中醫(yī)手法改善肥胖胰島素抵抗記憶損害的機(jī)制研究

姜榮生，高天姣，太宇星，崔建中，張 龍，姚蘭英，劉明軍

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

近年來，肥胖癥的患病率逐年上升，預(yù)計(jì)2030年全球范圍內(nèi)將有51%的人口處于肥胖狀態(tài)[1-2]。肥胖不僅影響患者的生活質(zhì)量，容易導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙（CI），給患者身心帶來巨大傷害，記憶損害在這一過程中較為典型。既往的研究證實(shí)了肥胖會(huì)導(dǎo)致大腦核心記憶區(qū)域的活動(dòng)減少，而胰島素抵抗在這一關(guān)聯(lián)中起到關(guān)鍵作用[3-4]。當(dāng)前，對(duì)于記憶損害的治療通常包括病因治療、對(duì)癥治療和康復(fù)治療，通過消除致病因素，服用藥物改善記憶功能和強(qiáng)化認(rèn)知學(xué)習(xí)來緩解相關(guān)癥狀。但這些治療方案存在治療周期長(zhǎng)，藥物副作用，療效不穩(wěn)定等不良因素。目前，中醫(yī)手法在相關(guān)診療過程中被廣泛應(yīng)用，對(duì)緩解肥胖胰島素抵抗、改善記憶損害表現(xiàn)出了積極影響。本文通過對(duì)相關(guān)研究的整理，將中醫(yī)手法改善肥胖胰島素抵抗記憶損害的機(jī)制綜述如下。

1 改善炎癥反應(yīng)

慢性持續(xù)性低水平炎癥是肥胖的主要特征，同時(shí)也是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要原因[5]。肥胖患者由于體內(nèi)脂肪累積加劇，脂肪因子的分泌和代謝功能受損，加劇了慢性炎癥的發(fā)展[6]。與非CI的患者相比，CI 患者血清中的炎性因子如白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-1β 等顯著升高。炎癥反應(yīng)以及炎性因子的高水平狀態(tài)導(dǎo)致腦細(xì)胞受損，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[7]。何琪[8]研究發(fā)現(xiàn)，通過推拿干預(yù)，可以降低腦癱幼鼠TNF-α 的表達(dá)水平，同時(shí)，可以提高抗炎因子IL-10 的表達(dá)水平，重新建立炎癥穩(wěn)態(tài)。這一過程可能是推拿調(diào)控了炎性因子的基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化水平，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)IL-10表達(dá)水平的改變與其他因素相關(guān)。張曉林等[9]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于老年女性腹型肥胖患者，“運(yùn)腹通經(jīng)”推拿法聯(lián)合二甲雙胍在降低BMI，改善腰圍、WHR 效果，緩解瘦素抵抗、抑制TNF-α、IL-6 的表達(dá)作用上均較單用二甲雙胍效果明顯。既往的研究發(fā)現(xiàn)，指壓法干預(yù)可以通過對(duì)相關(guān)腧穴的刺激改善臟腑-經(jīng)絡(luò)功能，并進(jìn)一步調(diào)控機(jī)體糖脂代謝，改善肥胖。同時(shí)，可以抑制LP、TNF-α、IL-6 炎性因子的表達(dá)，改善炎癥狀態(tài)[10]?？梢?，推拿單獨(dú)干預(yù)或與藥物聯(lián)合干預(yù)，對(duì)于抑制炎性因子表達(dá)，改善炎癥狀態(tài)具有良好效果，亦可減輕體質(zhì)量、調(diào)控脂肪代謝，對(duì)于緩解胰島素抵抗，進(jìn)而改善記憶損害具有積極意義。

2 修復(fù)線粒體功能

線粒體是提供細(xì)胞能量的重要細(xì)胞器，其結(jié)構(gòu)和功能與機(jī)體代謝環(huán)境高度適應(yīng)，在機(jī)體能量代謝中起核心作用[11]，同時(shí)還參與胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)[12]。在肥胖個(gè)體中常會(huì)出現(xiàn)線粒體功能障礙，并伴隨海馬突觸可塑性受損、樹突棘密度降低、腦線粒體功能障礙、腦細(xì)胞凋亡和記憶受損[13-14]。出現(xiàn)這一現(xiàn)象是因?yàn)榫€粒體受損會(huì)導(dǎo)致機(jī)體能量代謝紊亂，損傷神經(jīng)元，使認(rèn)知障礙加重[15]。一項(xiàng)研究表明，針刺百會(huì)和涌泉可促進(jìn)SIRT3 調(diào)控因子GATA-2 蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝，改善線粒體功能，進(jìn)而改善SAMP8 小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[16]。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在接受電針后，SAMP8 小鼠海馬線粒體COX 活性明顯增加，可見針灸能夠調(diào)節(jié)線粒體功能，改善能量代謝障礙[17]。崔翔等[18-19]通過針刺百會(huì)、腎俞干預(yù)AD 模型大鼠，結(jié)果顯示，針刺可以降低CypD 的表達(dá)，避免mPTP 通道異常開放，還可增加沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIR1）表達(dá)，從而減少線粒體的損傷，維護(hù)線粒體功能。

