高月明,劉 藝 綜述,李榮娟,孫春霞 審校

(河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤二科,石家莊 050013)

自身免疫性疾病(autoimmune disease,AIDs)是一類自身免疫系統(tǒng)紊亂、自身抗原發(fā)生免疫應(yīng)答,從而引起損害組織器官或系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病。AIDs的發(fā)病率和患病率都呈逐年上升趨勢,目前已確定81種可能的AIDs[1]。近年來,惡性腫瘤的發(fā)病率大幅上升,其治療已成為世界公共衛(wèi)生的關(guān)注熱點。研究發(fā)現(xiàn),AIDs與惡性腫瘤之間存在交織關(guān)系,其中特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathies,IIM)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(systemicscleroderma,SSc)等AIDs合并惡性腫瘤均呈高風(fēng)險趨勢[2-3]。國內(nèi)外研究表明,IIM中皮肌炎和炎性肌病合并惡性腫瘤的比例相對較高(10.19%～18.40%)[4-5]。RA合并惡性腫瘤的發(fā)生率與普通人相近,為5%～10%,但合并淋巴瘤的發(fā)生率較普通人高出很多[6]。一項系統(tǒng)評估顯示,SLE與癌癥的發(fā)生風(fēng)險逐年增長,尤其是甲狀腺癌、宮頸癌、非霍奇金淋巴瘤、腎癌和血液系統(tǒng)癌癥的發(fā)生風(fēng)險明顯增加[7-10]。SSc患者并發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險在國內(nèi)外的研究結(jié)果相近,約20%,最常見的癌癥是乳腺癌、肺癌及血液系統(tǒng)惡性腫瘤[11-13]。AIDs合并惡性腫瘤的患者往往病情嚴(yán)重,對治療效果不佳,若醫(yī)生未及早發(fā)現(xiàn)和干預(yù),可能會增加患者的痛苦及家庭的壓力。AIDs與惡性腫瘤共病的機制值得深入探討,對于兩種疾病共病相關(guān)性的研究國內(nèi)相對較少,因此,本文就AIDs合并惡性腫瘤發(fā)病機制進行綜述。

1 特異性抗體

目前認(rèn)為,IIM患者易患腫瘤的風(fēng)險較高[14],與腫瘤發(fā)生相關(guān)的特異性陽性抗體有抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ抗體、抗核基質(zhì)蛋白2抗體和抗小泛素樣修飾激活酶抗體[15-17]。此外,ALLENBACH等[18]研究發(fā)現(xiàn),抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抗體和抗信號識別抗體陽性也是IIM合并惡性腫瘤的關(guān)鍵點。

在SSc中,該類病種患者合并惡性腫瘤的現(xiàn)象也屢見不鮮[12-13],除了以上所涉及的抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ抗體與惡性腫瘤相關(guān)外[19],還有研究發(fā)現(xiàn)SSc患者中抗RNA多聚酶Ⅲ抗體陽性與腫瘤相關(guān)。EULAR研究納入4 986例SSc患者,證實抗RNA多聚酶Ⅲ抗體陽性患者合并惡性腫瘤的風(fēng)險相對較高(OR=7.38,95%CI：1.61～33.80),且多年齡偏大,皮膚改變明顯[20]。還有一個值得關(guān)注的現(xiàn)象,當(dāng)抗著絲?？贵w、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抗體和抗RNA多聚酶Ⅲ抗體同時陰性時,患癌風(fēng)險卻較普通SSc患者增加[21]。

肺癌是RA患者最多合并的惡性腫瘤。研究表明,抗環(huán)瓜氨酸肽抗體是RA具有代表性的特異性抗體,該抗體陽性則患有肺癌風(fēng)險明顯增高[22]。SLE患者合并淋巴瘤及肺癌的可能性較為明顯[23-25],其陽性的特異性抗體為抗核抗體和雙鏈脫氧核糖核酸抗體[26-27]。因此,具有風(fēng)濕免疫性疾病表現(xiàn)的患者需特別關(guān)注其具有典型表現(xiàn)的特異性抗體是否呈陽性,并警惕患者是否存在具有與惡性腫瘤共病的情況。

2 炎性機制

AIDs是一類慢性炎癥性疾病,體內(nèi)炎性介質(zhì)長期處于應(yīng)激狀態(tài),炎性因子和免疫系統(tǒng)失控?fù)p傷DNA,導(dǎo)致抑癌基因失活,并刺激腫瘤細胞增殖,導(dǎo)致AIDs合并惡性腫瘤的風(fēng)險增加[28-30]。慢性炎癥中主要致炎因子環(huán)加氧酶(cyclooxygenase,COX)-2及下游酶產(chǎn)物前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)上調(diào),加速了腫瘤細胞的增殖、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移[31],且PGE2具有塑造腫瘤細胞的功能,在腫瘤免疫逃逸中起到主導(dǎo)作用[32]。此外,還有研究表明JAK/STAT信號通路失調(diào)影響AIDs和惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[33]。

