性，無(wú)論是ATA 指南還是CSCO 指南均未推薦統(tǒng)一的、固定標(biāo)準(zhǔn)的Ctn 臨界閾值［2，16］。

各大指南對(duì)于MTC 的影像學(xué)評(píng)估均推薦超聲為首選影像學(xué)檢查，不推薦CT/MRI 用于人群MTC常規(guī)篩查，但對(duì)于超聲檢查提示頸部晚期病灶或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移跡象者，頸/胸/腹部增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI、骨掃描等影像學(xué)檢查均被NCCN、CSCO、ATA 推薦用于評(píng)估腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶情況［2，10-11，16］。由 于18F-DOPA PET/CT、18F-FDG PET/CT 檢測(cè)MTC 轉(zhuǎn)移灶的靈敏度低于其他成像方法，因此不作為此類(lèi)患者首選篩查手段，僅在NCCN 指南中存在N1 或血清Ctn ＞ 400 pg/mL 或癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）水平升高、 ESMO指南中存在Ctn ≥500 pg/mL 以及CSCO 指南中Ctn ≥500 pg/mL 或術(shù)后CEA/Ctn 顯著升高/倍增時(shí)間＜ 12 個(gè)月的MTC 患者推薦使用上述方法作為疾病評(píng)估［11，14］。

4 對(duì)MTC 基因檢測(cè)和遺傳咨詢的比較

幾乎所有遺傳性MTC 中均檢測(cè)到胚系RET基因突變，這種突變也發(fā)生在6%至10%的散發(fā)性MTC 患者中［1-2，20］。而與野生型MTC 相比，攜帶體細(xì)胞RET 基因特定位點(diǎn)突變（如RET M918T突變）的MTC 通常與更強(qiáng)的侵襲性生物行為相關(guān)［21］。因此，目前所有診治指南推薦針對(duì)新診斷MTC 或臨床疑似散發(fā)性MTC 患者進(jìn)行RET 原癌基因突變檢測(cè)，同時(shí)建議對(duì)已知親屬中患有遺傳性MTC 的兒童和成人進(jìn)行篩查，并獲得專(zhuān)業(yè)的遺傳咨詢。由于沒(méi)有充足的證據(jù)支持對(duì)MTC 患者進(jìn)行體細(xì)胞RET 基因特定位點(diǎn)突變常規(guī)篩查，因此大部分指南并未對(duì)此給予推薦意見(jiàn)，僅在2019 年ESMO 指南、CSCO 指南中選擇性地建議，如果計(jì)劃對(duì)晚期MTC 患者進(jìn)行高選擇性RET 抑制劑治療，則需要對(duì)接受靶向治療者進(jìn)行體細(xì)胞RET 突變檢測(cè)［14］。

5 對(duì)MTC 初始外科手術(shù)治療的比較

所有指南都認(rèn)為，外科手術(shù)是治療MTC 最有效且唯一可能治愈疾病的手段。目前NCCN、ATA、BTA、ESMO、CSCO 等指南均推薦無(wú)論是散發(fā)性或遺傳性MTC，其初始治療程序是行全（或近全）甲狀腺切除術(shù)和/或中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。而2020 年日本內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會(huì)修訂的甲狀腺腫瘤管理臨床實(shí)踐指南認(rèn)為，對(duì)于僅位于單側(cè)腺葉的散發(fā)性MTC，由于甲狀腺全切除術(shù)在改善腫瘤預(yù)后方面相對(duì)于部分切除術(shù)的優(yōu)越性尚未得到證實(shí)，同時(shí)甲狀腺全切可能增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，并且需要終身補(bǔ)充左旋甲狀腺素片，因此該指南對(duì)此類(lèi)患者建議行腺葉切除術(shù)（表2）［15，22-23］。

表2 甲狀腺髓樣癌初始原發(fā)灶切除范圍比較Table 2.Initial Primary Tumor Resection Margin in Medullary Thyroid Cancer

對(duì)于頸部淋巴結(jié)的處理，各國(guó)指南對(duì)于術(shù)前超聲提示無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)（即cN0）的患者是否進(jìn)行預(yù)防性側(cè)頸清掃術(shù)尚存在爭(zhēng)議（表3）。而對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的處理，除NCCN 指南、ESMO 指南外，大部分指南建議無(wú)論MTC 病灶大小、是否單灶或多灶、是否有影像學(xué)提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象，均應(yīng)同期行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（表4）。