3 調(diào)控神經(jīng)突觸

突觸是神經(jīng)元之間發(fā)生功能聯(lián)系和傳遞信息的關(guān)鍵部位，突觸形態(tài)和功能可發(fā)生較為持久的改變特性稱為突觸可塑性，這種可塑性是學(xué)習(xí)和記憶形成的基礎(chǔ)[20]。突觸可塑性主要表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)程增長(zhǎng)（LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD），這兩種分子模型均與記憶行為密切相關(guān)[21]。腦損傷會(huì)導(dǎo)致海馬組織結(jié)構(gòu)受損，發(fā)生可塑性變化，影響記憶功能。當(dāng)前的研究主要集中于LTP，且取得一定進(jìn)展。郭冠華[22]采用電針關(guān)元、足三里、百會(huì)對(duì)大鼠進(jìn)行持續(xù)4 周的干預(yù)，觀察電針治療后海馬CA1 區(qū)LTP 的變化情況。結(jié)果顯示，電針組fEPSP 相對(duì)幅度值明顯升高，海馬LTP 得到明顯改善。魏宇唯等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過電針“智三針”干預(yù)后，血管性癡呆模型大鼠的逃避潛伏期時(shí)間縮短，跨越平臺(tái)次數(shù)增加，顯著改善了其學(xué)習(xí)記憶能力，也觀察到海馬CA1 區(qū)Psd-95 和Syp 的陽性細(xì)胞量與蛋白表達(dá)量升高，提示電針可以促進(jìn)海馬CA1 區(qū)突出相關(guān)蛋白的表達(dá)，改善突出可塑性。王偉等[24]研究發(fā)現(xiàn)，腹部推拿可以促進(jìn)腦損傷大鼠的突觸間隙恢復(fù)正常，突觸數(shù)量增多，同時(shí)神經(jīng)元細(xì)胞核形態(tài)、線粒體結(jié)構(gòu)也更為規(guī)整。

4 調(diào)節(jié)腸道微生物群

肥胖胰島素抵抗常伴隨有胰島β 細(xì)胞功能缺陷和胰島素分泌不足。目前，基于“腸-腦軸”開展的研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控腸道微生物群可以改善代謝性疾病及腦損傷的相關(guān)疾病。有證據(jù)顯示，腸道微環(huán)境的變化會(huì)影響機(jī)體在學(xué)習(xí)和記憶當(dāng)中的表現(xiàn)，腸道微環(huán)境在調(diào)節(jié)大腦功能中占重要角色[25]。調(diào)控腸道微生物群亦是肥胖胰島素抵抗記憶損害的研究方向之一。劉華[26]研究表明，推拿可以通過調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡，恢復(fù)腸道微生態(tài)環(huán)境來治療相關(guān)疾病。既往的研究表明，多項(xiàng)中醫(yī)手法如針灸、太極等可以改善大鼠腸道微生物群紊亂狀態(tài)，保護(hù)神經(jīng)元，抑制神經(jīng)炎癥[27-29]?；謴?fù)腸道微生物群環(huán)境的穩(wěn)定可以調(diào)節(jié)食欲、緩解胰島素抵抗，進(jìn)一步改善記憶損害狀態(tài)。

4.1 調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸（SCFAs）指碳鏈上的碳原子數(shù)量小于6 的脂肪酸，主要包括乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4）[30]。腸道是SCFAs 產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，其產(chǎn)生過程有賴于腸道中多個(gè)菌群的共同作用[31-32]。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和肽酪氨酸（PYY）主要由腸L 細(xì)胞產(chǎn)生，可以抑制AgRP/NPY 神經(jīng)元，降低食欲，減少飲食物的攝入[33-34]，是食欲調(diào)節(jié)的關(guān)鍵參與者[35-36]。SCFAs 激活FFAR2 可以增強(qiáng)腸L細(xì)胞分泌GLP-1 和PYY[37-38]。GLP-1 可以增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌[39-40]，從而降低葡萄糖的循環(huán)水平，還可以抑制胰高血糖素分泌減少內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，達(dá)到減少食物攝入和減慢胃排空的效果[41-42]。因此，通過中醫(yī)療法的干預(yù)，恢復(fù)肥胖患者腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)SCFAs 的表達(dá)是控制食欲，降低體質(zhì)量和胰島素抵抗并進(jìn)一步改善記憶損害的途徑之一。