3 免疫失調(diào)

人體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)主要通過調(diào)節(jié)性T細胞和調(diào)節(jié)性B細胞來維持,當(dāng)調(diào)節(jié)性T細胞失調(diào)時,自身免疫和廣泛的炎癥就會被觸發(fā),慢性炎癥和組織損傷可能會產(chǎn)生細胞因子和趨化因子,這些細胞因子和趨化因子結(jié)合如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素(interleukin,IL)-1和IL-6等促炎細胞,通過刺激上皮細胞活化和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,從而發(fā)生細胞癌變[3,34-36]。最近研究發(fā)現(xiàn),在SLE患者中,調(diào)節(jié)性T細胞通過IL-23/IL-17軸致病,產(chǎn)生炎癥因子IL-17和抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體,導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生[37-38]。

調(diào)節(jié)性B細胞也同樣參與腫瘤免疫逃逸,其中B細胞活化因子(B-cell activating factor of the TNF family,BAFF)和增殖誘導(dǎo)配體(a proliferation inducing ligand,APRIL)通過核因子激活的B細胞的κ-輕鏈增強(nuclear factor-κ-gene binding,NF-κB)信號通路,過度刺激細胞的增殖和存活。一項關(guān)于66 000例患者的臨床研究發(fā)現(xiàn),調(diào)節(jié)性B細胞可導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生[39]。另有關(guān)于胃癌的研究發(fā)現(xiàn),調(diào)節(jié)性B細胞通過免疫抑制細胞因子IL-10破壞了對癌細胞的免疫力[40]。免疫系統(tǒng)不僅對體外環(huán)境防御作用明顯,對于體內(nèi)保持正常環(huán)境更有影響力,免疫體系紊亂造成腫瘤細胞免疫逃逸,這是發(fā)生惡性腫瘤的關(guān)鍵點,對于惡性腫瘤免疫治療方面也更加值得關(guān)注及研究。

4 AIDs的治療

治療AIDs的藥物可能增加患癌風(fēng)險。糖皮質(zhì)激素廣泛用于炎癥性疾病,韓國一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),長期接觸糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致整體癌癥風(fēng)險增加,尤其易導(dǎo)致肺癌及肝癌的發(fā)生[41]。糖皮質(zhì)激素受體激活PI3K信號通路,使糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)激酶1、結(jié)締組織生長因子過度表達,從而刺激腫瘤細胞進一步發(fā)展[42]。除傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物外,生物和靶向合成的治療AIDs的藥物也會導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險增加。其中JAK抑制劑和腫瘤壞死因子抑制劑導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險的研究較多[43],如嗎替麥考酚酯的使用可能增加患非黑素瘤皮膚癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的風(fēng)險[44]。一項治療RA的隨機對照臨床研究也證實了此類藥物可能會增加患惡性腫瘤的風(fēng)險[45]。還有研究發(fā)現(xiàn),在AIDs治療中環(huán)磷酰胺與膀胱癌、白血病相關(guān),而硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子抑制劑也顯示皮膚癌患病的風(fēng)險增加[46-47]。

5 免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)不良反應(yīng)

目前臨床應(yīng)用的ICIs有細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)、程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)和程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)這3種[48]。ICIs在惡性腫瘤免疫治療領(lǐng)域大大改善了惡性腫瘤患者整體預(yù)后水平,但其所帶來的不良反應(yīng)也是不可避免的。既往臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,接受ICIs治療的25%～75%患者出現(xiàn)不同程度的免疫相關(guān)不良反應(yīng)[49],發(fā)生風(fēng)濕性免疫不良反應(yīng)也被廣泛報道,一項納入5 560例臨床試驗患者的meta分析結(jié)果顯示,使用ICIs治療的患者中,18.4%出現(xiàn)風(fēng)濕性免疫相關(guān)不良反應(yīng),較未使用ICIs治療患者風(fēng)險升高1.3倍[50]。風(fēng)濕性免疫相關(guān)不良反應(yīng)以炎性關(guān)節(jié)炎、肌炎和風(fēng)濕性多肌痛最常見[51]。

炎性關(guān)節(jié)炎多見于多關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎[52]。有綜述性研究表明,經(jīng)ICIs治療的腫瘤患者中,1%～7%發(fā)生為關(guān)節(jié)痛的風(fēng)濕性免疫相關(guān)不良反應(yīng),這些患者在急性期的炎性反應(yīng)物水平升高,而RA等特殊的血清學(xué)抗體為陰性,部分患者抗核抗體呈陽性[53-54]。但也有研究顯示,372例患者接受ICIs治療后,約32%的患者風(fēng)濕因子或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測呈陽性[55]。