表3 甲狀腺髓樣癌初始側(cè)頸淋巴結(jié)處理比較Table 3.Initial Lateral Neck Lymph Node Management in Medullary Thyroid Carcinoma

表4 甲狀腺髓樣癌初始中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)處理比較Table 4.Initial Central Lymph Node Management in Medullary Thyroid Carcinoma

6 遺傳性MTC 預(yù)防性切除甲狀腺的比較

在歐洲和美國(guó)，部分指南建議MEN2B 兒童遺傳性MTC 在1 歲之前進(jìn)行甲狀腺全切除術(shù)，對(duì)于MEN2A 則建議在5 歲之前進(jìn)行甲狀腺全切除術(shù)［24-25］。在2015 年修訂的ATA 指南中根據(jù)新的MTC 危險(xiǎn)度分級(jí)，對(duì)遺傳性MTC 兒童行預(yù)防性甲狀腺切除提出建議，對(duì)攜帶RET M918T 突變的ATA-HST 分類(lèi)患者，建議出生第一年行預(yù)防性甲狀腺切除，對(duì)于ATA-H 分類(lèi)的兒童建議5 歲前行甲狀腺切除術(shù)；對(duì)于ATA-MOD 分類(lèi)的兒童，建議自5 歲起定期常規(guī)體檢、頸部超聲檢查、監(jiān)測(cè)血清Ctn，同時(shí)根據(jù)血清Ctn 變化水平?jīng)Q定是否行預(yù)防性甲狀腺切除。盡管中國(guó)CSCO 指南與美國(guó)ATA 指南推薦意見(jiàn)基本保持一致，但由于缺乏有力的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持，且缺乏相關(guān)法律條例保護(hù)以及醫(yī)學(xué)倫理限制，因此對(duì)于最高風(fēng)險(xiǎn)分層的遺傳型MTC 兒童是否采取預(yù)防性甲狀腺切除尚未獲得統(tǒng)一的推薦意見(jiàn)。

7 對(duì)MTC 術(shù)后長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的比較

各大指南針對(duì)MTC 術(shù)后管理策略均取決于術(shù)后血清Ctn 和CEA 水平監(jiān)測(cè)以評(píng)估殘留病灶或復(fù)發(fā)病灶。由于MTC 患者血清Ctn 下降緩慢，Ctn 水平可能在短時(shí)間內(nèi)無(wú)法達(dá)到最低點(diǎn)，因此術(shù)后測(cè)定血清Ctn 水平的時(shí)機(jī)選擇至關(guān)重要［26］。ATA 指南建議術(shù)后3 個(gè)月測(cè)定血清Ctn 和CEA 水平，ESMO和NCCN 指南建議分別在手術(shù)后30～60 天和2～3個(gè)月進(jìn)行血清Ctn 和CEA 測(cè)定，同時(shí)還可選擇頸部超聲進(jìn)行術(shù)后評(píng)估［2，10-11，14］。由于動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)分層已在分化型甲狀腺癌中顯示出顯著的臨床價(jià)值，因此針對(duì)MTC 術(shù)后監(jiān)測(cè)也開(kāi)發(fā)相應(yīng)的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)分層，以根據(jù)對(duì)治療的反應(yīng)和腫瘤的生化學(xué)指標(biāo)（包括血清Ctn 和CEA 水平的變化）重新評(píng)估MTC 初始治療后風(fēng)險(xiǎn)，并提供比TNM 分期更有用的實(shí)時(shí)預(yù)后信息［27-29］。

8 結(jié) 語(yǔ)

MTC 是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤，外科手術(shù)仍然是其唯一可能治愈疾病的治療手段，其中甲狀腺全切除術(shù)并至少伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清清掃是大多數(shù)指南推薦的主要治療方法。由于MTC 發(fā)病率低，導(dǎo)致高質(zhì)量證據(jù)很少，同時(shí)腫瘤特殊的生物學(xué)行為和各大指南針對(duì)MTC 臨床實(shí)踐存在差異，導(dǎo)致臨床醫(yī)生對(duì)此類(lèi)腫瘤的診斷和治療仍然缺乏共識(shí)。雖然各大指南間對(duì)MTC 處理存在差異，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步研究來(lái)提高對(duì)MTC 個(gè)體化管理，但現(xiàn)行行業(yè)指南對(duì)于實(shí)現(xiàn)MTC 多學(xué)科、全程化管理依舊是目前MTC 規(guī)范診治的重要參考依據(jù)。