4.2 調(diào)節(jié)次級(jí)膽汁酸

膽汁酸是體內(nèi)膽固醇代謝的最終產(chǎn)物，參與調(diào)節(jié)機(jī)體代謝過程[43]。當(dāng)前的研究已經(jīng)證實(shí)了膽汁酸與肥胖、2 型糖尿?。═2DM）等疾病之間的關(guān)聯(lián)，通過糾正膽汁酸的紊亂狀態(tài)，進(jìn)而調(diào)整機(jī)體的代謝狀態(tài)有望成為相關(guān)疾病的治療策略[43-45]。膽汁酸與FXP 結(jié)合可以促進(jìn)腸L 細(xì)胞分泌GLP-1，進(jìn)而促進(jìn)胰島素釋放，緩解胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[46]。既往的研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)膽汁酸可改善葡萄糖耐受，提高胰島素敏感性，膽汁酸與FXR 結(jié)合，還可以增強(qiáng)線粒體功能，改善胰島素抵抗[47-48]。腸道微生物群通過去結(jié)合、7-脫羥反應(yīng)、氧化與差向異構(gòu)化等方式對(duì)膽汁酸進(jìn)行進(jìn)一步代謝，形成次級(jí)膽汁酸參與機(jī)體代謝。次級(jí)膽汁酸通過與G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5 結(jié)合促進(jìn)cAMP 的表達(dá)，有助于增加能量消耗，改善肥胖和胰島素抵抗，因此，通過調(diào)節(jié)腸道微生物群，影響膽汁酸是應(yīng)對(duì)肥胖胰島素抵抗及記憶損害的途徑之一。既往的研究證實(shí)，振腹推拿可以改善機(jī)體腸道微生物群的菌落及數(shù)量，恢復(fù)腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)，同時(shí)可以調(diào)節(jié)次級(jí)膽汁酸，恢復(fù)人體代謝[49-50]。王紫欣[51]通過針灸干預(yù)T2DM 患者，觀察對(duì)腸道微生物群的影響，結(jié)果顯示，針灸可以改善腸道微生物群的種類及分布，促進(jìn)腸道微生物群恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)膽汁酸、SCFAs 等多種代謝物，改善血糖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

5 調(diào)節(jié)腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種基本的現(xiàn)象，是細(xì)胞主動(dòng)自主有序的死亡，對(duì)于維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有積極意義。既往的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡過程的紊亂與多種疾病相關(guān)，β 淀粉樣、TNF-α、DNA 損傷等都可能誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[52]。曾芳等[53-54]研究發(fā)現(xiàn)，電針百會(huì)、涌泉可以抑制Caspase 相關(guān)凋亡蛋白的激活，直接抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生；同時(shí)還通過促進(jìn)XIAP的生成抑制Caspase 相關(guān)凋亡蛋白的激活，抑制細(xì)胞凋亡線粒體途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡，達(dá)到保護(hù)海馬神經(jīng)元正常功能的目的。薛衛(wèi)國(guó)等[55]研究發(fā)現(xiàn)，電針百會(huì)、涌泉干預(yù)后，APP 轉(zhuǎn)基因鼠皮層Aβ1-42 表達(dá)趨于降低，皮層神經(jīng)細(xì)胞的凋亡減少，改善神經(jīng)細(xì)胞自噬途徑紊亂。對(duì)于減輕腦損傷，改善記憶損害具有積極意義。

隨著肥胖的發(fā)病率逐年上升，肥胖相關(guān)的疾病對(duì)人類健康產(chǎn)生了極大危害。肥胖和胰島素抵抗密切相關(guān)，常同時(shí)出現(xiàn)，影響認(rèn)知功能，損害學(xué)習(xí)記憶能力。當(dāng)前針對(duì)肥胖胰島素抵抗記憶損害的治療策略周期較長(zhǎng)，且臨床效果存在不穩(wěn)定性。中醫(yī)手法以推拿等中醫(yī)非藥物療法為代表，在長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用中取得了良好效果。并以操作簡(jiǎn)便、綠色安全等特點(diǎn)被接受并推廣。因此，應(yīng)用中醫(yī)手法治療肥胖胰島素抵抗記憶損害有望成為該病的新型管理策略和治療方案。

綜上所述，中醫(yī)手法改善肥胖胰島素抵抗記憶損害主要通過以下途徑：1）抑制炎性因子表達(dá)，改善炎癥反應(yīng)。2）修復(fù)線粒體功能，改善能量代謝障礙。3）調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸，促進(jìn)Psd-95 和Syp 的陽性細(xì)胞量與蛋白表達(dá)量表達(dá)，恢復(fù)突觸可塑性。4）恢復(fù)腸道微生物群穩(wěn)態(tài)，恢復(fù)菌群數(shù)量及種類，進(jìn)一步調(diào)節(jié)多種代謝物如短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸等以改善機(jī)體代謝，進(jìn)一步緩解肥胖胰島素抵抗記憶損害。5）調(diào)節(jié)腦神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，抑制線粒體途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。但值得注意的是，目前的研究尚不完善，進(jìn)一步探索其生物學(xué)機(jī)制對(duì)于完善中醫(yī)手法治療方案，實(shí)現(xiàn)相關(guān)疾病管理策略的革新具有重要意義。