肌炎的特征是通過神經(jīng)生理學(xué)和組織病理學(xué)檢測觀察到的四肢近端肌肉無力和肌肉炎癥,有的患者伴有肌痛[56]。據(jù)報道,肌炎的發(fā)生具有滯后性,多發(fā)生在接受ICIs治療后的3周至5個月。與傳統(tǒng)肌炎比較,ICIs誘發(fā)的肌炎很少累及皮膚和肺等肌肉外器官[57]。大多數(shù)肌炎患者的自身抗體血清學(xué)呈陰性,但一小部分患者的對抗橫紋肌抗體、抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ抗體、抗核抗體、抗Ro52抗體和抗PM/Scl抗體呈陽性[58]。此外,ICIs誘導(dǎo)的肌炎與心肌炎和肌無力密切相關(guān),會增加其死亡風(fēng)險[59]。

風(fēng)濕性多肌痛則是以肩、髖等大關(guān)節(jié)的疼痛及晨起僵硬為主要臨床表現(xiàn),關(guān)于ICIs文獻研究報道稱,肌痛是第二常見的風(fēng)濕性免疫相關(guān)不良反應(yīng),患病率為2%～21%[60-61]。通常發(fā)生在開始接受ICIs治療后的3個月,并伴有其他風(fēng)濕性免疫相關(guān)不良反應(yīng)[62]。

還有ICIs導(dǎo)致的其他風(fēng)濕性免疫相關(guān)不良反應(yīng),如血管炎、干燥綜合征、SSc等也有相應(yīng)報道。ICIs誘導(dǎo)的血管炎很少見,而最常見的惡性腫瘤伴有血管炎的是黑色素瘤[63]。一項國際性腫瘤免疫治療研究顯示,26例使用細胞程序性死亡-配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的腫瘤患者均發(fā)生干燥綜合這一風(fēng)濕性免疫不良反應(yīng)[64]。國外有報道顯示,應(yīng)用ICIs后可誘發(fā)皮膚硬化癥的發(fā)生,不過病例數(shù)據(jù)過少,有待更多數(shù)據(jù)支持[65]。

總的來說,與AIDs比較,風(fēng)濕性免疫相關(guān)不良反應(yīng)似乎有一些共同的病理機制,但又不完全吻合。只有更深入了解腫瘤與自身免疫之間的關(guān)系,才能有效平衡控制兩者。

6 其他因素

因AIDs自身免疫功能紊亂,使其感染病毒的風(fēng)險增加。研究表明,AIDs患者更加容易感染EB病毒、人乳頭瘤病毒等,不僅增加了合并淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險,還使合并肝膽、外陰、陰道和宮頸腫瘤風(fēng)險增加[66-67]。

AIDs合并癌癥的另一共同因素是吸煙。吸煙既是肺癌患病的因素之一,也是患AIDs的因素之一。早期呼吸道炎癥會觸發(fā)致病性抗環(huán)瓜氨酸肽抗體的產(chǎn)生,隨著時間積累,成纖維細胞進而生成。研究表明,成纖維細胞可促進腫瘤微環(huán)境的發(fā)生,最終導(dǎo)致肺癌的發(fā)生[66,68]。

7 總結(jié)和展望

自身免疫與癌癥之間的聯(lián)系是動態(tài)的、雙向的,風(fēng)濕性疾病引起的慢性炎癥可能促進癌癥的發(fā)生。相反,抗腫瘤免疫反應(yīng)可能與自身組織發(fā)生交叉反應(yīng),導(dǎo)致AIDs的發(fā)生。通過對二者共病機制的研究既可以明白二者疾病的相關(guān)性,也可以對該類患者的治療提供多方面切入點。此外,腫瘤免疫治療值得縱向研究,通過了解不同免疫細胞亞群和調(diào)節(jié)通路,臨床上合理應(yīng)用ICIs,平衡兩種疾病,達到消除癌細胞又不造成過度自身免疫反應(yīng)?？傊?由于AIDs合并惡性腫瘤臨床上具有風(fēng)濕性的表現(xiàn),但腫瘤的高風(fēng)險性不可忽視,在臨床工作中,臨床醫(yī)生應(yīng)警惕AIDs患者合并惡性腫瘤的可能性,治療前需進行腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)等腫瘤相關(guān)檢查,以便為臨床提供更靈敏的診斷依據(jù)。此外,兩種疾病存在自身特異性抗體、炎性機制、免疫系統(tǒng)等方面聯(lián)系,治療時需跨學(xué)科多方面考慮,挑選適合的治療方法,為腫瘤及自身免疫疾病領(lǐng)域的進一步診斷及治療拓展新思路。